SGLT-2抑制剂：口服降糖药的后起之秀

证券研究报告——创新药盘点系列报告（5）

2018-05-17

证券分析师:江维娜电话: 021-60933157E-MAIL: jiangwn@guosen.com.cn

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证券分析师:谢长雁电话: 0755-82133263 E-MAIL: xiecy@guosen.com.cn

证券投资咨询执业资格证书编码：S0980517100003

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前言

创新药是中国未来医药工业的发展主线。中国医药工业正从医保扩容的“提量”快速转变为以一致性评价和创新药上市为主线的“提质”过程。结合医保支付体系改革，未来的医药市场将逐渐转变为以卫生经济学为依托的“产品”>“销售”的科学体系。创新药具备的优效或更高性价比的优点将迅速凸显，结合鼓励政策迅速取代原有的“辅助用药”市场空间。

我国创新药研究需要对个别产品的竞争格局特别关注。由于发展阶段的限制，我国创新药短期在靶点创新上仍然有限，更多的是对海外创新药的快速仿制。仿制药与创新药最大的商业模式区别在于后发者研发风险较低，但是竞争格局变化的风险加大。因此我们在这一创新药系列报告中，将按照产品为主线，而非个别公司的产品管线为主线，对国内外的产业方向、未来的格局变化深入探讨。

上期报告回顾：《创新药盘点系列报告（4）》：上一份报告中我们介绍了人类乳头瘤病毒HPV

。HPV是全球三大销售重磅疫苗。主导地位的默沙东2016年销售额突破20亿美元。近期我国2

价、4价、9价疫苗接连迅速获批，超出市场预期。我们认为未来五年将是智飞生物依托默沙东的9价疫苗迅速消化存量市场的黄金时期。投资建议：增持智飞生物。

本期报告：《创新药盘点系列报告（5）》：本期我们将会介绍属于慢病管理用药的口服降糖药——SGLT-2抑制剂。2017年下半年三大SGLT-2i依次获批，心血管增益效果令人期待，开启口

服降糖药新时代，目前国内多家企业已经布局，降糖药市场升级在即。投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医疗、华东医药。

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创新药盘点系列报告

创新药盘点系列报告（1）——《特立帕肽：骨质酥松药物升级在即》• 关注特立帕肽：信立泰已经报产，翰宇药业获批临床。首个促进骨形成机制药物，海外销售17亿重磅品种。 老龄化及辅助

用药替代，国内市场空间巨大。• 投资建议：关注信立泰、翰宇药业。

创新药盘点系列报告（2）——《GLP-1受体激动剂：独领风骚的降糖药》• 降糖药物升级，众多企业布局。他山之石:疗效好份额高，临床优势逐渐体现。国内市场格局：利拉鲁肽+艾塞纳肽微球，

格局变化在即。、• 投资建议：推荐买入三生制药、恒瑞医药、乐普医疗、华东医药、通化东宝，关注翰宇药业。

创新药盘点系列报告（3）——《抗VEGF眼科药物：康柏西普医保纳入亟待放量》• 关注抗VEGF眼科药物：医保放量在即。中老年人群失明主因：湿性AMD。巨头竞争的百亿全球市场：海外抗VEGF药物分析。

疗效优秀+依从性好+进入医保：康柏西普竞争国内市场。• 投资建议：增持康弘药业

创新药盘点系列报告（4）——《HPV疫苗：重磅放量，存量消化黄金五年》• 关注HPV疫苗：2,4,9价疫苗陆续获批，9家获批大超预期，重磅品种迎来放量。他山之石：海外重磅品种依托国家支付。未

来方向：继续新增毒株数量，边际效益递减。国内格局：9价超预期上市，智飞生物统领存量消化5年黄金期• 投资建议：增持智飞生物

创新药盘点系列报告（5）——《SGLT-2抑制剂：口服降糖药的后起之秀》• 口服降糖药物升级，龙头企业已布局。他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险。国际市场三分

天下局面已定，达格列净后军突起。国内格局：中长期有望突破二十亿规模，研发热情高涨• 投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医疗、华东医药

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报告摘要

缘由:口服降糖药物升级，龙头企业已布局

2017年下半年三大SGLT-2抑制剂接连在国内获批，与此同时FDA批准默沙东埃格列净（Ertugliflozin）上市，成为美国批准的第4个、全球第七个SGLT-2i。SGLT-2i的心血管增益证据再获证明，大型临床实验CVD-REAL2公布研究结果，表明多个SGLT-2i可显著降低患者的CVD事件发生率。目前各个SGLT-2i均有十数个企业获批临床，恒瑞新药恒格列净处于三期，进度居前。

他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险

SGLT全称为钠-葡萄糖协同转运蛋白，SGLT-2抑制剂通过抑制SGLT-2功能而降低肾小管葡萄糖重吸收，通过尿液葡萄糖过度排泄而降血糖。在并发症的预防方面SGLT-2i亦有贡献，由于糖尿病患者罹患心血管疾病危险大，且用药频率、费用较高，给患者带来巨大负担，而恩格列净已被FDA证实可以显著减少心血管事件，在CVD-REAL2研究中则有望说明以达格列净为首的SGLT2i可使糖尿病人群获得广泛的心血管保护，呈现出类似效应。

国际市场格局：三分天下局面已定，达格列净后军突起

自2012年首个SGLT-2i获批以来，SGLT-2i保持了快速增长，17年全球销售额达到26.32亿美元，同比增长7.7%，已占到糖尿病市场的6.5%，EvaluatePharma预测到2020年SGLT-2i份额将超越DPP-4i，成为口服降糖药的领导者。目前SGLT-2抑制剂三分天下格局已定，达格列净异军突起，恩格列净前景明朗，而卡格列净由于多次受到FDA警示、添加黑框警告和仿制药威胁等因素销售额于17年负增长，前景堪忧。

国内市场格局：中长期有望突破二十亿规模，国内研发热情高涨

SGLT-2抑制剂为口服降糖药，依从性好，长期来看若能在降糖效果和心血管增益等方面获得认可，有望替代部分DPP-4的份额，销售额有望突破二十亿。多家企业如江苏豪森、湖北华世通都申报了三大药物的临床且已获批，目前尚无企业申报上市。恒瑞医药的脯氨酸恒格列净已于17年6月开展III期临床试验，进度领跑其余5家药企的新药。

风险提示：企业研发不及预期，政策风险，临床推广不及预期

投资建议：建议买入华东医药（重金打造重磅降糖药管线——利拉鲁肽和TTP273，并于2016年4月获得卡格列净的临床批件）；乐普医疗（收购华世通切入糖尿病领域，研发管线中存在多款SGLT-2抑制剂、以及GLP-1RA和DPP-4抑制剂、胰岛素药物与器械并举，未来协同能力强），恒瑞医药（1.1类新药恒格列净处于临床三期，预计2020年左右可获批，兄弟公司江苏豪森已布局三大SGLT-2i药物，卡格列净已于18年2月报产，其余药物临床获批居前）。

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目录

SGLT-2i登陆中国，大型心血管临床在亚太地区开展

糖尿防治不容乐观，心血管并发症危害重大

恩格列净被证实有心血管增益，或存在类效应

SGLT-2i格局良好，有望引领口服降糖药

进口产品同台竞技，国内研发不甘落后

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SGLT-2i登陆中国，大型心血管临床在亚太地区开展

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各SGLT-2i在中国依次获批，首次加入治疗指南

各类SGLT-2抑制剂接连获批，降糖药市场竞争或加剧。2017年3月阿斯利康的达格列净获得CFDA批准上市，成为中国批准上市的首个SGLT-2抑制剂，同年9月，勃林格殷格翰的恩格列净、西安杨森的卡格列净上市申请亦接连获批。17年12月， FDA批准默沙东埃格列净（Ertugliflozin）上市，其为美国批准的第4个、全球第七个SGLT-2i。SGLT-2抑制剂凭借其特异性抑制肝糖原

再吸收以及潜在的心血管获益受到患者的青睐，国内国际降糖药市场竞争愈发激烈。

SGLT-2抑制剂首次纳入治疗指南，在口服降糖药中存在优势。中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织编写的《中国2型糖尿病防治指南》于2018年1月发布。其中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2

抑制剂（SGLT-2i）作为新型降糖药首次治疗路径内，并对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者，可早期联合SGLT-2i治疗。根据指南，SGLT-2i的降糖效果与二甲双胍相当，且有心血管增益，单独使用不增加低血糖风险，存在优势。

赛诺菲新型SGLT-1/2双效抑制剂Sotagliflozin在欧盟进入正式审查。Sotagliflozin由美国药企Lexicon 研制，赛诺菲于2015年11月与其达成17亿美元授权协议，获得了除日本外的全球独家权利。今年3月，赛诺菲同时向欧盟EMA和美国FDA提交了Sotagliflozin用于治疗一型糖尿病（T1DM）的监管申请文件。在In Tandem临床研究中除了展现降血糖疗效，Sotagliflozin还表现出了显著减轻体重的效果。若Sotagliflozin成功获批，将成为除胰岛素外治疗T1DM的首个新型药物。

