Signal Transduction and the Related Disorders

The process in which cells sense the extracellular stimuli through membranous or intracellular receptors, transduce the signals via intracellular molecules, and thus regulate

the biological function of the cells

Basic Concept of Cell Signaling(trans-membranous signaling)

细胞信号转导（ cellular signal transduction)

细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。

跨膜信号转导（ transmenbrane signal transduction)

不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子，经过信号转导的级联反应将细胞外的信息传递至胞浆或核内，进而调节靶细胞的功能，这一过程称为跨膜信号转导。

§1. 细胞信号转导系统概述

General process for transmembrane signal transduction

一 . 细胞信号转导由三部分组成

1 能接收信号的特定受体：膜受体

核受体

2 受体后的信号转导通路

3 信号的生物学效应

二 . 细胞信号转导的主要途径Major pathways for cell signaling

㈠ G 蛋白介导的细胞信号转导途径

㈡ 酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径

㈢鸟苷酸环化酶信号转导途径

㈣ 核受体及其信号转导途径

1. 腺苷酸环化酶途径

2. IP3 、 Ca 2+- 钙调蛋白激酶途径

3. DG- 蛋白激酶 C 途径

( 一 ) G 蛋白介导的细胞信号转导途径 G-protein-mediated pathway

G-protein-Mediated Pathway

1. 腺苷酸环化酶途径

adenylyl cyclase pathway

Activation of Adenylate Cyclase by Gs

β 肾上腺素能受体 胰高血糖素受体

激活 Gs 增加 AC 活性

cAMP

PKA

促进心肌钙转运心肌收缩性增强

增加肝脏糖原分解

进入核内 PKA激活靶基因转录

腺苷酸环化酶途径

α2 肾上腺素能受体M2 胆碱能受体

血管紧张素Ⅱ受体激活

与 Gi 偶联

AC 活性下降

cAMP 活性下降

与 Gi 偶联

腺苷酸环化酶途径

2. IP3 、 Ca2+— 钙调蛋白激酶途径

与 Gqα 结合 PLCβ

质膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（ PIP2 ）

IP3 DG

肌浆网上的 IP3 操纵的钙通道开放

释放钙离子

作为第二信使调节细胞多种功能

与钙调蛋白结合发挥生物学效应

α1 肾上腺素能受体内皮素受体血管紧张素Ⅱ受体

3. DG- 蛋白激酶 C 途径

DG+Ca2+

PKC 活化

细胞膜 Na+/H+

交换蛋白磷酸化 磷酸化转录因子（ AP-1 、 NF-ΚB ）

H+ 外流增加、Na+ 内流增加

促进靶基因转录

( 二 ) 受体酪氨酸蛋白激酶途径(receptor tyrosine kinases passway)

受体酪氨酸蛋白激酶途径(receptor tyrosine kinases passway)

激活磷脂酰肌醇-3激酶

经磷脂酶C激激激激激激C

经Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶

活化受体 TPK结合生长因子后，受体 TPK 二聚化 导致自身磷酸化

Grb2 含有 SH2 区的生长因子连接蛋白SH3

SOS 吸引到细胞膜

Ras—GDP

活化 Raf(MAPK 、 K 、 K)

激活 MEK(MAPKK)

胞浆蛋白磷酸化 进入核促进靶基因转录

EGF 、 PDGF 等生长因子

Ras—GTP( 有活性 )

1. 经Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶

(

一)

受体酪氨酸蛋白激酶途

径

示意图

MAPK 家族酶的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应

2. 经PLC激激激激激C

活化受体 TPK

激活 PLCγ

PIP2

IP 3 DG

Ca2+↑ PKC

Raf(MAPK 、 K 、K)

ERK

靶基因转录

(

一)

受体酪氨酸蛋白激酶途径

3. 激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）

PI3K 因可催化 PI3 位的磷酸化而得名．该酶为 85KD

的调节亚单位和 110KD 的催化亚单位组成的异二聚体。

PI3K 能促进细胞由细胞周期 G1 期进入Ｓ期， PI3K 的

110KD 的催化亚单位能与 Ras-GTP 结合，参与细胞生长

调节．

(

一)

