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Cecilio Álamo
Cecilio Álamo González
Dr. en Medicina
Catedrático Universitario de Farmacología.
Facu.tad de Medicina y Ciencias de la salud.
Universidad de Alcalá. Madrid
Cecilio Álamo
Modificaciones cuantitativas
(aumento o disminución de un efecto)
Alteraciones cualitativas
(aparición de un efecto diferente)
En la respuesta de un fármaco,
Producida por la acción de:
otro fármaco,
fitoterapia
complementos nutricionales
medicinas alternativas
sustancias de abuso
alimentos,
bebidas,
contaminante ambiental.
Cecilio Álamo
POSITIVAS
Efecto terapéutico
(Antracilina + taxanos en CA mama)
Anulación de un efecto tóxico
(Emésis por doxorrubicina + Palonosetron (Antag 5HT3)
NEGATIVAS
Efecto adverso
Leves
disminuyen adherencia al tratamiento
Aumento de costes sanitarios
Graves
Anulación efecto terapéutico
Cecilio Álamo
F
F F F-P
F
Absorción
F-OH
Biotransformación
Distribución
Acción
Efecto
F
Farmacocinéticas
Farmacodinámicas
F
Almacenamiento
F-OH Eliminación
F-OH
F-OH
Cecilio Álamo
• Perfil farmacológico complejo,
• Ventana terapéutica estrecha,
• Fuerte pendiente de la Curva dosis/efecto/toxicidad
• Diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas importantes
• intraindividuales
• interindividuales.
• Se utilizan frecuentemente en combinaciones para
• aumentar su eficacia
• reducir los efectos secundarios de la quimioterapia.
Cecilio Álamo
Tumor
Cecilio Álamo
Tumor Citostáticos
Hormonas
Cecilio Álamo
Tumor Citostáticos
Hormonas
Antieméticos
Efectos
adversos
Cecilio Álamo
Tumor Citostáticos
Hormonas
hipolipemiante
Antihipertensivo
Antidiabéticos
Ansiedad
depresión
Convulsiones
Antiepiléptico
ISRS
BZD
Infecciones
Antibióticos
Antifúngicos
Dolor
Antieméticos
Efectos
adversos
Cecilio Álamo
Tumor Citostáticos
Hormonas
Dolor
Antieméticos
Efectos
adversos
Cecilio Álamo
Tumor Citostáticos
Hormonas
Infecciones
Antibióticos
Antifúngicos
Dolor
Antieméticos
Efectos
adversos
Cecilio Álamo
Tumor Citostáticos
Hormonas
Ansiedad
depresión
ISRS
BZD
Infecciones
Antibióticos
Antifúngicos
Dolor
Antieméticos
Efectos
adversos
Cecilio Álamo
Tumor Citostáticos
Hormonas
Ansiedad
depresión
Convulsiones
Antiepiléptico
ISRS
BZD
Infecciones
Antibióticos
Antifúngicos
Dolor
Antieméticos
Efectos
adversos
Cecilio Álamo
Tumor Citostáticos
Hormonas
hipolipemiante
Antihipertensivo
Antidiabéticos
Ansiedad
depresión
Convulsiones
Antiepiléptico
ISRS
BZD
Infecciones
Antibióticos
Antifúngicos
Dolor
Antieméticos
Efectos
adversos
Cecilio Álamo
IGNORANCIA
Cecilio Álamo
IGNORANCIA PREOCUPACIÓN
PARALIZANTE
Cecilio Álamo
IGNORANCIA PREOCUPACIÓN
PARALIZANTE
FUENTE DE
PUBLICACIÓN
Cecilio Álamo
IGNORANCIA PREOCUPACIÓN
PARALIZANTE
FUENTE DE
PUBLICACIÓN
Cecilio Álamo
IGNORANCIA PREOCUPACIÓN
PARALIZANTE
FUENTE DE
PUBLICACIÓN
Frecuencia de la interacción cuando los fármacos son coadministrados
Cecilio Álamo
IGNORANCIA PREOCUPACIÓN
PARALIZANTE
FUENTE DE
PUBLICACIÓN
Frecuencia epidemiológica de la asociación
Frecuencia de la interacción cuando los fármacos son coadministrados
Cecilio Álamo
IGNORANCIA PREOCUPACIÓN
PARALIZANTE
FUENTE DE
PUBLICACIÓN
Posibilidad de establecer una pauta posológica
personalizada.
Frecuencia epidemiológica de la asociación
Frecuencia de la interacción cuando los fármacos son coadministrados
Cecilio Álamo
IGNORANCIA PREOCUPACIÓN
PARALIZANTE
FUENTE DE
PUBLICACIÓN
Posibilidad de establecer una pauta posológica
personalizada.