卡格列净（100mg/300mg）示意图

2型糖尿病高血糖治疗路径

资料来源：中国2型糖尿病防治指南（2017版），国信证券经济研究所引用

资料来源：国信证券经济研究所引用

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开展大型心血管临床研究，国内药企积极布局

大型心血管实验CVD-REAL2公布研究结果，为SGLT-2i再添“心”证据。CVD-REAL2研究是SGLT-2i在真实世界的回顾性队列研究，纳入韩国、日本等六个国家共47万例2型糖尿病患者，并首次大幅纳入亚洲人种（86.6%为亚洲人群）。第67届美国心脏病学学会年会（ACC 2018）上公布了CVD-

REAL2研究结果，SGLT-2i组可显著降低患者的CVD事件发生率（全因死亡率下降49%、心肌梗死下降19%、卒中下降32%、所有P值均≤0.001），借此SGLT-2抑制剂类药物的心血管增益获得强有力证据支撑。

恩格列净获批新适应症，为首个获批心血管增益的降糖药。2016年12月，FDA宣布基于一项涵盖7000名2型糖尿病患者的上市后临床研究EMPA-REG OUTCOME的研究结果，批准

恩格列净的新适应症：用于降低患二型糖尿病合并心血管疾病成人患者的心血管死亡风险。恩格列净成为首个在临床试验中显示可提供心血管获益的口服降糖药。

江苏豪森布局多个SGLT-2i，恒瑞的恒格列净处于三期临床。国产新药进度最快为恒瑞的恒格列净，于17年6月开始III

期临床研究（CTR20170527），该项随机、双盲、安慰剂对照的研究计划招募450例患者，给药52周，临床顺利情况下预计2019年可上市。兄弟企业江苏豪森同样布局多个重磅SGLT-2i的me-too药物，如依帕列净（恩格列净）和卡格列净，分别于16年1月和3月获批临床，进度居前。此外各个列净的临床申请较为激烈，均有十数家申报。

资料来源：Journal of the American College of Cardiology，国信证券经济研究所引用

CVD-REAL2中所使用的SGLT-2i占比

CVD-REAL2各地区全因死亡率结果

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糖尿防治不容乐观，心血管并发症危害重大

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糖尿病简述

糖尿病（Diabetes Mellitus）是指由遗传因素、内分泌功能紊乱或膳食不平衡等各种致病因子作用，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。

根据WHO的糖尿病病因学分型体系，糖尿病可分为四大类：1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病，其中2型糖尿病病人约占90%。

糖尿病诊断标准是可依据静脉血浆血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）。1999年WHO按照静脉血浆葡萄糖浓度进行分类的诊断标准仍然国际通用，2011年WHO建议在条件具备的国家和地区采用HbA1c诊断糖尿病，诊断切点为HbA1c≥6.5%。

糖尿病是心、脑血管疾患的独立危险因素。与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生心、脑血管疾病的风险增加2～4倍。糖尿病患者经常伴有高血压、血脂紊乱等心脑血管病变的重要危险因素。

2型糖尿病理想的综合控制目标视患者的年龄、合并症、并发症等不同而异。

糖代谢分类静脉血浆葡萄糖（WHO 1999）

空腹血糖 糖负荷后2h血糖

正常血糖 <6.1 <7.8

空腹血糖受损（IFG） ≥6.1, <7.0 <7.8

糖耐量异常（IGT） <7.0 ≥7.8, <11.1

糖尿病 ≥7.0 ≥11.1

糖代谢状态分类（WHO 1999）

注：IFG和IGT统称为糖尿病前期资料来源：中国2型糖尿病防治指南（2017），国信证券经济研究所整理

指标 目标值

血糖(mmol/L)空腹 4.4~7.0

非空腹 <10.0

糖化血红蛋白(%) <7.0

血压(mmHg) <130/80

总胆固醇(mmol/L) <4.5

甘油三酯(mmol/L) <1.7

体质指数(kg/𝑚2) <24.0

中国2型糖尿病部分综合控制目标

资料来源：中国2型糖尿病防治指南（2017），国信证券经济研究所整理

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中国：每10个成年人中有1人患糖尿病

2017年经年龄调整后的成人（20-79岁）糖尿病预测患病率

资料来源：IDF Diabetes Atlas, 8th Edition 2017，国信证券经济研究所引用

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糖尿病防治现状不容乐观

糖尿病患者 100%

知晓病情者 36.5%

接受治疗者 32.2%

血糖控制者 15.8%

中国糖尿病流行病学情况

资料来源：JAMA，国信证券经济研究所整理

患病人数不断攀升，血糖控制效果差。2013年我国慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%，而2010年尚为9.7%，糖尿病患者达到1.14亿，占到全球患者的1/4。根据JAMA发布的最新中国糖尿病数据，仅有32.2%的人正在接受治疗。在接受治疗的患者中，仅有不到一半的人血糖得到有效控制（HbA1c<7%），糖尿病防治仍任重道远。

基层防治压力提升，肥胖和超重人群易感。尽管经济发达地区的患病率仍显著高于欠发达地区，但根据最新数据，农村地区糖尿病前期患病率已经高于城市，可以推测未来5~10年，农村糖尿病患病率增长会超过城市。此外，肥胖和超重人群糖尿病患病率升高了2倍，BMI≥30 kg/𝑚2者患病率为21.2%。

糖尿病防治费用高企，人均治疗费用较重。全球糖尿病患者的医疗费用不断提高，2017年达到7270亿美元，而中国的治疗费用每年超过1700亿人民币。据CDS统计，我国普通患者的年平均花费为3726元，而有并发症患者费用每年达到为1.8万元，对生活质量将造成较高的负担。

全球糖尿病患者的总医疗费用（十亿美元）

资料来源：IDF Diabetes Atlas, 8th Edition 2017，国信证券经济研究所引用

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糖尿病治疗机制多样、小类药物众多

种类磺酰脲类

格列奈类

双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂

DPP-4抑制剂SGLT-2抑制

剂GLP-1受体激动剂

胰岛素及其类似物

降糖机制

通过阻断胰岛β细胞中的ATP敏感性钾通道来刺激胰岛

素释放

减少肝脏中的葡萄糖的产生、增强胰岛素对肌肉和脂肪的作用增加葡萄糖

的摄取

抑制α-葡萄糖苷酶的活性，阻止葡萄糖吸

收

抑制DDP-4酶，增加肠降血糖素（GLP-1和GIP）的循环水平，使胰岛素对葡萄糖

敏感性增加

抑制SGLT-2活性，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增

加尿糖排出

通过响应葡萄糖的摄入刺激胰岛素的分泌，抑制餐后胰高血糖素释放

皮下注射胰岛素替代人体内内源性胰岛素相对不足，使受损胰岛细胞得到修复

代表药物

格列美脲

瑞格列奈

二甲双胍阿卡波糖、米

格列醇西格列汀、维格

列汀卡格列净、恩格

列净艾塞那肽、利

拉鲁肽甘精胰岛素、地

特胰岛素

不良反应

低血糖或体重增加，格列奈类引起低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻

胃肠道不适，禁用于肾或肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。长期使用缺乏维生

素B12

胃肠道不适如腹胀、排气等

胃肠道不适、感染、皮肤过敏、肝肾功能损害等

常见不良反应为生殖泌尿道感染，罕见的不良反应如酮症酸中毒等

胃肠道症状（如恶心），主要见于初始治疗时，可随治疗时间延长逐渐减轻。

低血糖、体重增加、过敏反应、胰岛素性水肿等

剂型 口服 注射

优缺点

价格便宜，易发生低血糖,体重增加

餐时即服,灵活；价格较高

一线用药，单独应用不引起低血糖，还可降低体重、血压及血脂，具有心血管保护作用

降糖作用较弱，适合于老年病人和伴有肾功能损害患者

降糖疗效确切、低血糖风险小、不增加体重；价

格较贵

极少发生低血糖，并对改善体重和

血压有益处

减轻体重，降低血压、改善β细胞功能，低血糖风险低，

迄今为止控制血糖最强有力药物，所有不适合用口服降糖药的糖尿病人皆可使用

月均费用（$）

<10 75~120 10~120 45~200 195~380 270~465 675~990速效：118~235中效：49~167长效：74~202

资料来源：中国2型糖尿病防治指南（2017版），Elsevier，Therapeutic Research

Center，国信证券经济研究所整理

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降低心血管并发症风险为糖尿病管理的核心策略

糖尿病患者罹患心血管疾病危险是无糖尿病者2~4倍。高血压是糖尿病常见并发症，其患病率高达40%~60%，为一般人群中高血压的4~5倍，且发病年龄早，随年龄增长而增加，并且多见于女性和肥胖者。此外，无心肌梗死史的糖尿病患者未来8~10年发生心梗的危险高达20%，大约等同于已患心肌梗死患者再发心梗危险；而患过心梗的糖尿病患者未来再发心梗的危险超过40%。这些数据都说明，糖代谢异常乃至高血糖的患者的心血管疾病风险较高，且危害极大。根据指南所述，72%中国2型糖尿病患者合并高血压、血脂紊乱等心血管危险因素。

