Sindrom ovarium polikistik, yang didiagnosis atas dasar hiperandrogenisme, oligo-ovulasi

terkait oligomenore, dan polikistik ovarium pada ultrasonografi, mempengaruhi 5 sampai 10%

usia reproductive wanita dan merupakan penyebab paling umum dari infertilitas anovulasi.

Meskipun sindrom ovarium polikistik adalah gangguan reproduksi-metabolik yang kompleks,

aksis hipotalamus-hipofisis merupakan target dari lini pertama terapi ovulasi-induksi.

Clomiphene sitrat, merupakan modulator reseptor estrogen selektif antagonizes umpan balik

negatif estrogen di hipotalamus dengan konsekuen sebuah peningkatan stimulasi ovarium oleh

endogen gonadotropin, telah digunakan untuk indikasi ini selama beberapa dekade.

Clomiphene memiliki kelemahan, dan hanya mempunyai sedikit manfaat (hanya 22% dari

kelahiran hidup dalam enam siklus penelitian sebelumnya tentang clomiphene), multi-

kehamilan yang relatif tinggi (3 sampai 8%) dibandingkan dengan konsepsi tanpa bantuan

(<1%), dan efek samping yang tidak diinginkan, termasuk perubahan suasana hati.

Kegagalan baik ovulasi (resistance clomiphene), yang terjadi pada 25% dari pasien dalam

kelompok clomiphene di sebelum kami belajar, 2 atau untuk hamil dengan ovulasi (clomiphene

Kegagalan) sering mengakibatkan penggunaan lebih mahal Pilihan pengobatan untuk infertilitas

yang mungkin dikaitkan dengan tingkat multi-kehamilan lebih tinggi dan peningkatan risiko dari

hiperstimulasi ovarium syndrome.

Perkembangan yang efektif, sederhana, dan aman pengobatan untuk infertilitas adalah

masyarakat yang penting tujuan kesehatan. Metformin meningkatkan aksi insulin dan

anovulasi. Dalam sidang sebelumnya, namun, pengobatan dengan metformin sendiri atau

dalam kombinasi dengan clomiphene tidak unggul clomiphene percobaan alone.Other telah

mengkonfirmasi bahwa Temuan. Inhibitor aromatase, yang memblokir estrogen sintesis, secara

langsung mempengaruhi hipotalamus fungsi hipofisis-ovarium dan secara teoritis mungkin

meningkatkan tingkat kehamilan. potensi keuntungan inhibitor aromatase lebih

estrogenreceptor selektif modulator termasuk lebih fisiologis stimulasi hormonal endometrium,

lebih rendah Tingkat multiple-kehamilan melalui perekrutan tunggal folikel, profil efek samping

yang lebih baik dengan lebih sedikit vasomotor dan gejala mood, dan lebih cepat clearance,

sehingga mengurangi kemungkinan periconceptional paparan.

Namun, potensi teratogenik janin tetap menjadi perhatian dengan letrozole. Kami merancang

double-blind, multicenter, percobaan acak untuk menguji hipotesis bahwa letrozole akan

unggul untuk clomiphene sebagai pengobatan infertilitas dan akan memiliki keamanan yang

serupa.

Studi Pengawasan

Kami sebelumnya melaporkan alasan percobaan dan Ringkasan protokol rinci, serta metode

studi dan karakteristik awal penuh penelitian protokol participants. the dirancang oleh komite

pengarah dari Eunice Kennedy Shriver Institut Nasional Kesehatan Anak dan Pengembangan

Manusia (NICHD) Reproduksi Pengobatan Jaringan dan disetujui sebelum Penelitian inisiasi oleh

kedua Institutes Nasional dari dewan penasehat Kesehatan ditunjuk dan datadan papan

pemantauan keamanan; papan terakhir kemudian mengawasi penelitian. Kami memperoleh

sertifikat kerahasiaan dan mendirikan data dan spesimen repository. Letrozole digunakan di

bawah aplikasi Investigational Obat Baru (nomor 101.671) untuk Administrasi Makanan dan

Obat (FDA). Kelembagaan dewan peninjau pada setiap pusat menyetujui protokol, dan semua

peserta (Wanita dan pasangan pria mereka) memberi ditulis diinformasikan persetujuan.

Pendaftaran dimulai pada bulan Februari 2009 dan selesai pada Januari 2012. Semua data entri,

manajemen data, dan analisis yang terkoordinasi atau dilakukan di Pusat Kolaborasi Statistik di

Science di Yale University, Data koordinasi pusat untuk penelitian ini. Semua draft naskah ditulis

oleh pertama dan penulis lalu dengan masukan dari semua penulis. Itu komite pengarah dari

Medicine Reproduksi Jaringan vouches untuk akurasi dan kelengkapan dari data. Semua penulis

menjamin untuk kesetiaan dari studi untuk protokol.

pasien

Sebanyak 750 wanita infertil 18 sampai 40 tahun usia dengan sindrom ovarium polikistik yang

memiliki tidak ada gangguan medis utama dan yang tidak mengambil obat membingungkan

