MAKALAH FARMAKOLOGI MOLEKULERSGLT-2 INHIBITOR

Disusun oleh:LIGIA OKTAPIA SUANDI(G1F013002)ARUM KARTIKA SARI(G1F013074)

KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAANUNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMANFAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATANJURUSAN FARMASIPURWOKERTO2014BAB IPENDAHULUAN

1. Latar BelakangDiabetes Mllitus tipe 2 (DM tipe 2) merupakan penyakit metabolik yang prevalensinya meningkat dari tahun ketahun. Indonesia dengan jumlah penduduk yang melebihi 200.000.000 jiwa, sejak awal abad ini telah menjadi negara dengan jumlah penderita DM nomor 4 terbanyak didunia. (1) DM tipe 2 merupakan penyakit progresif dengan komplikasi akut maupun khronik. Dengan pengelolaan yang baik, angka morbiditas dan mortalitas dapat diturunkan. Dalam pengelolaan DM tipe 2, diperlukan juga usaha mengkoreksi faktor-faktor risiko penyakit kardiovaskuler yang sering menyertai DM tipe 2, seperti hipertensi, dislipidemia, resistensi insulin dan lain-lain. Walaupun demikian pengendalian kadar glukosa darah tetap menjadi fokus utama.Patofisiologi DM tipe 2 terdapat beberapa keadaan yang berperan yaitu: Resistensi insulin dan Disfungsi sel beta pancreas. Resistensi insulin merupakan dasar dari diabetes tipe 2, dan kegagalan sel mulai terjadi sebelum berkembangnya diabetes yaitu dengan terjadinya ketidak seimbangan antara resistensi insulin dan sekresi insulin. De Fronzo menyatakan bahwa fungsi sel menurun sebesar kira-kira 20% pada saat terjadi intoleransi glukosa. Dengan demikian jelas bahwa pendekatan pengobatan diabetes tipe 2 harus memperbaiki resistensi insulin dan memperbaiki fungsi sel beta.Akhir-akhir ini banyak juga dibahas mengenai peran sel pancreas, amilin dan sebagainya. Resistensi insulin adalah keadaan dimana insulin tidak dapat bekerja optimal pada sel-sel targetnya seperti sel otot, sel lemak dan sel hepar. Keadaan resisten terhadap efek insulin menyebabkan sel beta pancreas mensekresi insulin dalam kuantitas yang lebih besar untuk mempertahankan homeostasis glukosa darah ,sehingga terjadi hiperinsulinemia kompensatoir untuk mempertahankan keadaan euglikemia. Pada fase tertentu dari perjalanan penyakit DM tipe 2, kadar glukosa darah mulai meningkat walaupun dikompensasi dengan hiperinsulinemia; disamping itu juga terjadi peningkatan asam lemak bebas dalam darahHal yang mendasar dalam pengelolaan Diabetes mellitus tipe 2 adalah perubahan pola hidup yaitu pola makan yang baik dan olah raga teratur. Dengan atau tanpa terapi farmakologik, pola makan yang seimbang dan olah raga teratur (bila tidak ada kontraindikasi) tetap harus dijalankan.