中国2型糖尿病综合控制目标糖尿病传统和非传统因素的相互影响

资料来源：World Journal of Diabetes，国信证券经济研究所整理 资料来源：中国2型糖尿病防治指南（2017），国信证券经济研究所引用

糖化血红蛋白（HbA1c)与并发症危险性关系

降低心血管事件风险始终是糖尿病综合管理的核心策略。2型糖尿病可导致大血管并发症和微血管并发症，前者主要指CVD，包括卒中、心肌梗死（MI）等。根据防治指南的控制目标，可见除了血糖目标值外，还有多项心血管指标，包括降血压、调节血脂、抗血小板、控制体重等。2型糖尿病理想的综合控制目标应视患者的年龄、合并症、并发症等不同而异，且控制指标的任何改善对患者都将有益，可以降低相关危险因素引发并发症的风险。

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心血管并发症医疗支出巨大，亟需综合防治

心血管并发症医疗支出巨大，加重糖尿病患者的负担。2018年美国糖尿病学会（ADA）指南指出，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）已成为糖尿病的主要死因和医疗花费来源。根据Value in Health的数据，患有心血管并发症的糖尿病患者每人每年支出1.5万美元，相较无心血管并发症的患者费用增加百分比中位数达到112%。对于心力衰竭、冠心病以及中风的数据同样展现了相同的趋势。心血管并发症的治疗支出占到糖尿病治疗总费用的近50%。不仅是物质费用上的负担，罹患并发症也将极大降低糖尿病患者的生活质量，并增加社会整体的医疗负担。

糖尿病亟需综合防治，使用有心血管增益的药物或可降低医疗支出。糖尿病是心、脑血管疾患的独立危险因素，指南指出临床证据显示，严格的血糖控制对减少 2 型糖尿病患者发生心、脑血管疾病及其导致的死亡风险作用有限，特别是那些病程较长、年龄偏大和已经发生过心血管疾病或伴有多个心血管风险因素的患者。而使用SGLT-2抑制剂等可使主要心血管不良事件发生风险及心衰住院率显著下降，从而减少住院和心血管药物方面的支出，对于患者有治疗疗效及卫生经济学上的双重优势。

并发症已发表研究

受试人数

平均医疗支出（美元/人*年）

心血管并发症治疗导致的费用增加

T2DM患者+无心血管并发症

T2DM患者+心血管并发症

中位数

（%）范围（%）

心血管疾病

4 30,447 8,310 15,105 112 47~196

冠心病 4 179,812 3,698 7,386 107 59~128

心力衰竭

3 388,308 8,066 16,872 59 11~150

中风 3 16,609 3,755 13,460 322 100~545

31.9% 31.2%

51.0%

50.9%

48.1%

40.3%

31.8%

28.0%

20.0%

28.5%

17.2%

21.1%

0

2,000

4,000

6,000

8,000

10,000

12,000

No CVD, NoDiabetes(n=13,286)

No CVD,Diabetes(n=11,130)

CVD, NoDiabetes(n=2,894)

CVD andDiabetes(n=5,050)

住院 门诊 药物

$4,402

$6,396

$10,172

$2,562

资料来源：Diabetes Care、国信证券经济研究所整理资料来源：Value in Health、国信证券经济研究所整理

T2DM不同并发症造成的额外医疗负担 T2DM与CVD的平均年度医疗支出（经性别和年龄调整）

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恩格列净被证实有心血管增益

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新机制降糖药：DPP4抑制剂和GLP-1受体激动剂

GLP-1是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素，它通过与GLP-1受体(GLP-1R)结合发挥作用。GLP-1与受体结合后激活细胞膜内环腺苷酸(cAMP)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。

• cAMP信号通路：胰岛成熟β细胞的GLP-1受体偶联Gs，活化腺苷酰环化酶，产生cAMP，后者与葡萄糖协同刺激胰岛素合成和分泌，刺激胰岛素基因转录和胰岛素原生物合成，降低胰高血糖素浓度并抑制胰高血糖素分泌，增强细胞对胰岛素的敏感性，刺激胰岛素依赖性糖原合成

• MAPK信号通路：通过激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、MAPK通道，调节凋亡前蛋白及诱导抗凋亡蛋白Bcl-2与Bcl-xL的表达以减缓β细胞凋亡，增进其再生，促使胰岛β细胞分化并增殖。

DPP-4抑制剂通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性减少GLP-1的失活，但降糖效果有限。人体在进食后小肠会释放具有生物活性的GLP-1（7-36）片段和GIP（1-42）片段，然而DPP-4的存在会将肠肽类激素水解成非活性的GLP-1 （9-36）片段和GIP（3-42）片段，因此抑制DPP-4可以提高体内活性GLP-1水平。由于DPP-4抑制剂所能促进的胰岛素释放间接来自于人体天然GLP-1的作用，不像GLP-1RA促胰岛素分泌的直接作用，DPP-4抑制剂降糖效果存在上限，在糖尿病患者中降糖效果有限。

资料来源：GASTROENTEROLOGY，国信证券经济研究所引用

DPP-4及GLP-1的释放

GLP-1的信号通路

资料来源：GASTROENTEROLOGY，国信证券经济研究所引用

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新机制降糖药：SGLT-2抑制剂

SGLT-2在肾脏葡萄糖的重吸收中起到关键作用。SGLT全称为钠-葡萄糖协同转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，小肠黏膜上的被命名为SGLT1，而肾小管细胞上的被命名为SGLT2。血液中的葡萄糖通过肾小球滤过，又在肾小管被重吸收入血，SGLT2负责90%的肾脏葡萄糖的重吸收。当血糖超过SGLTs的葡萄糖转运能力时，葡萄糖就会出现在尿液中。糖尿病患者的肾小管SGLT-2表达升高，使葡萄糖重吸收增加，结果进一步升高了血糖。

SGLT-2抑制剂通过抑制SGLT-2功能而降低肾小管葡萄糖重吸收能力，通过尿液葡萄糖过度排泄（治疗性尿糖）而降血糖。SGLT-2被抑制后，肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。但同时由于葡萄糖经肾脏排入尿液，伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。

肾脏葡萄糖重吸收过程

资料来源：Clinical Diabetes，国信证券经济研究所引用

SGLT-2在肾脏葡萄糖的重吸收中起到关键作用

资料来源：Clinical Diabetes，国信证券经济研究所引用

资料来源： Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，国信证券经济研究所引用

肾脏葡萄糖重吸收及SGLT-2抑制剂作用

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SGLT-2i作用于肾糖原吸收，弥补传统治疗路径

肾糖原再吸收是引起糖尿病的关键因素。越来越多的证据表明，糖尿病的病理生理缺陷不仅在胰腺本身，还包括肝脏、骨骼肌、肠道、脂肪、脑和肾脏，其中过量的葡萄糖在肾脏重新收也是糖尿病患者高血糖发生发展的重要病理生理机制。正常人肾脏每天可以重吸收近100%的葡萄糖。而有证据表明T2DM患者的肾糖阈升高，肾脏重吸收葡萄糖会增加。因此，在血糖过高、尿糖滤过增加时，机体通过代偿机制增加了近端小管对葡萄糖的重吸收，维持了高血糖状态，加剧了糖尿病患者的血糖异常。

SGLT-2i可弥补传统治疗路径不足。传统的口服降糖药大都作用于肝脏、肌肉、胃肠道或胰腺来抑制血糖的吸收或促进胰岛素的释放，但对于肾糖原的控制不佳。而SGLT-2抑制剂可选择性抑制近端小管葡萄糖的重吸收，不但可逆转糖尿病患者肾糖阈的增加，还可把人的肾糖阈下调至80mg/dl。由于SGLT-2抑制剂不依赖于胰岛功能，其在临床既可单独使用，也可与其他降糖药物联合使用以治疗T2DM。

SGLT-2在肾脏葡萄糖的重吸收中起到关键作用

大脑, 44%

肌肉, 19%

肝脏, 13%

胃肠道, 8%

肾脏,

8%

其他（如皮

肤）, 8%

空腹

大脑, 10%

肌肉, 32%

肝脏, 26%

胃肠道,

12%

肾脏, 12%

其他（如皮

肤）, 8%

餐后

空腹及餐后状态下各个器官葡萄糖利用百分比

资料来源：Diabetic Medicine，国信证券经济研究所整理资料来源：Diabetes

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列净类来源于根皮苷结构修饰

根皮苷结构式 SGLT-2抑制剂的C-葡萄糖苷的药效基团

大多数SGLT2抑制剂仍是在根皮苷基础上发展而来。1835年，法国科学家在果树的树皮中分离得到根皮苷，随后发现根皮苷会抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，并发现对肾脏葡萄糖转运蛋白的亲和力是葡萄糖的1000~3000倍。之后在根皮苷的基础上改变构效基团和化学修饰，获得各种化合物验证其对SGLT-2的亲和性以及降低血糖的能力，其使用的EC50（半最大效应浓度）指标是指能引起50%最大效应的浓度。因此SGLT-2的EC50