Frecuencia epidemiológica de la asociación
Frecuencia de la interacción cuando los fármacos son coadministrados
Indice Terapéutico de las substancias
asociadas
Cecilio Álamo
Muchas de las interacciones medicamentosas en oncología
no se reconocen ya que se encuentran
enmascaradas por algunos síntomas de la
propia patología o se asumen con la toxicidad inherente al empleo de los
agentes antitumorales. Muchas de las interacciones
medicamentosas en oncología se producen con
antihipertensivos, anticoagulantes, antiepilépticos
y analgésicos. Existen alternativas a estos
tratamientos que no interacccionan con los
antitumorales
Aporta
alternativas y
soluciones
Pensar en las
interacciones
Cecilio Álamo
1215
2258
2103
1957
1478 1554
1448 1366
1264 1298
114
1018 1046 1024
878
792 721
647
72
707 719
66
693 632 613
499 466 408 439
37
369
272 255 207 201 175
18
155 134 144 136 132 145 142 107 99 91
6 24 22 4 0
500
1000
1500
2000
2500
2014
2013
2012
2011
2010
200
9
200
8
200
7
200
6
200
5
200
4
200
3
200
2
200
1
200
0
199
9
199
8
199
7
199
6
199
5
199
4
199
3
199
2
199
1
199
0
198
9
198
8
198
7
198
6
198
5
198
4
198
3
198
2
198
1
198
0
1979
1978
1977
1976
1975
1974
1973
1972
1971
1970
196
9
196
8
196
7
196
6
196
5
196
4
Cecilio Álamo
“Cuando se administran dos
fármacos es posible que se produzca
una interacción medicamentosa.
Cuando se administran cuatro fármacos,
lo difícil es que no se produzca una
interacción medicamentosa.
Cuando se administran tres fármacos
es muy probable;
Cecilio Álamo
42,4
51,9
5,7
51,5
37
11,1
Contraindicaciones Interacciones Doble medicación
PRM Oncológicos Otros PRM
Fármacos principalmente implicados: Corticosteroides + AINE Cumarina Fluoropirimidinas.
Cecilio Álamo
100 95
80
65
50
35
20
10 8 10
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Cecilio Álamo
28,7
13,7 13,1
9,1 8,2
0
5
10
15
20
25
30
35
% Medicamentos prescritos/total prescripciones
SCV AINE + ANTInf. PSF SGI Antineoplásicos
Cecilio Álamo
2 2 1
2 1
9
27 Nº y tipo de interacciones
EA Gint. Hipot. Ortost. S. Serotonin. Hipoglicemia EA Cardiacos Hemorragias D. Resp. + Sedación
Cecilio Álamo
14%
86%
Farmacocinéticas Farmacodinámicas
73%
8%
4% 15%
SNC GIntest. QT Otras FD
Cecilio Álamo
40
20
2
33
Farmacos extrahospital
antitumorales
% de fármacos implicados en interacciones potenciales
Antirretrovirales PPI
Antibióticos Metotrexato
Interacciones que requirieron tratamiento CASOS
Ciclofosfamida + lopinavir/ritonavir 2 Doxorubicina + lopinavir/ritonavir 2 Etoposido + lopinavir/ritonavir 1 Vincristine + lopinavir/ritonavir 1 Metotrexato + PPI 3 Bortezomib + claritromicina 1 Fluorouracilo + metronidazol 1 Metotrexato + cotrimoxazol 1 Doxorubicina + verapamilo 1 Metotrexato + A. acetilsalicílico(80 mg) 1
Cecilio Álamo
15%
83%
2%
Mayores Moderadas Menores
Cecilio Álamo
Cecilio Álamo
Sin HSJ
Con HSJ
SN-38 SN-38 + HSJ P
AUC (M × h) 1.7 (0.83 - 2.6) 1.0 (0.34 - 1.7) .033
Cmax (M) 0.19 (0.12 - 0.28) 0.11 (0.044 - 0.17) .016
t1/2(z) (h) 26 (0 to 72) 20 (6.1 to 34) .52
Mathijssen RHJ, Verweij J, Bruijn P, Loos WJ, Sparreboom A. Effects of St. John’s Wort on Irinotecan Metabolism. Journal of the
National Cancer Institute, Vol. 94, No. 16, 2002
1,7
0,19
1
0,11
ABC Cmax
Cambios en ABC Y Cmax Inducidos porHSJ
SN-38 SN-38 + HSJ
Cecilio Álamo
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN
ELIMINACIÓN
INTERACCIONES
FARMACÉUTICAS
INTERACCIONES
FARMACOCINÉTICAS
INTERACCIONES
FARMACODINÁMICAS
Cecilio Álamo
1.-Verschraagen M, Kedde MA, Hausheer FH, Van der Vijgh WJF. The chemical reactivity of BNP7787 and its metabolite mesna with the cytostatic agent
cisplatin: comparsion with the nucleophiled thiosulfate, DDTC, glutathione and its disulfide GSSG. Cancer Chemother Pharmacol 2003; 51: 499–504.
2.- Beijnen JH, Schellens JHM. Drug interactions in oncology. Lancet Oncol 2004; 5: 489–96
3.- Beijnen JH, Lingeman H, Van Munster HA, Underberg WJM. Mitomycin antitumour agents: a review of their physico-chemical and analytical properties
and stability. J Pharm Biomed Anal 1986; 4: 275–95.
Mesna + solución de cisplatino aducto cisplatino y
el grupo tiol del mesna (inactivación Platino)1
Precipitación de taxanos, epipodofilotoxinas y 5-
fluorouracilo en algunos fluidos para infusión2
Paclitaxel aumenta la Cardiotoxicidad de la doxorrubicina.
Cremophor (aceite de castor) modifica la farmacocinética de doxorrubicina2.
Las compatibilidades fisicoquímicas de drogas deberían ser estudiadas antes
de que se realicen estudios clínicos y siempre antes de su comercialización2.