2. Tujuan

1. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan SGLT-2 inhibitor.1. Mengetahui sifat-sifat atau efek-efek umum yang dimiliki obat golongan SGLT-2 inhibitor.1. Mengetahui obat golongan SGLT-2 inhibitor adalah obat pilihan untuk gangguan penyakit Diabetes Melitus.1. Mengetahui nama-nama dan sifat obat golongan SGLT-2 inhibitor.1. Mengatahui efek samping obat golongan SGLT-2 inhibitor.1. Mengetahui interaksi obat golongan SGLT-2 inhibitor.1. Mengetahui persentase obat yang dimetabolisme.1. Mengetahui waktu paruh obat golongan SGLT-2 inhibitor.1. Mengetahui teratogenitas obat golongan SGLT-2 inhibitor.1. Mengetahui produg obat golongan SGLT-2 inhibitor.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1 DefinisiDiabetes mellitus (DM) merupakan penyakit metabolik yang ditandai dengan timbulnya hiperglikemia akibat gangguan sekresi insulin. Hal ini terkait dengan kelainan pada karbohidrat, metabolism lemak dan protein (Palaian, et al., 2005). Hiperglikemia kronik dan gangguan metabolik DM lainnya akan menyebabkan kerusakan jaringan dan organ, seperti mata, ginjal, syaraf, dan system vascular (Cavallerano, 2009).DM tipe 2 (tak tergantung insulin), adalah DM yang lebih umum, penderitanya lebih banyak dibandingkan DM tipe 1. Penderita DM tipe 2 mencapai 90-9 % dari keseluruhan populasi penderita diabetes. DM tipe 2 sering terjadi pada usia di atas 45 tahun, tetapi akhir-akhir ini di kalangan remaja dan anak-anak populasi penderita DM tipe 2 meningkat. Berbeda dengan DM tipe 1, pada DM tipe 2 terutama penderita DM tipe 2 pada tahap awal umumnya dapat dideteksi jumlah insulin yang cukup di dalam darahnya, disamping kadar glukosa yang juga tinggi. DM tipe 2 bukan disebabkan oleh kurangnya sekresi insulin, tetapi karena sel-sel sasaran insulin gagal atau tak mampu merespons insulin secara normal. Keadaan ini lazim disebut resistensi insulin. Obesitas atau kegemukan sering dikaitkan dengan penderita DM tipe 2 (American Diabetes Association, 2008).Sodium-glukosa co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor adalah kelas baru obat diabetes diindikasikan hanya untuk pengobatan diabetes tipe 2. Dalam hubungannya dengan olahraga dan diet yang sehat, mereka dapat meningkatkan kontrol glikemik. Mereka telah dipelajari sendirian dan dengan obat lain termasuk metformin, sulfonilurea, pioglitazone, dan insulin (Jansen Research, 2012).SGLT2 adalah protein pada manusia yang memfasilitasi reabsorpsi glukosa dalam ginjal. Inhibitor SGLT2 memblokir reabsorpsi glukosa dalam ginjal, meningkatkan ekskresi glukosa, dan kadar glukosa darah (Jansen Research, 2012).Obat di kelas inhibitor SGLT2 termasuk empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin. Pada saat ini canagliflozin adalah satu-satunya obat di kelas ini disetujui oleh FDA untuk pengobatan diabetes tipe 2 (Jansen Research, 2012).2.2 Mekanisme Kerja Obat