相对于SGLT-1越小，其亲和性越高。根据多次筛选和实验，结构F胜出，也即构成了现在的达格列净（Dapagliflozin）的主要结构，其于2012年11

月在欧洲上市，2014年1月被美国FDA批准上市，商品名Farxiga。

资料来源：Annual Reports in Medicinal Chemistry，国信证券经济研究所引用

达格列净结构式

化合物 R基团 X基团 SGLT-2

EC50(nM)

SGLT-1

EC50(nM)血糖降低的百分比

A 5’-Me 4-Et 5.6 >4000 17

B 6’-Me 4-Et 2.7 >8000 28

C 2’-Me 4-Et 98 >8000 /

D 4’-Me 4-Et 0.6 600 41

E 4’-Me 4-SMe 1.4 770 47

F(达格列净）

4’-Cl 4-OEt 1.1 1390 47

G 4’-Cl 4-Et 0.9 810 47

改变中心区域化合物的构效关系

资料来源：Annual Reports in Medicinal Chemistry，国信证券经济研究所整理

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多项大型心血管临床验证SGLT-2i有心血管增益

药企纷纷开展心血管临床实验验证SGLT-2i的心血管增益。近年来糖尿病药物对心血管方面的安全性评价逐渐成为人们关注的要点。人们更期待一种能够同时降低心血管风险的降糖药物。数据显示，使用3年恩格列净可以降低38%的心脏病死亡率，使恩格列净成为第一个显示心血管收益的降糖药。VERTIS CV研究是评估埃格列净心血管安全性的III期临床试验，预计2019年10月完成。如果试验能够证明其有心血管益处，那加上众多的心血管实验证据，SGLT-2i在糖尿病治疗药物中的地位，会进一步提高。

CVD-REAL大型心血管实验或将证明SGLT-2i具有心血管增益类效应。CVD-REAL研究已证实SGLT2i在欧美2型糖尿病患者中，可降低51%全因死亡率（ACD）、39%心衰住院率（HHF）及46%ACD和HHF的复合终点发生率。在纳入约87%

亚洲人群（以韩国、日本为主）、总人群超过40万的CVD-REAL2研究中得到的结果与之前的CVD-REAL首要结果高度保持一致，进一步说明以达格列净为首的SGLT2i可使更广泛的糖尿病人群获得更广泛的心血管保护，可能呈现出类效应。

EMPA-REG CANVAS VERTIS CV DECLARE-TIMI 58 CAD-REAL 1 CAD-REAL 2

NCT ID NCT01131676 NCT01032629 NCT01986881 NCT01730534 NCT02993614

药物 恩格列净 25/10mg 卡格列净100/300mg

埃格列净 5/15mg 达格列净 10mg 卡格列净、达格列净、恩格列净

实验赞助人 勃林格殷格翰 杨森 默沙东 阿斯利康 阿斯利康

受试数量 7020 4330 8000 17,276 309,056 470,128

主要入组标准 有心血管病史 年龄大于30岁且有心血管病史等

有心血管病史 年龄大于40岁且患心血管疾病和/或有多重风险等

年龄大于18岁的糖尿病患者（无需有心血管病史）

涉及国家 美国、加拿大、法国等

美国、加拿大、德国等30个

美国、新西兰、英国等

美国、加拿大、法国等 德国、英国、美国等6个

澳大利亚、日本、韩国等6个

首要终点 心血管死亡、非致死性心肌梗塞或非致死性中风联合终点（MACE）

心血管死亡、心肌梗塞或缺血性卒中联合终点

发生心力衰竭住院

全因死亡

实验结束时间 2015 2017 2019 2019 2018 2018

资料来源：Clinical Trials，ACC 2018, New England Journal of Medicine, 国信证券经济研究所整理

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SGLT-2i可降低肾小球内压，恢复GFR

糖尿病和SGLT抑制对于肾小球滤过率（GFR）和钠离子分泌的影响

SGLT-2抑制剂可降低肾小球滤过率（GFR），对肾脏起到保护作用。在高血糖患者中，肾脏滤过的血糖量及葡萄糖和钠离子的再吸收都会大幅上升，这种再吸收会减少钠离子向肾小球旁器（JGA）的输送，从而增加肾素和血管紧张素的释放，导致肾小球输出小动脉受到压迫和输入小动脉的扩张。长期会使得肾小球内压力和GFR的上升，从而对肾脏产生伤害。而使用SGLT-2抑制剂可以增加向JGA输送葡萄糖和钠离子，管球反馈效应引起肾小球内压持续降低，将肾小球滤过率恢复正常。SGLT-2i对肾脏的直接保护作用或可用于治疗糖尿病肾病。

资料来源：Nature，国信证券经济研究所引用

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SGLT-2i对糖尿病肾病显示临床治疗益处

患有蛋白尿及肾小球滤过损伤的患者死亡率远高于无肾病患者

恩格列净可显著降低肾病发生和恶化的风险

资料来源：New England Journal of Medicine，国信证券经济研究所引用资料来源：Journal of the American Society of Nephrology，国信证券经济研究所引用

糖尿病肾病发病率高，危害严重。肾脏病是糖尿病的一种公认的并发症，而糖尿病是导致肾功能衰竭的最常见原因。据估计，大约有五分之一的透析患者伴有糖尿病性肾脏疾病。近三分之一的糖尿病患者会患糖尿病肾病（DKD），其五年死亡率高达36%。

SGLT-2抑制剂或可显示DKD治疗益处。SGLT-2抑制剂的直接和间接保护肾脏的效应来源于多个方面，如血糖控制的改善可降低微量白蛋白尿，减少进展为临床糖尿病肾病的风险；修复肾小球-肾小管反馈机制、减少肾小球早期高滤过、降低尿酸水平等等改善作用。目前EMPA-REG已证实恩格列净可降低肾病发生风险，而以卡格列净为对象的CREDENCE临床预计2019年完成。

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ACP指南推荐二甲双胍与SGLT-2i二联用药

药物（实验时长） 指标单药治疗

与其余降糖药联用作为胰岛素的辅助药物+二甲双胍

（初始联用）+二甲双胍 +磺酰脲类

+二甲双胍&磺酰脲类

+二甲双胍&噻唑烷二酮类

卡格列净300mg(26周）

HbA1c（%） -1.03 / -0.94 -0.79 -1.06 -1.03 -0.72

FPG(mg/dl) -35 / -27 / -31 -33 -25

PPG(mg/dl) -59 / -48 / / / /

达格列净10mg（24周）

HbA1c（%） -0.9 -2.0 -.08 -0.8 -1.0 -0.4 -0.9

FPG(mg/dl) -28.8 -60.4 -23.5 -28.5 -29.6 -24.1 -21.7

PPG(mg/dl) / / -60.6 -67.5 / /

伊格列净300mg（24周）

HbA1c（%） -1.29 / -0.48 -1.14 -0.88 / /

FPG(mg/dl) -39.4 / -38 -41 / /

恩格列净10mg（24周）

HbA1c（%） -0.8 /-0.77

/ -0.8 / -1

资料来源：Diabetes Ther、Lancet Diabetes Endocrinol、国信证券经济研究所整理

SGLT-2抑制剂与其余降糖药联用降糖效果

美国ACP指南推荐二甲双胍和SGLT-2i二联用药，SGLT-2i相对其余口服药存在明显优势。美国医师协会（ACP）于2017年初更新了口服药物治疗2型糖尿病的临床实践指南。指南指出当需要联合二线口服药物时，可考虑磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、SGLT2抑制剂或DPP-4抑制剂。其中SGLT-2抑制剂在多个方面优于其他药物： 考虑心血管死亡率、HbA1c水平、体重、收缩压和心率控制，SGLT-2抑制剂优于磺脲类药物。 考虑体重和收缩压控制，SGLT2抑制剂优于DPP-4抑制剂。 FDA已发出警告，DPP-4抑制剂阿格列汀和沙格列汀可能增加心力衰竭风险，尤其是已经存在心脏或肾脏疾

病的患者。

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不良反应尚待验证，曾受FDA共5次安全警告

DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂接连受到FDA安全警告。2015年8月，FDA警告DPP-4抑制剂会诱发严重或致残性关节痛，2016年4月，阿斯利康沙格列汀和武田的阿格列汀被FDA点名警告可能导致心衰风险增高。这使得第一大口服降糖药DPP-4

类药物的市场前景蒙上阴影。SGLT-2抑制剂同样也在2015至2016年陷入了安全性风险的漩涡，连续5次遭遇FDA安全警告，在市场中产生了对这类新机制降糖药前景的质疑。

FDA警告出于合理用药需求、SGLT-2抑制剂不良反应尚待实验确认。近些年FDA对降糖药的安全日益重视，通过对其不良事件报告系统中的数据进行统计分析后得出的结论进行判断。而SGLT-2

