从 2008 年指南看糖尿病抗血小板治疗

北京大学 第一医院 高妍 2008 10 24

糖尿病患者心血管疾病死亡率显著增高

Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.

对照

糖尿病

WhitehallStudy

死亡

率(每

1000

病人

年的

死亡

数)

Paris ProspectiveStudy

Helsinki Helsinki Policemen StudyPolicemen Study

0

5

10

15

20

25

30

35

10,025 61 6,629 279 631 24患者数

糖尿病心血管疾病死亡率是对照组的 2 倍以上

动脉粥样硬化血栓形成

不稳定性心绞痛心肌梗死缺血性中风 /TIA严重下肢缺血心血管死亡

血栓形成—心脑血管事件共同发病基础

动脉粥样硬化斑块形成，血流动力学障碍 器官缺血斑块破裂，激活血小板，血小板聚集，形成血栓，造成急性血栓性闭塞

糖尿病患者血小板更易聚集

糖尿病

血小板TXA2 合成

内皮损伤部位 PGI2 合成

血管对肾上腺素敏感性

血小板聚集

预防血栓性疾病、降低死亡率 --- 糖尿病重要的治疗目标

抗血小板药物的作用机制

纤溶

抗凝抗血小板

血栓

血细胞

血小板激活黏附、聚集

纤维蛋白原

凝血瀑布激活

纤维蛋白

纤维蛋白交联

动脉粥样硬化斑块破裂

血管内皮细胞

血浆酶原 血浆酶

血浆酶原激活剂

斑块破裂血小板激活，激活凝血瀑布，形成血栓。血栓又激活纤溶系统

抗血小板 Antiplatelet agents inhibit platelet activity--- Low-dose acetylsalicylic acid.抗凝 Anticoagulant agents— enzymes and cofactors.纤溶剂 Fibrinolytic agents-- dissolve thrombithe.

阿司匹林抗血小板作用机制

细胞膜磷脂

花生四烯酸

内过氧化物PGG2 、 PGH2

血小板活化血管收缩

平滑肌细胞增生

刺激

阿司匹林阿司匹林 环氧化酶

PGI2

抑制 促进

血管内皮血管内皮 血小板血小板

TXA2

作用机制

COX1COX2

TXA2 促进血小板聚集 血栓形成 收缩血管血管平滑肌增生阿司匹林减少血栓素 A2 ，能使无核的血小板在其 7 － 10 天的生命周期中不可逆的失去聚集能力

儿童时期免疫和戒烟两种预防措施在中国已经成为共识，而对阿司匹林的认识还远远不够

19891989 年，美国内科医师健康研究年，美国内科医师健康研究

1998 年，高血压最佳治疗研究

20052005 年，女性健康研究年，女性健康研究

19921992 年，糖尿病视网膜病变早期年，糖尿病视网膜病变早期 治疗研究治疗研究

19831983 年，年， LewisLewis 研究研究19771977 年，美国年，美国 TIATIA 研究研究

19851985 年，加拿大多中心临床试验年，加拿大多中心临床试验

19871987 年，欧洲卒中预防研究年，欧洲卒中预防研究

19881988 年，第二次国际梗死生存研究年，第二次国际梗死生存研究 英国医师研究英国医师研究

19971997 年，国际卒中研究年，国际卒中研究 ,, 中国急性中国急性 期卒中研究期卒中研究

1970’s1970’s

1980’s

1980’s

1990

’s19

90’s

2000’s

2000’s

200200 多项多项临床研究临床研究

奠定阿司匹林基石地位奠定阿司匹林基石地位

20072007 年，年， CLIPSCLIPS研究，护士健康研究研究，护士健康研究

正在进行的研究正在进行的研究SCILENCESCILENCE ，， ASPREEASPREE ， ， ASCENDASCEND

JPPP,ARRIVE,AAAT,POPADADJPPP,ARRIVE,AAAT,POPADADJ-PAD,WARFASAJ-PAD,WARFASA

循证数载，坚实之据

二级预防 -----ATC 荟萃分析

• 287 项随机对照研究的荟萃分析

• 135,000 例 — 抗血小板治疗与安慰剂比较 *

• 77,000 例 — 不同抗血小板治疗方案的比较

• 观察终点：各种心脑血管事件

*2/3 试验为阿司匹林 BMJ2002;324:71–86

ATC 荟萃分析结论

阿司匹林使严重血管事件风险下降约 1/41/4阿司匹林使严重血管事件风险下降约 1/41/4

阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1/3阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1/3

阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1/4阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1/4

阿司匹林使血管性死亡风险下降约 1/6阿司匹林使血管性死亡风险下降约 1/6

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86

2008 指南推荐 - 二级预防

20082008 年年 ADAADA 指南：指南： 对于对于有心脑血管疾病病史的糖尿病患者有心脑血管疾病病史的糖尿病患者，应用阿，应用阿司匹林司匹林 75-162mg/d75-162mg/d 二级预防心血管疾病二级预防心血管疾病（（ AA））

20082008 年中华医学会糖尿病分会指南：年中华医学会糖尿病分会指南： 具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林

75-162mg/75-162mg/ 日作为二级预防措施。日作为二级预防措施。

1988

1978

1989

2005

v

美国国立卫生研究所（ NIH ）发起22071 名美国健康男性医师参与

阿司匹林 325mg/ 隔日随访 60.2 月

内科医师健康研究

内科医师健康研究

一级预防 随机、双盲、安慰剂对照，原计划 8 年由于阿司匹林疗效显著， 5 年时提前中止试验

Physician’s Health Study, N Engl J Med 1989,321:129-35

首次致死性 MI 6666 ％％

P=0.007

10

20

30

致死

性心

肌梗

死病

例数

2626

1010

安慰剂组 阿司匹林组

首次 MI 44 ％

P<0.00001

100

200

250

心肌

梗死

病例数

239239

139139

安慰剂组 阿司匹林组

10.110.1

44

5

10

15

安慰剂组 阿司匹林组

糖尿病组首次 MI 61%

糖尿病亚组内科医师健康研究 , N=22071,ASA325mg/ 隔日 vs. Placebo ， 5yrs

内科医师健康研究糖尿病患者首次心肌梗死危险降低 61%

心肌

梗死发

病率%

Women’s Health StudyWomen’s Health Study

女性健康研究

女性健康研究

美国国立卫生研究所（ NIH ）发起39876 名美国健康女性医务工作者

阿司匹林 100mg/ 隔日随访时间 10 年

糖尿病亚组

RR 值 P 值

脑卒中 0.83 0.04

脑梗死 0.76 0.009

脑卒中 * 0.46 0.01

脑梗死 * 0.42 0.01利于阿司匹林 利于安慰剂

10 0.5

亚组分析 -- 阿司匹林使 65岁以上女性双重收益 心肌梗死降低 34% ，缺血性卒中降低 30%

Women’s Health Study, N Engl J Med 2005, 352:1295

女性健康研究—糖尿病亚组：首次脑梗死危险降低 58%

N=39876, ASA100mg/ 隔日 vs. Placebo,10yrs

阿司匹林使高血压人群获益

ETDRS 研究 -----糖尿病患者心血管事件显著降低

11 型及型及 22 型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿

司匹林司匹林 75–162mg/d75–162mg/d 一级预防 一级预防 (A)(A)

△ △ 吸烟吸烟△ △ 高血压（高血压（ 130/80mmHg130/80mmHg ））

△ △ 微量或明显蛋白尿 微量或明显蛋白尿

△ △ 年龄＞年龄＞ 4040 岁岁△ △ 肥胖肥胖△ 血脂异常 △ 血脂异常 △ 冠心病家族史△ 冠心病家族史

对对 11 型糖尿病使用阿司匹林一级预防型糖尿病使用阿司匹林一级预防 CVDCVD 的推荐由的推荐由 20020077 年的年的 CC 级证据提高到级证据提高到 AA 级级