Rápida degradación de mitomicina a mitosenes (inactivos) en una solución de
glucosa al 5% (pH 4-5).3
Cecilio Álamo
INCOMPATIBILIDADES
FISICO-QUÍMICAS
Paclitaxel
PTX
Doxorubicina
Liposomal pegilada
DLP La administración conjunta de PTX y DLP disminuye el ABC de PCX en un cuarto. La superficie lipídica de las vesículas de DLP captó al PTX, bajando su concentración plasmática
Cecilio Álamo
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN
ELIMINACIÓN
INTERACCIONES
FARMACOCINÉTICAS
Cecilio Álamo
Alopurinol aumenta la biodisponibilidad oral de mercaptopurina al inhibir la Xantino-oxidasa intestinal y hepática. Se acumula 6 Tioguanina que puede producir supresión de médula ósea y daño hepático. Esta interacción también se produce con azatioprina. Si se desea la combinación: reducir dosis de 6-MP 35%.
Ácido Tioúrico inactivo
Kennedy DT, Haynay MS, Lake KD. Azathioprine and allopurinol: The price of an avoidable drug-interaction.
Ann Pharmacother 1996; 30: 951–54.
6-MP
Cecilio Álamo
Alopurinol aumenta la biodisponibilidad oral de mercaptopurina al inhibir la Xantino-oxidasa intestinal y hepática. Se acumula 6 Tioguanina que puede producir supresión de médula ósea y daño hepático. Esta interacción también se produce con azatioprina. Si se desea la combinación: reducir dosis de 6-MP 35%.
Ácido Tioúrico inactivo
Alopurinol
Kennedy DT, Haynay MS, Lake KD. Azathioprine and allopurinol: The price of an avoidable drug-interaction.
Ann Pharmacother 1996; 30: 951–54.
6-MP
Cecilio Álamo
Alopurinol aumenta la biodisponibilidad oral de mercaptopurina al inhibir la Xantino-oxidasa intestinal y hepática. Se acumula 6 Tioguanina que puede producir supresión de médula ósea y daño hepático. Esta interacción también se produce con azatioprina. Si se desea la combinación: reducir dosis de 6-MP 35%.
Ácido Tioúrico inactivo
Alopurinol
Kennedy DT, Haynay MS, Lake KD. Azathioprine and allopurinol: The price of an avoidable drug-interaction.
Ann Pharmacother 1996; 30: 951–54.
6-MP
Cecilio Álamo
Proteína bomba de flujo de salida que exporta sus substratos al exterior de la célula.
Presente en intestino, riñón, hígado, cerebro, testículos, suprarrenales y útero grávido.
“defensa de los territorios nobles
limitando entrada de agentes tóxicos”.
La gp-P de los enterocitos limita la absorción
de fármacos, p.ej.: los taxanos
Pgp (familia genética MDR
(multidrug resistance):
MDR1 o ABCB1 (Pgp1)
MDR3 (Pgp3)
PgP sobre-expresada en determinadas células tumorales limita la entrada de los
citostáticos al interior de las células tumorales, siendo un factor de resistencia.
Permeabilidad intestinal
Shashikanth P et al. Paclitaxel disposition studies using p-gp inhibtor & inducer by single pass intestinal perfusion in rats.
Asian J Pharm Clin Res, Vol 7, Issue 1, 2014,199- 203
Cecilio Álamo
PgP sobre-expresada en determinadas células tumorales limita la entrada de los
citostáticos al interior de las células tumorales, siendo un factor de resistencia.
Shashikanth P et al. Paclitaxel disposition studies using p-gp inhibtor & inducer by single pass intestinal perfusion in rats.
Asian J Pharm Clin Res, Vol 7, Issue 1, 2014,199- 203
Factor de permeabilidad intestinal
Verapamil y ciclosporina
son inhibidores de la PgP.
Rifampicina es inductor
Cecilio Álamo
• Anticancerosos: doxorubicina; daunorubicina; docetaxel; epirubicina;
etopósido; idarubicina, metotrexato; mitoxantrona; paclitaxel; tenipósido;
vinblastina; vincristina
• Analgésicos: Norbuprenorfina; Buprenorfina; morfina; metadona; fentanilo;
• Antiepilépticos: carbamacepina; felbamato; gabapentina; lamotrigina;
fenobarbital; fenitoína; topiramato
• Antidepresivos: amitriptilina; doxepina; nortriptilina; paroxetina; venlafaxina
• Anti-VIH: amprenavir; indinavir; nelfinadir; ritonavir; saquinavir
• Antipsicóticos: amisulpiride; clorpromacina; flufenacina; haloperidol;
olanzapina; pimocida; prometacina; quetiapina; reserpina; risperidona;
trifluoperazina; trifluopromacina
• Antimicrobianos: cefalosporinas, eritromicina, fluoroquinolonas, ketoconazol;
tetraciclinas, valinomicina
• Calcio-antagonistas: azidopina; diltiazem; mibefradilo; nifedipino; verapamilo
• Inmunosupresores: ciclosporina A; sirolimus, tacrolimus
Tournier N, et al. Interaction of drugs of abuse and maintenance treatments with human P-glycoprotein (ABCB1) and breast cancer resistance protein (ABCG2). Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13(7):905-15
Cecilio Álamo
14 33 32
7,4
400
82
30 18
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
ABC(%) aumento ABC(%) disminución
Dasatinib Erlotinib Gefitinib Imatinib Lapatinib Nilotinib Sorafenib Sunitinib
Administrar sin alimentos
Administrar sin alimentos
Cecilio Álamo
Agentes antitumorales pueden unirse a albúmina, glicoproteína ácida alfa1, lipoproteínas, inmunoglobulinas y eritrocitos. El fármaco libre es la fracción biológicamente activa porque puede llegar a los tejidos diana. Forma libre facilita la eliminación renal y metabólica. Las implicaciones terapéuticas del desplazamiento de muchos antitumorales de su unión a proteínas aún no se han definido
Paclitaxel y Etopósido alta unión a proteínas pueden desplazar a la warfarina.