抑制剂作为一种新机制药物，逐渐在真实世界中接受大量患者的检验，必然会发现一些安全问题。FDA警告是出于合理用药的谨慎性，，因此不可因为FDA警告而否定SGLT-2抑制剂的市场前景。具体的不良反应及可能的危害仍需临床实验进一步确认。

卡格列净的下肢截肢风险受到FDA确认，被要求添加黑框警告，对其未来的销售额将产生负面影响。

时间 安全警告内容 涉及药物

2015/5/15 警示酮症酸中毒风险 卡格列净、达格列净、恩格列净

2015/8/28 警示DPP-4抑制剂可能导致关节疼痛、甚至致残

DPP-4抑制剂

2015/9/10 提高骨折风险的警示级别 卡格列净

2015/12/4 警示酮症酸中毒和严重泌尿系统感染风险

SGLT-2抑制剂

2016/4/5 警示DPP-4抑制剂可能提高心力衰竭风险

沙格列汀、阿格列汀

2016/5/18 警示下肢截肢风险 卡格列净

2016/6/14 提高肾损伤警示级别 卡格列净、达格列净

2017/5 添加黑框警告：下肢截肢风险 卡格列净

SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂多次受到FDA警告

资料来源：FDA、国信证券经济研究所整理

资料来源：药品说明书，国信证券经济研究所引用

卡格列净说明书添加黑框警告警示下肢截肢风险

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SGLT-2i对心血管、生殖系统及减重有增益效果

不良反应/

风险因素磺酰脲类/

格列奈类二甲双胍

α-葡萄糖苷酶抑制剂

DPP-4抑制剂

SGLT-2抑制剂GLP-1受体激动剂

胰岛素及其类似物

低血糖 中性 中性 中性 中性 中性 中至重度

体重 增加 轻度减轻 中性 中性 减轻 减轻 增加

肾/泌尿生殖系统

增加低血糖风险

eGFR<30

𝑚𝑙/ 𝑚𝑖𝑛 ∙中性

需剂量调整（利格列汀除

外），可有效减少蛋白尿

eGFR<45𝑚𝑙/ 𝑚𝑖𝑛 ∙ CrCl<30时不应使用艾塞那肽 增加低血

糖风险生殖系统霉菌感染利拉鲁肽可能有益恩格列净可能有益

胃肠道 中性 中度 中度 中性 中性 中度 中性

充血性心力衰竭对心脏的影

响ASCVD

中性

中性 中性 注释3 注释2 注释1

CHF风险

可能有ASCVD风

险中性

骨骼 中性 中性 中性 中性 轻度骨折风险 中性 中性

酮症酸中毒（DKA）

中性 中性 中性 中性各种应激状态下可

能发生DKA中性 中性

中重度轻度

注：1. 利拉鲁肽：FDA批准其预防MACE事件；2.恩格列净：FDA批准其降低CV死亡，研究显示坎格列净可将少MACE事件；3. 阿格列汀和沙格列汀可能增加因心力衰竭住院。

不良反应很少或可能有益

谨慎使用

可能发生不良反应

资料来源：AACE/ACE Comprehensive T2DM Management Algorithm，国信证券经济研究所整理------------------------------------------------------------

SGLT-2i格局良好，有望引领口服降糖药

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已上市SGLT-2抑制剂对比

药物 达格列净 卡格列净 恩格列净 埃格列净 托格列净 鲁格列净 伊格列净

商品名Forxiga

（安达唐）Invokana

（怡可安）Jardiance

（欧唐静）Steglatro

Deberza/

AplewayLusefi Suglat

原研厂商 阿斯利康/BMS 三菱制药/强生勃林格殷格翰/

礼来默沙东

中外制药/赛诺菲/日本兴和

大正制药/诺华

安斯泰来/日本寿制药/默沙东

半衰期 12.9h 13.1h 13.1h 16.6h 6.8h 9.2~13.8h 15-16h

生物口服利用度（%）

78% 65% >60% ~100% N/A N/A N/A

HbA1c降低（%）

0.9 1.03 0.8 0.7 0.66 0.75 1.23

体重降低(kg) 1.4 3.3 2.8 2.1 3.44 2.70 1.47

心血管增益 CVD-REAL2实验 CANVAS实验FDA证实，已增

加适应症DECLARE-

TIMI 58实验/ / /

获批时间

EMA：2012.11

FDA：2014.1

PMDA：2014.12

CFDA：2017.3

FDA：2013.3

PMDA：2014.7

CFDA：2017.9

EMA：2014.5

FDA：2014.8

PMDA：2014.12

CFDA：2017.11

FDA：2017.12

PMDA：2014.3 PMDA：2014.1

剂量 10mg 300mg 25mg 15mg 40mg 2.5mg 50mg

用药频率初始5mg/天，之

后10mg/天初始100mg/天，之后300mg/天

初始10mg/天，之后25mg/天

初始5mg/天，之后15mg/天

初始20mg/天，之后40mg/天

初始2.5mg/天，之后5mg/天

初始25mg/天，之后50mg/天

月均治疗费用（美元）*

411.53 435.67 435.66 / / / 245.7

注：PMDA为日本厚生劳动省 mimaki-family-japan

资料来源：药品说明书、FDA、CFDA、PMDA、Diabetes Ther、Drug Bank，国信证券经济研究所整理

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降糖药市场规模巨大，胰岛素占据半壁江山

全球糖尿病市场规模达到440亿美元左右，仅次于抗肿瘤药物。根据彭博数据，全球糖尿病治疗药物2016年市场规模达到402亿美元。由于统计口径、药物分类和某些新兴国家或地区的数据未被统计等因素，综合比较公司年报、彭博、IMS和Evaluate

Pharma的数据，我们认为全球糖尿病市场在2017年可达到440

亿美元，同比增长2.8%，成为仅次于抗肿瘤药物的第二大药物市场，目前连续两年增速下滑，主要是由于降糖药冠军甘精胰岛素受到仿制药和其他药物的冲击，销售额快速下降影响整体市场。

190 211

237 247

281 321

335 364

389 394 402

0%

4%

8%

12%

16%

20%

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

全球降糖药市场规模(亿美元) 降糖药同比增长(%，右轴)

全球降糖药市场规模、同比增长和GLP-1RA市场份额

二甲双胍, 1%

DPP-4抑制

剂, 22%

GLP-1RA, 12%

胰岛素类,

57%

SGLT-2抑制

剂, 6%

磺酰脲类, 1%

各类降糖药2016年市场份额

资料来源：Bloomberg、国信证券经济研究所整理 资料来源：Bloomberg、国信证券经济研究所整理

胰岛素占据半壁江山，SGLT-2抑制剂后起之秀。胰岛素在糖尿病治疗中的地位不容撼动，在2016年占比达到57%。其次为DPP-4抑制剂，占比为22%，GLP-RA排名第三，占比超过1/5。SGLT-2抑制剂后军突起，首个药物于12年获批，目前占比也达到了6%。其余口服药物如二甲双胍、磺酰脲类主要由于其大都为非专利药物，价格较低，销售额不高。

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三分天下局面已定，达格列净后军突起

SGLT-2抑制剂三分天下格局已定，达格列净异军突起，恩格列净前景明朗。强生的卡格列净（Invokana）凭借1年的市场先发优势，销售额曾远远领先于达格列净（Farxiga）和恩格列净（Jardiance），并在上市第3年成为重磅炸弹，销售额达到13亿美元，但随后即开始下滑，2017年负增长。这个变化可能是由于FDA针对SGLT-2抑制剂屡次发出安全警告、卡格列净被多次提及造成的影响，另一方面是由于恩格列净的心血管增益获批新适应症造成冲击，恩格列净上市第四年份额占比就达到17%。达格列净最先在2012年通过EMA审批，成为SGLT-2类的first-in-class，随后稳扎稳打并异军突起，将于2018年超过卡格列净。

0.1%

2.1%

4.8%

6.1%6.5%

0.0%

1.0%

2.0%

3.0%

4.0%

5.0%

6.0%

7.0%

0

500

1,000

1,500

2,000

2,500

3,000

2013 2014 2015 2016 2017

达格列净 卡格列净 恩格列净 SGLT-2抑制剂占比

SGLT-2抑制剂销售额（百万美元）及占比 SGLT-2抑制剂同比增长及各药物市场份额

SGLT-2抑制剂销售额增长迅速，市场份额不断提高。从2012年首个SGLT-2i获批以来，SGLT-2i就保持了快速增长，根据彭博的数据，2017年SGLT-2i类全球销售额达到26.32亿，同比增长7.7%，2013-2017CAGR达到198.9%。与此同时，市场份额也快速扩张，2017年已占到糖尿病市场的6.5%，而另一类口服降糖药DPP-4i的份额已从巅峰时的24.7%下降至20.7%，随着多个DPP-

4抑制剂的专利到期，其份额将继续下降，SGLT-

2抑制剂则将继续保持稳健的增长，成为口服降糖药领域的后起之秀。

资料来源：公司年报、Bloomberg、国信证券经济研究所整理

21.2% 27.4% 26.4% 34.2% 40.8%

78.8% 71.4% 70.3% 57.6% 42.2%

1.2% 3.2% 8.3% 17.0%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

2013 2014 2015 2016 2017

达格列净 卡格列净 恩格列净

资料来源：公司年报、Bloomberg、国信证券经济研究所整理

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2022年SGLT-2i将成为第一大口服降糖药

卡格列净已于2017年跌出TOP10，降糖药市场仍然危机四伏。2016年，卡格列净以14亿的销售额位居降糖药第9。但仅一年时间风云变幻，前十已经没有SGLT-2抑制剂。未来降糖药头牌Lantus将面临生物类似药、仿制药的竞争，以默沙东西格列汀为代表DPP-4抑制剂后劲不足，而以度拉糖肽、利拉鲁肽为代表的GLP-

1RA将快速增长，同时期待SGLT-2抑制剂的后续表现，达格列净有望取代卡格列净的地位，进入降糖药TOP10.