受体酪氨酸蛋白激酶途

径

㈢鸟苷酸环化酶信号转导途径

此途径多存在于心血管系统与脑组织内ＮＯ

激活胞浆可溶性ＧＣ

心钠素

脑钠素激活膜颗粒性ＧＣ

GTP cGMP

激活 PKG

磷酸化靶蛋白

引起血管舒张等生物学效应

㈣ 核受体及其信号转导途径

类固醇激素受体家族

甲状腺素受体家族

类固醇激素受体家族

糖皮质激素

盐皮质激素　

性激素受体（位于胞浆，未与配体结合前与 HSP 结合存在，

　无活性）

激活

与核内激素反应元件结合（ HRE ）

增强或抑制靶基因转录

甲状腺素体家族

甲状腺素

维生素Ｄ　　

维甲酸受体（位于核内，不与 HSP 结合）

激活激素反应元件（ HRE ）

调节转录

§2. 细胞信号转导系统概述的调节• 主要介绍受体调节1. 受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和 /或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露

配体与受体之间还存在异源性调节配体与受体之间还存在异源性调节

2. 受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化

GsGs PGsGs GsGs PΒ 抑制蛋白

P

PΒ 抑制蛋白

P

低 pH

受体去磷酸化

PKAGRK

内吞再循环

溶酶体 降解

当体内某种激素 /配体剧烈变化时，受体的改变可缓冲激素 /配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。

激 脱敏：受体接触激素 /配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。激 高敏：受体接触激素 /配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。

§3. 信号转导异常的原因

㈠ 生物学因素通过Toll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用

干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病

一、信号转导异常的原因

㈡ 理化因素• 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点• 机械刺激• 电离辐射㈢ 遗传因素染色体异常信号转导蛋白基因突变

信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变 如 TSHR 的失活性突变 TSH 抵抗征 功能获得性突变 如 TSHR 的失活性突变 甲亢

显性负性作用（ dominant negative effect ）：某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能， 还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显性负性作用。 具有显性负性作用的突变体被称为显性 负性突变体（ dominant negative mutant) 。

组成型激活突变（ constitutively activated mutation ） 某些信号转导蛋白在突变后获得了自 发激活和持续性激活的能力。

㈣免疫学因素受体抗体产生的原因和机制

自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。

@ 重症肌无力 @ 自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚

抗受体抗体的类型： § 刺激型抗体 § 阻断型抗体

刺激型抗体：：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如 Graves 病。

阻断型抗体：阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病、重症肌无力。

㈤内环境因素

二、信号转导异常的发生环节• 无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。

以尿崩症为例 ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当

ADH 与受体结合时 激活 Gs AC 活性 PKA 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机制 尿量减少

尿崩症的发生至少可由 ADH作用的三个环节异常导致： ADH分泌减少 中枢性尿崩症 ADH-V2受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（ AQP2）异常

集合管上皮细胞对 ADH的反应性降低

家族性尿崩症

不同受体介导的信号转导通路存在 cross-talk 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病

§4. 细胞信号转导异常与疾病

细胞信号转导异常：是指由于信号转导蛋白

量或结构的改变，导致信号转导的过强或过

弱，并由此引起细胞增殖、分化、凋亡或机

能代谢的改变。

细胞信号转导异常与疾病

一 受体异常与疾病

二 G 蛋白异常与疾病

三 胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病

四 多个环节细胞信号转导与疾病

一 . 受体异常与疾病

受体病亦称受体异常症 是由于受体数量、

结构或调节异常，导致受体功能异常，使

之不能正常介导配体在靶细胞中应有的效

应所致的疾病。　

受体病按病因可分为：（一）遗传性受体病　　 1. 家族性高胆固醇血症 2. 家族性肾性尿崩症 3. 激素抵抗综合征　　

（二）自身免疫性受体病　　 1.重症肌无力　　 2.自身免疫性甲状腺病病 （三）继发性受体病 心衰

1. 家族性高胆固醇血症（ familial hypercholesterolemia,F

H）

家族性高胆固醇血症是由于基因突变引起的 LDL受体异常

症，为常染色体显性遗传。

按受体突变的类型及分子机制可分为： （ 1 ）受体合成障碍 最常见，约占 50 ％

（ 2 ）受体转运障碍 在内质网合成的受体前体不能正常转 运至高尔基体

（ 3 ）受体与配体结合障碍 受体的配体结合区缺乏或变异 （ 4）受体内吞障碍　与 LDL 结合后不能内吞入细胞

（一）遗传性受体病

关于 LDL受体 在肝细胞及肝外组织的细胞膜广泛存在低密度

脂蛋白（ LDL ）受体，它能与血浆中富含胆固醇的 LDL 颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。