2008ADA 指南一级预防推荐

年轻糖尿病患者阿司匹林的使用

E ： Expert consensus or clinical experience

2121 岁以下人群使用阿司匹林岁以下人群使用阿司匹林 ReyeReye 氏综合氏综合

症发生率增加，不推荐使用（症发生率增加，不推荐使用（ EE ））

3030 岁以下糖尿病人群目前缺乏相关证据，岁以下糖尿病人群目前缺乏相关证据，

因此指南不予推荐（因此指南不予推荐（ EE ））

脏器脂肪浸润引起以脑水肿和肝功能障碍为特征

阿司匹林不增加糖尿病患者眼部出血

 Chew EY;   Archives of Ophthalmology, 1995.113

玻璃体/

视网膜前出血发生率%

0

20

10

30

40

3032

P=0.48

安慰剂 阿司匹林

3711 例糖尿病性视网膜、玻璃体 病变患者阿司匹林 325mg bid vs 安慰剂，随访 5 年以上

2008ADA 指南心亮点

对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：

阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变不阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变不

是阿司匹林治疗的禁忌症（是阿司匹林治疗的禁忌症（ AA ））

考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管 考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管 危险因素，如无禁忌症，危险因素，如无禁忌症， 3030 岁以上糖尿 岁以上糖尿 病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林

3030－－ 4040 岁岁糖尿病患者合并任一危险因素 糖尿病患者合并任一危险因素 推荐使用阿司匹林推荐使用阿司匹林

ADA 指南一级预防含义

4040 岁以上岁以上糖尿病患者推荐使用阿司匹林糖尿病患者推荐使用阿司匹林

中国 2 型糖尿病指南一级预防推荐

•心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过 4040 岁或合并以下任何岁或合并以下任何

一项危险因素者，应用阿司匹林一项危险因素者，应用阿司匹林 75-162mg/75-162mg/ 天作为一级预防措施：天作为一级预防措施：

△ △ 年龄＞年龄＞ 4040 岁岁△ △ 血脂异常 血脂异常 △ 心血管疾病家族史△ 心血管疾病家族史

△ △ 吸烟吸烟△ △ 高血压（高血压（ 130/80mmHg130/80mmHg ））

△ △ 微量或明显蛋白尿 微量或明显蛋白尿

30-4030-40 岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应考虑应用阿司匹林治疗。考虑应用阿司匹林治疗。

AACE2008 糖尿病前期管理指南推荐使用阿司匹林

美国临床内分泌医师学会（美国临床内分泌医师学会（ AACEAACE ）版布糖尿病前期管理指南，强调）版布糖尿病前期管理指南，强调

糖尿病前期不仅容易发生糖尿病，也增加心血管风险，应当积极管理。糖尿病前期不仅容易发生糖尿病，也增加心血管风险，应当积极管理。

实施生活方式干预，包括：实施生活方式干预，包括：降低体重的降低体重的 55～～ 1010 ％％每周每周 55 次不同强度的体育活动，每次次不同强度的体育活动，每次 3030～～ 60min60min

低脂高膳食纤维饮食低脂高膳食纤维饮食限盐限酒限盐限酒如无禁忌症，需服用阿司匹林如无禁忌症，需服用阿司匹林将血压和血脂控制在糖尿病患者需要的范围内将血压和血脂控制在糖尿病患者需要的范围内

理想与现实的差距

广州 9 家三甲医院内分泌科调查 总共 991例 2 型糖尿病患者 平均年龄 59.7±10.9 岁 病程 6.96±6.1 年

阿司匹林使用比例为 27.7%

小 结

阿司匹林降低心肌梗死阿司匹林降低心肌梗死 1/31/3 、脑梗死、脑梗死 1/41/4

心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因和治疗目标心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因和治疗目标

阿司匹林在中国糖尿病患者中使用远远不够阿司匹林在中国糖尿病患者中使用远远不够

40 岁以上、 30－ 40 岁合并任一危险因素的糖尿病患者推荐使用阿司匹林

Felix Hoffman 阮玲玉 John Vane