DPP4 10.6, 55%

GLP-1 3.4, 17%

SGLT-2 1.0, 5%

α-葡萄糖苷

酶抑制剂0.8, 4%

二甲双胍1.1, 6%

磺酰脲类1.3, 7%

其他1.3, 6%

2014

2014年和2022年各类非胰岛素降糖药销售额（十亿美元）及份额占比

资料来源：Evaluate Pharma, 国信证券经济研究所整理

GLP-1 14.8, 35%

DPP-4 11.7, 28%

SGLT-2 13.26, 31%

磺酰脲类1.23, 3%

二甲双胍1, 2.35%

其他0.5, 1.18%

20222016年全球降糖药TOP10药物销售额（亿美元）

0 10 20 30 40 50 60 70

Lantus(甘精胰岛素)

NovoRapid(门冬胰岛素)

Humalog(赖脯胰岛素)

Levemir(地特胰岛素)

NovoMix(预混胰岛素)

Januvia(西格列汀)

Janumet(西格列汀/二甲双胍)

Victoza(利拉鲁肽)

Trulicity(度拉糖肽)

Invokana(卡格列净)

胰岛素

DP

P-4

GL

P-1

SG

LT

-2

赛诺菲 诺和诺德 默克 礼来 强生

SGLT-2抑制剂在非胰岛素类降糖药市场份额将上升至31%，销售额达到132亿美元。根据Evaluate Pharma的预测，SGLT-2抑制剂将在2022年超过DPP-4i成为第一大口服降糖药，销售额超百亿。一方面是由于SGLT-2的在口服药中降糖效果显著，仅次于二甲双胍，其次已经证实的恩格列净的心血管获益将提升其临床用药认知，此外，目前SGLT-2竞争格局良好，专利尚有一段时间过期，而DPP-4抑制剂则由于药物众多、竞争激烈和专利到期等因素，增速将大幅放缓。

资料来源：公司年报, 国信证券经济研究所整理

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卡格列净面临专利挑战，其余药物专利尚未失效

药物 专利类别 美国专利号 WO申请号 到期日 马库士通式

达格列净

化合物 US6414126B1

PCT/US

2000027187

10/04/2020

药物剂型 US7851502B2 08/19/2028

化合物晶型及制备 US8501698B2 06/20/2027

卡格列净晶型 US7943582B2 PCT/JP

2006301921

02/26/2029

化合物 US7943788B2 07/14/2027

恩格列净

化合物、用途 US7579449B2

PCT/EP

200502618

11/05/2025

晶型 US7713938B2 04/15/2027

药物结构 US8551957B2 10/14/2029

部分SGLT-2抑制剂主要美国专利情况

资料来源：Drug Bank、FDA Orange Book、Google Patent、国信证券经济研究所整理

SGLT-2抑制剂专利保护情况良好，离失效期仍然较远。目前上市的SGLT-2抑制剂药物就各自的主要成分在世界范围提交了关于化合物结构的PCT国际专利申请以谋求更广范围的专利保护。已上市的七种药物均属于C-芳基糖苷类化合物，各自的化合物专利均保护了糖苷与两个芳香环相连的结构，在糖苷和芳香环上的取代部分保护的范围各有不同。除了化合物结构外，各家药企还申请了晶型、剂型、用途和制备方法等专利。

卡格列净面临仿制威胁，部分患者提起卡格列净所致损伤的法律诉讼。自2017年7月以来，强生已针对多家在卡格列净专利到期前即提交ANDA的仿制药生产商提出了专利侵权诉讼，被诉对象包括Apotec, Dr. Reddy’s

Laboratories Ltd., Sandoz与Teva在内的10余家仿制药生产商。在仿制药厂家的虎视眈眈的同时，强生还面临患者提起的诉讼，包括卡格列净所致肾脏损伤、酮酸中毒与截肢。诉讼数量大幅上升。药物价格的持续走低、竞品带来的威胁以及医疗诉讼的压力，卡格列净的销售将遭受较大负面影响。

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达格列净或将增加适应症，拓展临床应用范围

英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）目前已启动达格列净（Farxiga）2个新的随机、安慰剂对照IIIb期预后研究。此次启动的2个大型预后研究，将帮助确定dapagliflozin在有或无2型糖尿病的群体中治疗慢性肾脏病和慢性心脏衰竭的潜力。 I型糖尿病：2018年3月，阿斯利康宣布EMA受理其Farxiga的上市许可变更申请（MAV），此次MAV寻求批

准Farxiga作为胰岛素疗法的一种口服补充疗法，用于接受胰岛素疗法但血糖水平控制不佳的T1D成人患者，改善其血糖控制。如果获批，Farxiga有望成为欧洲批准治疗T1D的首个选择性SGLT-2抑制剂。估计全球I型糖尿病患者达到4500万；

慢性心衰：慢性心脏衰竭（CHF）预后试验是阿斯利康追赶勃林格殷格翰的恩格列净（Jardiance）的一次尝试，据估计全球有3800万例慢性心脏衰竭患者；

慢性肾脏病：慢性肾脏病（CKD）预后研究则是调查一种SGLT-2抑制剂在糖尿病群体和非糖尿病患者群体中的首个主要预后研究，肾脏病（肾病）是糖尿病的一种公认的并发症，而糖尿病是导致肾功能衰竭的最常见原因。据估计，大约有五分之一的透析患者伴有糖尿病性肾脏疾病，全球大约有2亿慢性肾脏病患者。

实验名称（ID） 涉及适应症 招募人数 （预计）结束时间

DEPICT-1

（NCT02268214）I型糖尿病 833 2017年

Dapa-CKD

（NCT03036150）慢性肾病 4,000 2020年

Dapa-HF

（NCT03036124）慢性心衰 4,500 2019年

达格列净适应症拓展临床情况

资料来源：Clinical Trials、国信证券经济研究所整理

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进口产品同台竞技，国内研发不甘落后

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总体规模仍在高速增长，口服降糖药仍是主流

3,934

4,456

4,983 5,285 5,555

5,760

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2012 2013 2014 2015 2016 2017

2012-2017年中国样本医院糖尿病市场（百万元）及同比增速

资料来源：PDB, 国信证券经济研究所整理

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2012 2013 2014 2015 2016 2017

GLP-1RA DPP-4抑制剂 SGLT-2抑制剂胰岛素 二甲双胍 α-葡萄糖苷酶抑制剂磺酰脲类 其他 GLP-1RA占比

资料来源：PDB, 国信证券经济研究所整理

2012-2017年样本医院各小类降糖药市场格局（百万元）

国内糖尿病市场规模超过四百亿，样本医院增速逐渐放缓。根据PDB数据，2017年样本医院糖尿病药物销售额为57.6亿元，同比增长仅为3.7%，增速连续多年下滑。但是鉴于糖尿病的治疗特点，在三级医院确诊后患者会在基层医院或药店买药，所以样本医院的用药增长主要来自于新确诊患者。由于二甲双胍作为首选降糖药物，从其销售额大幅增长可侧面反映降糖药市场的总体情况，中国市场仍然潜力巨大，随着各类新靶点药物的出现和普及，预计国内市场降糖药快速增长的同时竞争格局也将发生改变。

胰岛素占比接近五成，传统口服降糖药仍为主流用药。2017年胰岛素类样本医院销售额达到24.5亿，份额达到43%，其次为α-葡萄糖苷酶抑制剂，主要为阿卡波糖。再次为二甲双胍和磺酰脲类及其复方，新机制药物（DPP-4、GLP-1和SGLT-2）仅占到6%，大大低于国际水平。一线降糖药（阿卡波糖+二甲双胍）和胰岛素的使用在国内占据了主流地位，但仍存在着大量的血糖控制不佳的患者，他们并未及时转向二线用药或联合用药。