在细胞内受体与 LDL 解离，再回到细胞膜， 而 LDL 则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量。

人 LDL 受体为 160000 的糖蛋白，由 839 个氨基酸残基组成，其编码基因位于 19 号染色体上。

3. 激素抵抗症 因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一

系列病理变化称为激素抵抗综合征（ hormone resistance syndrome), 临床表现以相应激素作用减弱为特征，但血中该激素水平升高。

⑴ 人类有 α 和 β 两型甲状腺素受体，分别独立基因编码。目前已发现编码 β 型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗。患者的临床表现取决于突变受体的数量，可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退，甚至影响生长发育，血中 T3

和 T4 水平升高

（一）遗传性受体病

⑵ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：

AR 减少和失活性突变

AIS可分为：

男性假两性畸形 特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩

（二）自身免疫性受体病 定义：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。

抗受体的抗体有两类：阻断型：它与受体结合后，可干扰受体与配体的结合，

从而阻断受体的效应，导致靶细胞功能下降。

刺激型：它与受体结合后，可模拟配体的作用，使靶细胞功能亢进。

1.重症肌无力 在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与 n- A

ch 受体结构相似的物质，可能作为自身抗体而引起胸腺产生抗 n- Ach 受体的抗体，体内的抗 N 型 Ach 受体的抗体通过阻断运动终板运动终板与 Ach 的结合， 导致重症肌无 力。

（二）自身免疫性受体病

2.自身免疫性甲状腺病病 促甲状腺素（ TSH ）是腺垂体合成和释放的糖

蛋白激素，它与甲状腺细胞膜上的 TSH 受体相结合，经 Gs 激活 AC ，增加 cAMP 生成；亦可经 Gq 介导的PLC 增加 DG 和。 IP3 生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺细胞分泌。

TSH 受体抗体分为 （ 1 ）刺激性抗体： 与受体结合后，模拟 TSH 的作

用，称为 Graves 病。 （ 2 ）阻断性抗体：其与受体的结合减少 TSH 与受

体结合，造成甲状腺功能下降，称为桥本病。

（二）自身免疫性受体病

（三）继发性受体病

已知许多因素可以调节受体的含量和结合力，包括配体的含量、 pH 、磷酯膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等。在病理情况下，通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变。

例如心衰与震颤麻痹（巴金森氏病）

1. 心衰 心肌上存在着受体 α1 、 α2 、 β1 、 β 2 ，当各

种原因引起心功能不全时，由于交感神经活动代偿性

加强，血浆去甲肾上腺素浓度增加，可使心肌细胞上

的 β1 受体减少，可降至 50 ％以下， β 2 受体数量变化

不大，但对配体的敏感性下降，抑制心肌受缩力，在

心功能不全早期可减轻心肌损伤，但也是促进心衰发

展的因素。

（三）继发性受体病

2.震颤麻痹（巴金森氏病）

多巴胺是一种神经递质，在黑质纹状体中含量甚高。当

黑质致密部的多巴胺（ DA ）神经元变性达 80 ％时，可出

现震颤麻痹。此时，纹状体 DA 含量减少。作为反向调节，

可使突触后膜 D2 受体（ DA 受体的亚型）密度的明显增高。

可比正常人高 50 ％－ 100 ％。受体密度增加，使突触后膜

对 DA 的敏感性增加，病人出现运动不能、肌肉僵硬及震颤

麻痹等症状，可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。

（三）继发性受体病

二 G 蛋白异常与疾病

霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有 选择性的催化 Gsα 亚基上的精氨酸 201 核糖化 , 使GTP 酶活性丧失，不能将 GTP水解成 GDP ，从而使 Gsα处于不可逆激活状态 ,不断刺激 AC 生成 cAMP,胞浆中的 cAMP含量可增加至正常的 100 倍以上 ,导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。