Cecilio Álamo
OXIGENASAS Y OXIDASAS:
CYP-450,
MONOXIGENASAS FLAVINICAS,
PEROXIDASAS, MAOS,
ALCOHOL DESHIDROGENASAS
ALDEHIDO DESHIDROGENASAS
ALDOCETO REDUCTASAS
XANTIN DESHIDROGENASA
ALDEHIDO OXIDASAS
QUINONA REDUCTASA
TRANSFERASAS:
GLUTATION
SULFO
ACETIL
UDP.GLUCURONIL
METIL
GLICIN CONJUGASAS
DESOXIGENASAS:
SUPEROXIDO DISMUTASAS, CATALASA
GLUTATION PEROXIDASA
FASE I FASE II
ENZIMAS HIDROLÍTICAS:
HIDROLASAS, AMIDASAS
EPOXIDO HIDROLASAS,
GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA,
DIPEPTIDASAS, CISTEINLIASAS
Fármaco
Liposoluble
Fármaco
Liposoluble
Fármaco-OH
hidrosoluble
Fármaco-OH
hidrosoluble
Fármaco
Conjugado
Fármaco
Conjugado
Fármaco-OH
Conjugado
Fármaco-OH
Conjugado
Cecilio Álamo
FASE I FASE II
Fármaco
Liposoluble
Fármaco
Liposoluble
Fármaco-OH
hidrosoluble
Fármaco-OH
hidrosoluble
Fármaco
Conjugado
Fármaco
Conjugado
Fármaco-OH
Conjugado
Fármaco-OH
Conjugado
Cecilio Álamo
OXIGENASAS Y OXIDASAS:
CYP-450,
MONOXIGENASAS FLAVINICAS,
PEROXIDASAS, MAOS,
ALCOHOL DESHIDROGENASAS
ALDEHIDO DESHIDROGENASAS
ALDOCETO REDUCTASAS
XANTIN DESHIDROGENASA
ALDEHIDO OXIDASAS
QUINONA REDUCTASA
FASE I FASE II
Fármaco
Liposoluble
Fármaco
Liposoluble
Fármaco-OH
hidrosoluble
Fármaco-OH
hidrosoluble
Fármaco
Conjugado
Fármaco
Conjugado
Fármaco-OH
Conjugado
Fármaco-OH
Conjugado
Cecilio Álamo
OXIGENASAS Y OXIDASAS:
CYP-450,
MONOXIGENASAS FLAVINICAS,
PEROXIDASAS, MAOS,
ALCOHOL DESHIDROGENASAS
ALDEHIDO DESHIDROGENASAS
ALDOCETO REDUCTASAS
XANTIN DESHIDROGENASA
ALDEHIDO OXIDASAS
QUINONA REDUCTASA
FASE I FASE II
ENZIMAS HIDROLÍTICAS:
HIDROLASAS, AMIDASAS
EPOXIDO HIDROLASAS,
GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA,
DIPEPTIDASAS, CISTEINLIASAS
Fármaco
Liposoluble
Fármaco
Liposoluble
Fármaco-OH
hidrosoluble
Fármaco-OH
hidrosoluble
Fármaco
Conjugado
Fármaco
Conjugado
Fármaco-OH
Conjugado
Fármaco-OH
Conjugado
Cecilio Álamo
OXIGENASAS Y OXIDASAS:
CYP-450,
MONOXIGENASAS FLAVINICAS,
PEROXIDASAS, MAOS,
ALCOHOL DESHIDROGENASAS
ALDEHIDO DESHIDROGENASAS
ALDOCETO REDUCTASAS
XANTIN DESHIDROGENASA
ALDEHIDO OXIDASAS
QUINONA REDUCTASA
DESOXIGENASAS:
SUPEROXIDO DISMUTASAS, CATALASA
GLUTATION PEROXIDASA
FASE I FASE II
ENZIMAS HIDROLÍTICAS:
HIDROLASAS, AMIDASAS
EPOXIDO HIDROLASAS,
GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA,
DIPEPTIDASAS, CISTEINLIASAS
Fármaco
Liposoluble
Fármaco
Liposoluble
Fármaco-OH
hidrosoluble
Fármaco-OH
hidrosoluble
Fármaco
Conjugado
Fármaco
Conjugado
Fármaco-OH
Conjugado
Fármaco-OH
Conjugado
Cecilio Álamo
OXIGENASAS Y OXIDASAS:
CYP-450,
MONOXIGENASAS FLAVINICAS,
PEROXIDASAS, MAOS,
ALCOHOL DESHIDROGENASAS
ALDEHIDO DESHIDROGENASAS
ALDOCETO REDUCTASAS
XANTIN DESHIDROGENASA
ALDEHIDO OXIDASAS
QUINONA REDUCTASA
TRANSFERASAS:
GLUTATION
SULFO
ACETIL
UDP.GLUCURONIL
METIL
GLICIN CONJUGASAS
DESOXIGENASAS:
SUPEROXIDO DISMUTASAS, CATALASA
GLUTATION PEROXIDASA
FASE I FASE II
ENZIMAS HIDROLÍTICAS:
HIDROLASAS, AMIDASAS
EPOXIDO HIDROLASAS,
GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA,
DIPEPTIDASAS, CISTEINLIASAS
Fármaco
Liposoluble
Fármaco
Liposoluble
Fármaco-OH
hidrosoluble
Fármaco-OH
hidrosoluble
Fármaco
Conjugado
Fármaco
Conjugado
Fármaco-OH
Conjugado
Fármaco-OH
Conjugado
Cecilio Álamo
Receptores nucleares reguladores de la inducción de enzimas y proteínas transportadoras involucradas en el metabolismo distribución de los
fármacos Receptor Nuclear Agonistas:
Aumentan la transcripción de genes implicados
en el metabolismo. Se comportan como
Inductores
Agonistas inversos:
Inhibe respuesta basal del
Receptor y presenta
Respuesta antagónica al
Agonista
PXR
(Pregnane X
receptor)
Amprenavir, bosentan, carbamacepina,