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日本市场：SGLT-2抑制剂销量优异

不同治疗领域日本峰值销售额预测：2005-09 VS 2010-14

资料来源：Evaluate Pharma，国信证券经济研究所引用

药品名称 公司名称峰值销售额（百万美元）

使用患者人数

人均每年支出（美

元）

伊格列净（Suglat）

安斯泰来 515 800,000 644

达格列净（Farxiga）

BMS 491 760,000 646

卡格列净（Canaglu）

田边三菱 428 720,000 595

Zalutia 礼来 417 970,000 430

EffientDalichi

Sankyo393 540,000 728

Zytiga 强生 344 7,500 45,921

托格列净（Deberza）

兴和株式会社

334 64,151 630

Giotrif勃林格殷格翰

226 6,900 32,816

托格列净（Lusefi）

大正制药 226 360,000 628

Daklinza BMS 207 17,000 12,156

2014年医保药物销售额TOP10

资料来源：Evaluate Pharma、国信证券经济研究所整理

日本糖尿病市场广阔，新机制药物销售良好。由于日本和我国同属亚洲人种，且老龄化结构相同，因此日本的药物市场对我国有极大的借鉴意义。根据Evaluate Pharma的数据和估计，2010-2014年内分泌领域的峰值销售额位居第一，超过60亿美元，尤其是其中的糖尿病药物市场，大约有700万患者，多种新机制药物（SGLT-2和DPP-IV）在日本销售良好。

SGLT-2抑制剂在日本销量优异，多个药物位列前十。根据Evaluate

Pharma对日本医保药物市场的分析，有五个SGLT-2抑制剂位列医保报销药物前十，前三皆为SGLT-2抑制剂。尽管日本市场对于SGLT-2i

药物批文较多，但也从侧面表明日本对于SGLT-2抑制剂疗效的认可，伊格列净在2014年峰值销售额可达到5.15亿美元，紧随其后的达格列净和卡格列净销售额同样优异。

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55.7% 55.8% 56.0% 56.2% 55.9% 56.0%

44.3% 44.2% 44.0% 43.8% 44.1% 44.0%

0%

20%

40%

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80%

100%

2012 2013 2014 2015 2016 2017

口服 注射

SGLT-2抑制剂口服剂型依从性好，潜力巨大

2012-2017年中国样本医院糖尿病市场药物剂型占比

排名

药物名称 2015 2016E

1 阿卡波糖片 13.4% 14.5%

2 精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混） 9.9% 8.9%

3 门冬胰岛素30注射液 9.2% 9.0%

4 瑞格列奈片 6.7% 5.5%

5 盐酸二甲双胍片 6.4% 6.9%

零售市场糖尿病用药TOP5产品销售份额

资料来源：PDB, 国信证券经济研究所整理

资料来源：中康CMH, 国信证券经济研究所整理

SGLT-2抑制剂为口服降糖药，依从性好。根据PDB数据，样本医院中降糖药口服和注射剂型的比例基本维持稳定，口服降糖药占到56%，注射降糖药为44%。由于糖尿病为慢病用药，病程具有进展性，需要长期服药，使用口服降糖药相对于注射剂有依从性的优势，若口服降糖药有较强的降糖效果，则容易被患者青睐，叠加SGLT-2抑制剂在心血管上的增益，临床推广顺利展开后会迅速挤占口服降糖药市场，未来潜力巨大。达格列净2017年样本医院销售额为150万元，估计全国销售额近千万。

SGLT-2i短期内市场规模增长有限，中长期有望达到二十亿级别。SGLT-2i去年获批，临床推广和招标采购尚需一段时间，且进入医保前价格昂贵较难放量，但长期来看若能在降糖效果和心血管增益等方面获得认可，有望替代部分DPP-4的份额，若类比美国的渗透率，能获得6%的市场份额，SGLT-2i销售额即可突破二十亿。

基层糖尿病防治仍以传统口服降糖药和胰岛素为主。根据中康CMH的数据，可知零售市场排名前五的降糖药分别为阿卡波糖、预混人胰岛素、门冬胰岛素、瑞格列奈和二甲双胍，2016年前五的市场份额预计为45%，市场较为集中。预计未来糖尿病基层防治仍将以传统口服降糖药（阿卡波糖和二甲双胍）及基础胰岛素为主。

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达格列净在口服降糖药中价格较高，未进入医保

药物名称GLP-1受体激动剂：利拉鲁肽

GLP-1受体激动剂：艾塞那肽

二甲双胍 阿卡波糖DPP-4抑制剂：西格

列汀达格列净

企业 诺和诺德 阿斯利康（百特） 超过20家中美华东、绿叶制药、

拜耳默沙东 阿斯利康

医保情况 国家医保乙类*贵州、黑龙江、宁夏、西藏、吉林省

级医保乙类*

常释剂型：甲类；缓释剂型：乙类

甲类 乙类，限二线用药贵州、西藏、河南、吉林省级医保乙类，限二线用

药

用法与进餐无关，和可在腹部，大腿或上臂皮下注射。

在早餐和晚餐前60分钟内皮下注射

一日2~3次,以后根据疗效逐渐加

量

用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起

咀嚼服用

可与或不与食物同服

每日一次，晨服，不受进食限制。

规格 3ml:18mg 10μg 0.5g 50mg 100mg 10mg

中标价格（元）

410 1496 0.4 1.4 7.6 16.3

月均治疗费用

（元）

每天注射1.2mg计算：820

每天注射10μg*2计算：1496

每天1g*3计算：24

每天0.1g*3:计算：84每天100mg计算：

228每日10mg计算：489

*限二甲双胍等口服降糖药或胰岛素控制效果不佳的BMI≥25的患者，并需二级及以上医疗机构专科医师处方。 资料来源：药智网、药品说明书、国信证券经济研究所整理

SGLT-2抑制剂在2017年接连获批，达格列净先发优势并不明显。2017年3月阿斯利康的达格列净获得CFDA批准上市，成为中国批准上市的首个SGLT-2抑制剂，同年9月，勃林格殷格翰的恩格列净、西安杨森的卡格列净上市申请亦接连获批。三个SGLT-2i获批时间接近，达格列净或无先发优势。

SGLT-2抑制剂相对DPP-4抑制剂存在医保劣势，价格昂贵。2017年新版医保纳入国内上市的5款DPP-4抑制剂，分别是西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀和维格列汀的口服常释剂型，类别为乙类，限二线用药，而目前仅有最先上市的达格列净进入了贵州等六个省的省级乙类医保。根据招标价计算的月均治疗费用达到489

元，是西格列汀的一倍，阿卡波糖的5.8倍，二甲双胍的20倍，因此价格方面仍然较高，或将成为短期内抑制SGLT-2i放量的原因。

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SGLT-2i仿制箭在弦上，新药研发不甘落后

SGLT-2抑制剂仿制申报热门，多家企业申报多个药物。根据CDE的受理情况，卡格列净的3.1类新药申报最多，达到27家，其次为恩格列净和达格列净，都超过15家。其中多

家企业如江苏豪森、湖北华世通、四川科伦都申报了三个药物的临床且以获批，各家药企之间的时间差距不大，目前尚无企业申报上市。其中不乏糖尿病领域龙头如华东医药申报了卡格列净的临床、石药集团申报伊格列净的临床，竞争较为激烈。

国产新药研发不甘落后，恒瑞恒格列净领跑。目前已有6家药企申报SGLT-2抑制剂新药的临床、恒瑞医药的脯氨酸恒格列净已于17年6月开展III期临床试验，根据国家药物临床试验登记平台公布的信息，这项随机、双盲、安慰剂对照III期研究（CTR20170527）计划招募450例患者，给药52周。此外，恒格列净还有、联合磷酸瑞格列汀治疗、和格列美脲、辛伐他汀合用的药物相互作用、联合二甲双胍治疗等多项临床实验仍在进行。江苏万邦为复星医药控股子公司，目前正在申报万格列净的新药临床。

药物 申报企业

达格列净 连云港宏创、江苏豪森（2016.3）、湖北华世通（2016.5）、浙江海正（2016.8）等共14家

卡格列净 连云港宏创、江苏豪森（2016.1）、四川科伦（2016.2）、扬子江（2016.2）、正大天晴、齐鲁制药、湖北华世通（2016.3）、华东医药（2016.4）等27家

恩格列净/依帕列净

四川科伦（2016.3）、连云港宏创、江苏豪森（2016.3）、正大天晴、九华华源、益康药业、湖北华世通（2016.8）、济川药业共19

家

伊格列净 南京华威、天津汉康、石药集团（2016.8）第7家

托格列净 山东诚创、南京华威2家

受理号 药物 企业 阶段 状态开始日

CXHB1600062 脯氨酸恒格列净 恒瑞医药 临床III期 2017-03-29

CXHL1400849 加格列净 轩竹医药 I期 2016-03-11

CXHL1500202 焦谷氨酸荣格列净（胶囊剂）

东阳光医药 I期 2016-04-07

CXHL1401669 艾格列净 艾力斯医药 获批临床 2016-11-23

CXHL1500167 泰格列净 天津药物研究员

获批临床 2016-03-28

CXHL1700352 万格列净 江苏万邦 申报临床 2018-02-06

国内SGLT-2抑制剂仿制申报情况

国内SGLT-2抑制剂新药申报情况

括号内为临床获批时间。资料来源：药智网、CDE、国信证券经济研究所整理

资料来源：药智网、CDE、国信证券经济研究所整理

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卡格列净国内专利被驳回，江苏豪森首个报产

公开号 专利类型 专利名称 申请日 状态

CN101573368B 晶型专利 结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物

2007.12.03 授权-有权

CN1829729A 化合物专利 新颖化合物 2004.07.30 审中-实审

CN104109155A 化合物专利 新颖化合物 2004.07.30 审中-实审

CN103214471B 制备专利 具有钠依赖型葡萄糖转运体抑制活性的化合物的制备方法

2004.07.30 授权-有权

CN101932321B 适应症专利 包括SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的组合疗法 2009.01.16 授权-有权