分泌生长激素（ GH ）过多的垂体腺瘤中，有 30—40% 是由于编码Gsα 的基因突变所致，其特征是 Gsα 的精氨酸 201 被半胱氨酸或组氨酸取代 ; 或谷氨酰胺 227 被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了 GTP 酶活性，使 Gsα处于持续激活状态， cAMP 含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。

在这些垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节是过度激活导致的生长激素（ GH ）释放激素和生长抑素对 GH 分泌的调节失衡。 GH 的过度分泌，可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。

（二）肢端肥大症和巨人症

核因子－ ΚB与炎症 核因子－ ΚB （ nuclear factor-kappa B, NF- ΚB ）最先

是从 B 淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白 Κ 轻链基因的 ΚB序列特异性结合的核蛋白因子，现已知 ΚB 序列存在与多种基因的启动子和增强子中， NF- ΚB 通过调控其基因转录，在机体免疫应答、炎症反应及细胞生长等方面发挥重要作用。

NF- ΚB 与抑制蛋白单体 IΚB 结合，以无活性的形式存在与胞浆中。 TNFα 、 IL-1 、病毒、氧化剂、佛波酯、细菌毒素等激活胞

浆中的蛋白激酶 IΚB 磷酸化并与 NF- ΚB 解离 NF- ΚB 入核与特定基因 DNA ΚB 序列结合 基因转录 细胞因子、炎性介质合成释放增加 在与许多炎症中，均可见 NF- ΚB 激活。 NF- ΚB 的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制 NF- ΚB 活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能是有益的。

三 . 胞内信号转导异常与疾病

四 . 多个环节细胞信号转的障碍与疾病

（一）非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病）

（二）细胞信号转的障碍与肿瘤

Insulin pathway

（一）非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病）

患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低， 80 ％患者伴有肥胖。

胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。其中与信号转导障碍有关的是：

1. 胰岛素受体异常

2. 受体后信号转导异常

1. 胰岛素受体异常

胰岛素受体是四聚体（ α2β2 ）分子，属于 RTKs

之一，其它 RTKs 均为单体。

胰岛素受体分子也可以看作是由两个 αβ 亚基组

成的二聚体，肽链间由二硫键相连接，它的两条 α 链

（实含 Cys 是识别和结合胰岛素部位）位于细胞外部

分，而两条 β 链各跨膜一次（具有 PTK 活性）。

根据胰岛素受体异常的原因可分为：

（ 1 ）遗传性胰岛素受体异常，包括 受体合成减少 受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸 735 突变为丝氨酸 受体 TPK 活性降低，如甘氨酸 1008 突变为缬氨酸，胞内区 TPK 结构异常

（ 2 ）自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体

（ 3 ）继发性胰岛素受体异常 任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调

2. 受体后信号转导异常 目前认为 PI3K 作为一个转递受体 TPK 活性到调节丝／苏氨酸蛋白

激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。

Ⅱ 型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中可见胰岛素对 PI3K 的激活作

用减弱。

PI3K 基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在 p85 基因有突变，

但尚未发现 p110 的改变。

此外还有 IRS-1 和 IRS-2 的下调使胰岛素引起的经 PI3K 介导的信

号转导过程受阻。

（二）细胞信号转导障碍与肿瘤

细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。

1. 促细胞增殖的信号转导过强⑴ 生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子⑵受体的改变①某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码 EGFR 的原癌基因 c-erb-B的扩增及 EGFR 的过度表达②突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有 RTK 的组成型激活

⑶细胞内信号转导蛋白的改变 如小 G 蛋白 Ras 的基因突变 使 Ras 自身 GTP 酶活性下降 造成 Ras-Raf-MEK-ERK 通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。

2. 抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常

细胞的生长负调控机制减弱或丧失

Smad2 SARA

Smad2

Smad2Smad4

Smad4

P300

Fast2P300

Smad4 Smad2

Fast2

-P

-P

-P

P15 、 P21

Smad6,7

细胞膜

胞浆

核膜

Ⅱ Ⅰ Ⅱ Ⅰ

GS

BetalycnEndoglin

（ TGF-β ） 2

TGF-β 途径

（—）