cortisona, exemestano, ciclofosfamida,
dexametasona, hidrocortisona, hiperforina,
omeprazol, paclitaxel, fenobarbital, fenitoína,
rifampicina, tamoxifeno, etc
ET-743
CAR
(constitutive
andostrane
receptor)
fenobarbital, fenitoína, bilirrubina
Androstano
Cecilio Álamo
Cecilio Álamo
SMRT: Correpresor (reprime la transcripción genética)
SRC-1: Coactivador (activa la transcripción)
Cecilio Álamo
HEMO-PROTEÍNA SITUADA EN MITOCONDRIAS Y RETÍCULO
ENDOPLÁSMICO del HIGADO (+++), intestino delgado, riñón,
adrenales, pulmón,...
Familia (secuencia de AAs 40% idéntica)
14 familias en humanos
Subfamilia (secuencia de AAs 55% idéntica)
42 subfamilias en humanos
Numero arbitrario del enzima
Caracterización de las familias de CYP450
CYP 2 D 6
(CYP450)
CY = citocromo (CYtochromes)
P = Pigmento rojo del hígado
450 = pico de absorción espectrofotométrica a 450 nm
METABOLIZA: sustancias químicas exógenas (XENOBIÓTICOS)
sustancias endógenas (corticoides,…)
Cecilio Álamo
> 200 isoformas CYP conocidas en la naturaleza > 40 ISOENZIMAS CYP conocidos en la actualidad en el humano
4 isoenzimas CYP450 son responsables del metabolismo del 95% de los fármacos
Cecilio Álamo
Isoenzima Sustrato Inhibidor
CYP1A1 Dacarbacina, docetaxel, erlotinib, tamoxifeno, toremifeno
CYP1A2 Anagrelida, dacarbacina, erlotinib, etopósido, flutamida, imatinib, tamoxifeno, tegafur, toremifeno
Anastrazol
CYP2A6 Ciclofosfamida, ifosfamida, letrozol, tegafur Letrozol
CYP2B6 Altretamina, ciclofosfamida, genoxal, ifosfamida, tamoxifeno Tiotepa
CYP2C8 Ciclofosfamida, docetaxel, ifosfamida, paclitaxel, tegafur, tetrinoína Anastrazol
CYP2C9 Ciclofosfamida, genoxal, ifosfamida, imatinib, paclitaxel, tamoxifeno, targretina, tegafur, toremifeno, tretinoína
Anastrazol, imatinib, tenipósido
CYP2C19
Ciclofosfamida, ifosfamida, imatinib, tamoxifeno, tenipósido, talidomida
Letrozol
CYP2D6 Imatinib, tamoxifeno, vinorelbina
Doxorubicina, imatinib, lomustina, vinblastina,
vincristina
CYP2E1 Cisplatino, etopósido, tamoxifeno, tetrinoína, vinorelbina
CYP3A4/5
Bexaroteno, busulfan, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, erlotinib, etopósido,
exemestano, flutamida, fulvestrant, gefitinib, genoxal, ifosfamida, imatinib, irinotecan, letrozol, medroxiprogesterona, mitoxantrona, paclitaxel, sorafenib, sunitinib, tamoxifeno, targretina, tenipósido,
topotecan, toremifeno, tetrinoína, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina
Cecilio Álamo
No inhibidores tiempo dependiente
de isoenzimas del CYP450
No inhibidores tiempo dependiente
de isoenzimas del CYP450
Cecilio Álamo
Cecilio Álamo
Cecilio Álamo
0,6
31,5
0,9
2,9
1,5
4,6
4,4
14,1
0,9
8,2
2,6
0,62
tensirolimus
Sunitinib
Sirolimus
Pazopanib
Nilotinib
Lapatinib
Imatinib
Geftinib
Everolimus
Erlotinib
Dasatinib
Troleandomicina
Los modelos analíticos estáticos estándar industriales
No dan falsos negativos Pero no discriminan
el modesto potencial clínico De interacciones de los
inhibidores de la kinasa, que en la mayoría de casos se produce a concentraciones inalcanzables
en el organismo
Ki microM
Cecilio Álamo
Isoenzima Sustrato Inhibidor
CYP1A1 Dacarbacina, docetaxel, erlotinib, tamoxifeno, toremifeno
CYP1A2 Anagrelida, dacarbacina, erlotinib, etopósido, flutamida, imatinib, tamoxifeno, tegafur, toremifeno
CYP2A6 Ciclofosfamida, ifosfamida, letrozol, tegafur
CYP2B6 Altretamina, ciclofosfamida, genoxal, ifosfamida, tamoxifeno
CYP2C8 Ciclofosfamida, docetaxel, ifosfamida, paclitaxel, tegafur, tetrinoína
CYP2C9 Ciclofosfamida, genoxal, ifosfamida, imatinib, paclitaxel, tamoxifeno, targretina, tegafur, toremifeno, tretinoína
Ketoconazol (!) Voriconazol (!) Fluconazol (!)