卡格列净原研田边三菱国内专利申报情况

资料来源：国家知识产权局、Google Patent、国信证券经济研究所整理

卡格列净原研部分专利在国内被驳回或判无效，江苏豪森已经报产。卡格列净化合物专利申请CN200480022007.8（公开号：CN1829729A）于2004年7月30日提出，但之后被驳回，目前仍然在审中-实审状态。晶型专利CN200780043154.7（公开号：CN101573368B）原本可保护至2027年，但北京蓝丹医药科技于2014年提出无效宣告请求，于2015年3月被北京知识产权法院判决无效，6月田边三菱提起上诉，17年10月二审宣判维持一审判决，但目前晶型专利在知识产权局网站上仍为授权状态。卡格列净在中国的专利申请屡屡受挫，且目前申报仿制的厂家众多，江苏豪森于2018年2月以4类化药仿制报产，进展顺利情况下18年底至19年初即可获批，卡格列净的原研药未来在国内的前景堪忧。

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糖尿病领域龙头企业布局SGLT-2抑制剂

乐普医疗收购多家公司股权期望建立完整的降糖药管线。乐普医疗2018年3月发布公告，其全资公司乐普控股拟以1400万美元收购Waterstone Cayman 25%股权，其旗下控股公司华世通是一家主营降血糖和降血脂等药物研发、生产和销售的高新技术企业。华世通的研发管线中存在多款SGLT-2抑制剂、以及GLP-1RA和DPP-4抑制剂，将与乐普收购的另一家公司“博鳌生物”的胰岛素管线形成完美互补，乐普将凭借与华世通在心血管领域的深度战略合作强势进入500亿的降糖药市场。

恒格列净处于临床三期，江苏豪森布局三大SGLT-2抑制剂。恒瑞的恒格列净目前进度最快，已经进入三期临床，其兄弟企业江苏豪森已于18年2月首个报产卡格列净仿制，恩格列净和达格列净已经获得临床批件，且进度居前。此外，恒瑞与豪森在其余多项降糖药中亦有互补合作，如GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂的研发。恒瑞与豪森的深入合作有望提升SGLT-2抑制剂的研发效率，也将加剧国内降糖药市场的竞争。

华东医药布局卡格列净，重金打造糖尿病管线。中美华东于2016

年4月获得卡格列净的临床批件，并已获得GLP-1RA利拉鲁肽国内首家临床批文。且于2017年年底与美国vTv公司签署协议获得其研发GLP-1RA药物TTP273于16个国家（地区）的知识产权和商业化权利。华东医药的阿卡波糖市场份额排名第二，超过30%，若多项降糖药研发成功，将与其现有的降糖药形成协同作用。

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投资建议

缘由:口服降糖药物升级，龙头企业已布局

2017年下半年三大SGLT-2抑制剂接连在国内获批，与此同时FDA批准默沙东埃格列净（Ertugliflozin）上市，成为美国批准的第4个、全球第七个SGLT-2i。SGLT-2i的心血管增益证据再获证明，大型临床实验CVD-REAL2公布研究结果，表明多个SGLT-2i可显著降低患者的CVD事件发生率。目前各个SGLT-2i均有十数个企业获批临床，研发热门。

他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险

SGLT全称为钠-葡萄糖协同转运蛋白，SGLT-2抑制剂通过抑制SGLT-2功能而降低肾小管葡萄糖重吸收，通过尿液葡萄糖过度排泄而降血糖。在并发症的预防方面SGLT-2i亦有贡献，由于糖尿病患者罹患心血管疾病危险大，且用药频率、费用较高，给患者带来巨大负担，而恩格列净已被FDA证实可以显著减少心血管事件，有利于心血管高风险患者。

国际市场格局：三分天下局面已定，达格列净后军突起

自2012年首个SGLT-2i获批以来，SGLT-2i保持了快速增长，17年全球销售额达到26.32亿，同比增长7.7%，已占到糖尿病市场的6.5%，。目前SGLT-2抑制剂三分天下格局已定，达格列净后军突起，恩格列净前景明朗，而卡格列净由于多次受到FDA警示、添加黑框警告和仿制药威胁等因素销售额于17年负增长，前景堪忧。

国内市场格局：中长期有望突破二十亿规模，研发热情高涨

SGLT-2抑制剂为口服降糖药，依从性好，长期来看若能在降糖效果和心血管增益等方面获得认可，有望替代部分DPP-4的份额，销售额有望突破二十亿。多家企业如江苏豪森、湖北华世通都申报了三大药物的临床且以获批，目前尚无企业申报上市。恒瑞医药的脯氨酸恒格列净已于17年6月开展III期临床试验，进度领跑其余5家药企的新药。

风险提示：企业研发不及预期，政策风险，临床推广不及预期

投资建议：建议买入华东医药（重金打造重磅降糖药管线——利拉鲁肽和TTP273，并于2016年4月获得卡格列净的临床批件）；恒瑞医药（开发口服GLP-1药物，或与兄弟公司江苏豪森合作，利用强大的研发能力和渠道优势进入GLP-1RA领域）；乐普医疗（收购华世通切入糖尿病领域，研发管线中存在多款SGLT-2抑制剂、以及GLP-1RA和DPP-4抑制剂、胰岛素药物与器械并举，未来协同能力强），恒瑞医药（1.1类新药恒格列净处于临床三期，预计2020年左右可获批，兄弟公司江苏豪森已布局三大SGLT-2i

药物，卡格列净已经报产，恩格列净和达格列净临床获批居前）

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上市公司估值

代码 公司简称净利润（亿元） PE PEG ROE（%）

17A 18A 19E 20E 17A 18E 19E 20E 18E 17A

300003.SZ 乐普医疗 9.0 15.5 17.5 23.6 77.5 44.9 39.9 29.5 1.18 14.0

600276.SH 恒瑞医药 32.2 39.8 49.2 61.5 83.3 65.4 53.9 43.6 2.71 20.9

000963.SZ 华东医药 17.8 22.2 27.5 34.0 40.9 32.7 26.5 21.4 1.36 21.2

资料来源：Wind、国信证券经济研究所整理，注：华东医药为Wind一致预测，股价为2018年5月16日收盘价，乐普医疗18年有大额投资收益

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分析师承诺作者保证报告所采用的数据均来自合规渠道，分析逻辑基于本人的职业理解，通过合理判断并得出结论，力求客观、公正，结论不受任何第三方的授意、影响，特此声明。风险提示本报告版权归国信证券股份有限公司（以下简称“我公司”）所有，仅供我公司客户使用。未经书面许可任何机构和个人不得以任何形式使用、复制或传播。任何有关本报告的摘要或节选都不代表本报告正式完整的观点，一切须以我公司向客户发布的本报告完整版本为准。本报告基于已公开的资料或信息撰写，但我公司不保证该资料及信息的完整性、准确性。本报告所载的信息、资料、建议及推测仅反映我公司于本报告公开发布当日的判断，在不同时期，我公司可能撰写并发布与本报告所载资料、建议及推测不一致的报告。我公司或关联机构可能会持有本报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易，还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务。我公司不保证本报告所含信息及资料处于最新状态；我公司将随时补充、更新和修订有关信息及资料，但不保证及时公开发布。本报告仅供参考之用，不构成出售或购买证券或其他投资标的要约或邀请。在任何情况下，本报告中的信息和意见均不构成对任何个人的投资建议。任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。投资者应结合自己的投资目标和财务状况自行判断是否采用本报告所载内容和信息并自行承担风险，我公司及雇员对投资者使用本报告及其内容而造成的一切后果不承担任何法律责任。证券投资咨询业务的说明

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国信证券投资评级类别 级别 定义

股票投资评级

买入 预计6个月内，股价表现优于市场指数20%以上

增持 预计6个月内，股价表现优于市场指数10%-20%之间

中性 预计6个月内，股价表现介于市场指数 ±10%之间

卖出 预计6个月内，股价表现弱于市场指数10%以上

行业投资评级

超配 预计6个月内，行业指数表现优于市场指数10%以上

中性 预计6个月内，行业指数表现介于市场指数 ±10%之间

低配 预计6个月内，行业指数表现弱于市场指数10%以上

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