SGLT2 adalah afinitas rendah, transporter glukosa berkapasitas tinggi yang terletak di tubulus proksimal pada ginjal. Hal ini bertanggung jawab untuk 90% dari reabsorpsi glukosa. Penghambatan SGLT2 menyebabkan penurunan glukosa darah akibat peningkatan ekskresi glukosa ginjal. Mekanisme kerja dari kelas baru obat juga menawarkan kontrol glukosa lebih lanjut dengan memungkinkan sensitivitas insulin meningkat dan penyerapan glukosa dalam sel otot, penurunan glukoneogenesis dan meningkatkan pelepasan insulin fase pertama dari sel-sel beta (Jansen Research, 2012).Mekanisme aksi dari dapagliflozin sangat poten (Ki : 0,55 nM), selektif dan merupakan inhibitor reversibel dari SGLT2) . Dapagliflozin tidak mengganggu produksi glukosa endogen yang merupakan respon hipoglikemia. Dapagliflozin beraksi secara independen pada sekresi insulin dan aksi insulin. Perbaikan homeostasis bagi fungsi sel beta telah diteliti melalui studi klinik dengan Forxiga (Jansen Research, 2012).2.3 sifat-sifat atau efek-efek yang dimilikiDapagliflozin lebih aman digunakan untuk pasien di bawah 65 tahun. Banyak dilaporkan insiden efek samping tinggi berkaitan dengan kerusakan atau gagal ginjal yang dilaporkan dalam penggunaan oleh pasien di atas 65 tahun.Namun pernah pua dilaporkan insiden kanker payudara dan kantung kemih. Namun jarang terjadi. Data yang diperoleh belum pasti. Dapagliflozin meningkatkan diuresis dan tidak diindikasikan untuk pasien yang menerima obat diuretik. Pemotongan pengobatan ini untuk sementara dapat dilakukan bagi pasien yang mengalami penurunan volume untuk mencegah kerusakan ginjal (NHS, 2012).Canagliflozin adalah obat oral sekali sehari diindikasikan untuk orang dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2 untuk meningkatkan kontrol glukosa dalam hubungannya dengan diet dan exercise. Hal ini tidak dianjurkan untuk pengobatan anak-anak, diabetes mellitus tipe 1, atau ketoasidosis diabetik. Canagliflozin juga kontraindikasi untuk pasien yang menerima hemodialisis, yang memiliki disfungsi ginjal berat, atau memiliki riwayat hipersensitivitas parah canagliflozin. Dosis awal yang dianjurkan adalah 100 mg per oral setiap hari diambil 30 menit sebelum makan pertama hari. Dosis dapat ditingkatkan sampai 300 mg per oral per hari dalam orang-orang yang membutuhkan manajemen glukosa lebih lanjut. Pasien yang membutuhkan peningkatan dosis harus memiliki fungsi ginjal normal dan harus mentoleransi dosis 100 mg. Tidak ada penyesuaian dosis yang dianjurkan pada gangguan ginjal ringan (GFR> 60 ml / menit / 1,73 m2). Dosis canagliflozin dibatasi hingga 100 mg per hari pada pasien dengan GFR dari 45 sampai 60 mL / menit / 1,73 m2 dan tidak dianjurkan pada gangguan ginjal berat 1400 kali lebih selektif untuk SGLT2 dibanding SGLT 1, yang merupakan transporter mayor dalam usus yang bertanggung jawab pada aborpsi glukosa (NHS, 2012).2.7 efek samping1. DapagliflozinEfek samping yang paling umum dilaporkan dari dapagliflozin 10 mg adalah meningkatnya kreatinin darah (0,4 %), infeksi saluran kemih (0,3 %), mual (0,2 %), pusing (0,2 %), dan bercak pada kulit (0,2 %) (NHS, 2012).Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah hipoglikemia, yang bergantung pada latar belakang terapi dari tiap penelitian. Terapi kombinasi dengan sulfonilurea dan insulin lebih berisiko hipoglikemia (NHS, 2012).2. CanagliflozinPemantauan untuk canagliflozin harus mencakup pemantauan untuk infeksi mikotik genital dan UTI bakteri baik untuk pria dan wanita. Kimia darah harus diperiksa awal dan berkala dalam pengobatan untuk perubahan kalium, magnesium, fosfor, dan fungsi ginjal. Tekanan darah dan fungsi lainnya yang dapat terpengaruh oleh penurunan volume harus diikuti pada pasien. Glukosa darah juga harus dipantau untuk kedua keamanan dan kemanjuran canagliflozin (Invokana, 2013).Canagliflozin mempunyai efek samping infeksi kelamin perempuan (10.4-11.4%). Efek samping dapagliflozin yaitu gangguan ginjal untuk semua (1.8-6.7%; placebo 1.7-4.2%), untuk umur 65 tahun (3.1-14%; placebo 2.1-7.9%), untuk eGFR 30-60 ml/min (8-28.3%; placebo 6.5-16.1%), untuk umur 65 tahun dan eGFR 30-60 ml/min (7-35.1%; placebo 4.9-19.1%). Pada empagliflozin efek samping pada umumnya yaitu infeksi saluran kemih (7.6-9.3%), infeksi kelamin perempuan (5.4-6.4%) (Chem, 2008).2.8 Interaksi obat Dapagliflozin1. Dengan chlorpropamide, glimepiride, glipizide, glyburide, nateglinide, repaglinide, tolazamide dan tolbutamide.Interaksinya saling meningkatkan efek satu sama lain dengan farmakodinamik yang sinergis. Berpotensi menyebabkan interaksi yang berbahaya. gunakan dengan hati-hati dan pemantauan secara ketat. Pertimbangkan dosis yang lebih rendah dari insulin untuk menghindari terjadinya hipoglikemia ketika penggunaan bersama dapagliflozin.2. Dengan insulin Interaksinya saling meningkatkan efek satu sama lain dengan farmakodinamik yang sinergis. Berpotensi menyebabkan interaksi yang berbahaya. gunakan dengan hati-hati dan pemantauan secara ketat. Agen-agen antidiabetes sering dikombinasikan. Penyesuaian dosis mungkin diperlukan ketika memulai atau menghentikannya.

Canagliflozin1. Dengan aliskiren, amiloride, azilsartan, benazepril, candesartan, captopril, cyclosporine, drospirenone, enalapril, eplerenone, eprosartan, fisinopril, heparin, irbesartan, lisinopril, losartan, moexipril, olmesartan, pentamidine, perindopril, potassium acid phosphate, potassium chloride, potassium citrate, quinapril, ramipril, spironolactone, succinylcholine, tacrolimus, telmisartan, trandolapril, triamterence, trimethoprim dan valsartan.Obat-obat tersebut jika dikombinasikan dengan canagliflozin dapat meningkatkan serum potassium.1. Dengan carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin dan ritonavir.Obat-obat tersebut menurunkan kerja canagliflozin dengan meningkatkan metabolisme. Memungkinkan interaksi yang signifikan dengan pemantauan secara ketat. Penggunaan bersama induser enzim UGT yang keras : mempertimbangkan untuk meningkatkan dosis 300 mg qday jika penggunaan 100 mg/hari sudah intoleran dan tambahan kontrol glikemik diperlukan (eGFR harus> 60 ml/menit/1,73 m2 untuk meningkatkan dosis); jika eGFR