CYP2C19
Ciclofosfamida, ifosfamida, imatinib, tamoxifeno, tenipósido, talidomida
CYP2D6 Imatinib, tamoxifeno, vinorelbina
Ketoconazol (!)
CYP2E1 Cisplatino, etopósido, tamoxifeno, tetrinoína, vinorelbina
CYP3A4/5
Bexaroteno, busulfan, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, erlotinib, etopósido, exemestano, flutamida,
fulvestrant, gefitinib, genoxal, ifosfamida, imatinib, irinotecan, letrozol, medroxiprogesterona, mitoxantrona, paclitaxel, sorafenib, sunitinib,
tamoxifeno, targretina, tenipósido, topotecan, toremifeno, tetrinoína, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina
Ketoconazol (!!!) Itraconazol (!!!) Voriconazol (!!!) Posaconazol (!!) Fluconazol (!)
Ruggiero A, Arena R, Battista A, Rizzo D, Attinà G, Riccardi R. Azole interactions with multidrug therapy in pediatric oncology. Eur J Clin
Pharmacol. 2013 Jan;69(1):1-10.
Cecilio Álamo
Antitumoral Antifúngicos implicados Efecto de la interacción Recomendaciones
Alcalóides Vinca Todos Azoles
Inhibición CYP3A4+ PgP
Neurotoxicidad
Retirar azol
(día -1 a +1 de Quimiot.)
Alternativa:
Caspofungina o
Anfotericina B
Ciclofosfamida
Ifofosfamida
Itraconazol; Fluconazol
Inhib. CYP3A4; 2C9; 2C19; 2D6
Incremento niveles de
bilirrubina y creatinina
Monitorización.
Alternativa:
Caspofungina o
Anfotericina B
Metotrexato* Ketoconazol, Posaconazol
Itraconazol: Inhibición PgP
Aumento intracelular
Mayor toxicidad
Busulfan Itraconazol (!!!)
Inhibición CYP3A4
Aumento nivel plasma
Antraciclinas*
Todos Azoles;
Inhibición CYP3A4
Inhibición PgP
Mayor toxicidad
Doxorrubicina*
Epidofilotoxina*
Irinotecan Disminución eliminación
hepática y renal
Taxanos* Riesgo neutropenia febril
Inhibidores de la
Tirosina cinasa*
Todos Azoles;
Inhibición CYP3A4; 2C9; 2D6
Inhibición PgP
Aumento nivel plasma
* Interacción teórica.
Ruggiero A, Arena R, Battista A, Rizzo D, Attinà G, Riccardi R. Azole interactions with multidrug therapy in pediatric oncology. Eur J Clin
Pharmacol. 2013 Jan;69(1):1-10.
Cecilio Álamo
Isoenzima Sustrato Inhibidor
CYP1A1 Dacarbacina, docetaxel, erlotinib, tamoxifeno, toremifeno Soja
CYP1A2 Anagrelida, dacarbacina, erlotinib, etopósido, flutamida, imatinib, tamoxifeno, tegafur, toremifeno
Anastrazol, A. Primula, soja
CYP2A6 Ciclofosfamida, ifosfamida, letrozol, tegafur Letrozol
CYP2B6 Altretamina, ciclofosfamida, genoxal, ifosfamida, tamoxifeno Tiotepa, Hipérico
CYP2C8 Ciclofosfamida, docetaxel, ifosfamida, paclitaxel, tegafur, tetrinoína
Anastrazol
CYP2C9 Ciclofosfamida, genoxal, ifosfamida, imatinib, paclitaxel, tamoxifeno, targretina, tegafur, toremifeno, tretinoína
Anastrazol, imatinib,Tenipósido, Gingko biloba, equinacea, A. Primula, Hipérico, valeriana
CYP2C19
Ciclofosfamida, ifosfamida, imatinib, tamoxifeno, tenipósido, talidomida
Letrozol, A. Primula, Soja, Hipérico, valeriana
CYP2D6 Imatinib, tamoxifeno, vinorelbina
Doxorubicina, imatinib, lomustina, vinblastina,
vincristina, A. Primula, Soja
CYP2E1 Cisplatino, etopósido, tamoxifeno, tetrinoína, vinorelbina Ajo, Hipérico
CYP3A4/5
Bexaroteno, busulfan, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, erlotinib, etopósido,
exemestano, flutamida, fulvestrant, gefitinib, genoxal, ifosfamida, imatinib, irinotecan, letrozol, medroxiprogesterona,
mitoxantrona, paclitaxel, sorafenib, sunitinib, tamoxifeno, targretina, tenipósido, topotecan, toremifeno, tetrinoína,
vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina
Gingko biloba, Kaba, Ginseng,
Equinacea, A. Primula, Soja, Hipérico
Cecilio Álamo
El zumo de pomelo es el alimento que causa las interacciones más relevantes entre fármacos y alimentos.
El zumo de pomelo inhibe el citocromo P-450, aumentado la biodisponibildad del fármaco y potenciando los efectos adversos.
Actualmente hay descritas 300 interacciones y llegan a ser graves hasta un 10% de los casos documentados.
Cecilio Álamo
Antidepresivos como sustratos ()o inhibidores ()
de las isoenzimas del CYP450 CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19
ADT Amitriptilina
Clomipramina
Desipramina
Imipramina
Nortriptilina
Trimipramina
2ª Gen Trazodona
RIMA Moclobemida
ISRS Fluvoxamina
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram
Escitalopram
Otros Venlafaxina
Nefazodona
Mirtazapina
Reboxetina
Bupropion
Duloxetina
Agomelatina
Sustrato; Inhibidor : débil; : Moderado; : Potente. Adaptada de Cuenca et al., 2005; 2010; Richelson, 1997; Cozza y Armstrong, 2001; Spina et al., 2008
Cecilio Álamo
Cecilio Álamo
* Metadona inespecífico
INHIBIDORES CYP3A4 Atazanavir, Darunavir/ritonavir, Lopinavir/ritonavir, Saquinavir, Tipranavir/ritonavir Efavirenz, Indinavir/ritonavir, (+++) Ritonavir (++) Nelfinavir (+++)
Inhibidores CYP2D6 Ritonavir INDUCTORES CYP3A4
Efavirenz, Nevirapina, Etravirina.
Cecilio Álamo
UGTs enzimas metabólicos de fase II o de conjugación.
Adicionan a los fármacos, mediante glucuronoconjugación, moléculas solubles en agua que
lo hacen más fácilmente excretable.
Substratos exógenos (> 1000): tóxicos químicos, cancerígenos, flavonoides y FÁRMACOS
(destacan los opioides)
Substratos endógenos: bilirrubina, ácido biliares, tiroxina, esteroides,…
10 ISOENZIMAS UGT conocidos
en la actualidad en el humano Familia
Subfamilia
Numero del gen
Caracterización de las familias UGT
UGT 1 A 4
Cecilio Álamo
UGT1A1 UGT1A3 UGT1A4 UGT1A6 UGT1A9 UGT2B7 UGT2B15
Opioides
Buprenorfina
Nalorfina
Naltrexona
Otros
Atorvastatina
Cerivastatina
Ciprofibrato
Etiniletradiol
Flutamida
Genfibrozilo
Paracetamol
Simvastatina
Telmisartan
Troglitazona
IRINOTECAN
ETOPOSIDO
Psicofármacos
Amitriptilina
Clorpromazina
Clozapina
Doxepina
Imipramina
Loxapina
Valproato
Opioides
Buprenorfina
Morfina
Nalorfina
Naloxona
Naltrexona
Norbuprenorfina
Otros
Atorvastatina
Cerivastatina
Ciproheptadina
Diclofenaco
Difenhidramina
Diflunisal
Fenoprofeno
Genfibrozilo
Ibuprofeno
Losartan
Naproxeno
Prometazina
Simvastatina
Tamoxifeno
Psicofármacos
Amitriptilina
Clorpromazina
Clozapina
Doxepina
Imipramina
Lamotrigina
Loxapina
Olanzapina
Otros
Ciproheptadina
Difenhidramina
Petidina
Prometazina
Retigabina
Tamoxifeno
Otros
Entacapona
Flutamida
Ketoprofeno
Naftazona
Paracetamol
Psicofármacos
Oxazepam
Valproato
Otros
Acido clofíbrico
Acido mefenámico
Acido retinoico
Dapsona
Diclofenaco
Diflunisal
Estrona
Etinilestradiol
Flavonoides
Furosemida
Ibuprofeno
Ketoprofeno
Labetalol
Naproxeno
Paracetamol
Propofol
Propranolol
Tolcapona
Psicofármacos
Lorazepam
Oxazepam
Temazepam
Valproato
Opioides
Morfina
Nalorfina
Naloxona
Naltrexona
Otros
Ácido clofíbrico
Ciclosporina
Cloranfenicol
Codeína
Diclofenaco
Entacapona
Fenoprofeno
Hidromorfona
Ibuprofeno
Ketoprofeno
Losartan
Naproxeno
Oxicodona
Tacrolimus
Tolcapona
Zidovudina
Zomepirac
EPIRUBICINA
Psicofármacos
Fenitoína
Oxazepam
Otros
Dienestrol
Entacapona
Tolcapona
Doxorrubicina, topotecan ¿?
UGT2B10
TAMOXIFENO
Cecilio Álamo
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN
ELIMINACIÓN
Cecilio Álamo
Antiepilépticos inductores disminución de la eficacia de los AE entre ellos y de los Antitumorales
Carbamazepina, fenitoína , fenobarbital
Antiepilépticos “neutros”:
Gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, pregabalina, Topiramato zonisamida
Cecilio Álamo
Antiepilépticos Antineoplásicos
Reducen los niveles o los efectos de los antineoplásicos
Carbamacepina, Fenitoína, Fenobarbital
9-aminocamptotecina, doxorrubicina, metotrexato, paclitaxel, Tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina
Fenitoína, Fenobarbital
corticoides
Fenitoína Busulfano, dexametasona, irinotecan, topotecan
Fenobarbital Doxorrubicina, prednisona
Aumentan los niveles o los efectos de los antineoplásicos
Valproato Fotemustina + cisplatino + etopósido
Fenobarbital Procarbacina
Fenitoína, Fenobarbital
Ifosfamida
Vecht CJ, Wagner GL, Wilms EB. Interactions between antiepileptic and chemotherapeutic drugs. Lancet Neurology 2003; 2: 404-9.
Cecilio Álamo
Antineoplásicos Antiepilépticos
Reducen los niveles o los
efectos de los antiepilépticos
Nitrosureas + cisplatino + etopósido
Fenitoína
Cisplatino + carmustina + dacarbacina
Carboplatino
Vinblastina + metotrexato + bleomicina
Dexametasona
Metotrexato Valproato
Cisplatino + adriamicina Carbamacepina, Fenitoína, valproato
Aumentan los niveles o los efectos de los antiepilépticos
Uracilo + tegafur
Fenitoína
5-fluoruracilo
Tamoxifeno
Dexametasona
Vecht CJ, Wagner GL, Wilms EB. Interactions between antiepileptic and chemotherapeutic drugs. Lancet Neurology 2003; 2: 404-9.
Cecilio Álamo
Cisplatino y metotrexato:
Eliminación por filtración glomerular y
Secreción tubular activa.
Niveles aumentados por:
Probenecid,
salicilatos y AINE (Toxicidad grave),
trimetoprim, sulfametoxazol ,
Piperacilina.
Cisplatino inhibe eliminación renal de
litio (Intoxicación por litio)
topotecan (mielosupresión).
Interacciones más frecuentes en pacientes con alteración renal
o con edad avanzada
Cecilio Álamo
Eliminación
PPI (omeprazol,pantoprazol, lansoprazol y rabeprazol)
Inhibición eliminación metotrexato entre el 27 y el 39%.
Metotrexato (dosis bajas: 15 mg/im/semana) con Pantoprazol se
produce mialgia grave y dolor óseo.
Desaparece con ranitidina y reaparece con pantoprazol
Bloqueo de los transportadores del túbulo proximal
(MRP2 o BCRP (Proteina transportadora de resistencia al Ca
Mama)).
Tratamiento:
Hidratación, hemodialisis,
Glucarpidasa (Hidroliza al metotrexato en plasma)
(medicamento extranjero 24.180€).
Cecilio Álamo
Lista de consenso de las 12 interacciones clínicamente
significativa en oncología con antitumorales orales
Agente
antitumoral oral
Fármaco
interactuante
Posible mecanismo
Consecuencias clínicas
Azatioprina
Alopurinol
Aumento efectos de la azatioprina.
fiebre, debilidad, dolor muscular, pérdidas hemáticas
náuseas, vómitos y diarrea
Busulfan
itraconazol
Aumento efectos busulfan.
Sangrado o hematomas, fiebre, debilidad, tos persistente, dolor abdominal y
articular, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, diarrea, mareos, confusión.
Capecitabina warfarina
Aumento actividad anticoagulante. Ciclofosfamida warfarina
Mercaptopurina
alopurinol
Aumento efectos mercaptopurina
fiebre, debilidad, dolor muscular, sangrado, náuseas, vómitos y diarrea.
Metotrexato
AINE
Aumento concentración de metotrexato por desplazamiento de las proteínas
plasmáticas.
mielosupresión, mucositis, diarrea, disfunción renal
Beta-lactámicos
(amoxicilina, mezlocilina,
penicilina G, V, piperacilina,
ticarcilina)
Sulfonamidas
(sulfametizol, sulfametoxazol,
sulfasalazina)
Sirolimus
ketoconazol Inhibe glicoproteína P intestinal.
Menos inhibidor fluconazol
Aumento del riesgo tóxico con diarreas y mielosupresión
azoles antifúngicos
(fluconazol, itraconazol)
voriconazol
ciclosporina Aumento efectos sirolimus.
taquicardia, fiebre, escalofríos, dolores en el cuerpo y síntomas gripales
Chan A, Tan SH, Wong CM, Yap KY, Ko Y. Clinically significant drug-drug interactions between oral anticancer agents and nonanticancer agents:
a Delphi survey of oncology pharmacists. Clin Ther. 2009;31 Pt 2:2379-86.
Cecilio Álamo
DEFENSAS
HUECOS Y FALLOS
DE LA DEFENSA
AZAR
REACCION
ADVERSA
POR
INTERACCIÓN
Conocimientos del prescriptor
Monitorización
Conocimientos del dispensador
Factores riesgo paciente
Farmacogenética
Administración
Educación del paciente
Evaluación informatizada
Horn JR, Hansten PD. Sources of Error in Drug Interactions: The Swiss Cheese Model. 2004.
www.pharmacytimes.com
Cecilio Álamo
Cecilio Álamo
1. CONOCER toda la medicación que toma, incluyendo medicamentos para otras
patologías, medicamentos de no prescripción y fitoterápicos.
2. Si es posible receta electrónica integrada.
3. BUENA RELACIÓN de trabajo con la farmacia hospitalaria o comunitaria.
4. Control periódico de la medicación vigente e innecesaria.
5. VALORAR POSIBLES INTERACCIONES cuando se añade un nuevo fármaco o
cuando se suspende (Inhibidor o un inductor metabólico) .
6. Si la interacción farmacológica es inevitable, ajustar dosificación y tiempos de
administración.
7. EVITAR en lo posible, la polifarmacia.