(terutama seks steroid, obat infertilitas lainnya, dan sensitizer insulin, seperti yang dijelaskan

dalam protokol penelitian), mereka pasangan pria, dan neonatus mereka berpartisipasi dalam

yang study. Kami menggunakan dimodifikasi Rotterdam criteria1 untuk mendiagnosis sindrom

ovarium polikistik. Oleh karena itu, semua wanita yang berpartisipasi memiliki ovulasi disfungsi

dikombinasikan dengan hiperandrogenisme (atas dasar hirsutism9 atau testosteron meningkat

level10), ovarium polikistik (didefinisikan oleh peningkatan jumlah folikel antral kecil [≥12 folikel

yang adalah <10 mm] atau individu meningkat volume ovarium [> 10 cm3] di ≥1 ovarium), atau

both. Gangguan lain yang meniru polikistik yang sindrom ovarium, termasuk penyakit tiroid dan

prolaktin berlebih, yang dikesampingkan.

Kriteria kelayakan tambahan setidaknya satu paten tuba tabung dan rongga rahim normal,

sebagaimana ditentukan oleh sonohisteroskopi (atas dasar dari adanya cairan bebas dalam

panggul), hysterosalpingography, sebuah histeroskopi gabungan dan laparoskopi, atau bukti

kehamilan intrauterin dalam 3 tahun-tahun sebelumnya; pasangan laki-laki dengan konsentrasi

sperma minimal 14 juta per mililiter, menurut Organisasi Kesehatan Dunia poin cutoff, 11

dengan didokumentasikan motilitas di di Setidaknya satu ejakulasi selama tahun sebelumnya;

dan komitmen pada bagian dari para wanita dan mereka mitra untuk melakukan hubungan

intim secara teratur selama belajar dengan maksud kehamilan.

Studi Ikhtisar

Setelah menstruasi spontan atau penarikan perdarahan diinduksi dengan pemberian progestin

(medroxyprogesterone asetat [Provera], 5 mg per hari untuk 10 hari), 750 perempuan secara

acak baik clomiphene citrate (50 mg per hari) atau letrozole (2,5 mg per hari) dalam rasio 1: 1 di

blok permutasi dua, empat, atau enam, yang dimulai pada hari siklus 3 untuk 5 hari dan hingga

lima siklus menstruasi. Dosis meningkat pada siklus berikutnya di kedua pengobatan kelompok

dalam kasus nonresponse (progesteron Tingkat selama fase midluteal, <3 ng per mililiter) atau

respon ovulasi miskin (progesteron tingkat indikasi ovulasi tetapi dengan nilai-nilai

pengelompokan tepat di atas titik cutoff [lihat Tambahan Lampiran]), dicatat dalam 2%

pengobatan 2777 siklus. Dosis harian maksimum clomiphene adalah 150 mg (tiga pil), dan

harian maksimum dosis letrozole adalah 7,5 mg (tiga pil), baik diberikan selama 5 hari. Penyidik

memiliki pilihan untuk menginduksi perdarahan menstruasi dengan medroxyprogesterone

asetat setelah siklus anovulasi; ini pilihan itu dilakukan di 309 dari 1.255 anovulasi siklus

(24,6%). Pasangan diperintahkan untuk memiliki hubungan reguler dua sampai tiga kali

seminggu, dan perempuan terus buku harian seksual. Ovulasi prediktor kit tidak digunakan.

Obat studi yang dibeli - clomiphene citrate (Clomiphene, Teva Pharmaceuticals USA) dan

letrozole (Femara, Novartis Pharmaceuticals) - Yang overencapsulated terlihat sama, diuji, dan

dikemas oleh perusahaan pemasok komersial (Almac Layanan Klinik). Tidak ada plasebo

digunakan, karena kedua obat diberikan untuk hal yang sama durasi dan dengan peningkatan

bertahap yang sama di dosis. Produsen tidak memiliki peran dalam penelitian ini. Semua nilai-

nilai laboratorium melaporkan ditentukan oleh laboratorium pusat Laboratorium (Ligan Inti,

University of Virginia)

Peserta yang dikandung diikuti sampai kehamilan intrauterin layak diamati (janin gerak hati

divisualisasikan pada ultrasonografi) dan kemudian dirujuk untuk perawatan prenatal. hasil

dilacak melalui review dari ibu dan catatan medis bayi. Peserta yang disampaikan memiliki

pilihan untuk berpartisipasi dalam terpisah, FDA-mandat registri kehamilan (setelah

memberikan persetujuan tertulis untuk berpartisipasi registry) bahwa pemeriksaan yang

diperlukan bayi oleh dokter anak perkembangan berkualitas atau genetika dalam waktu 6

minggu setelah lahir; 73,1% dari pasangan (128 dari 175 pasangan) dengan kelahiran hidup

berpartisipasi dalam registri ini, dan kami telah memasukkan hasil pengujian untuk anomali

dalam pelaporan kami efek samping. Registry yang sedang berlangsung ini berikut bayi hingga

usia 3 tahun untuk perkembangan penundaan (Nomor ClinicalTrials.gov, NCT00902382).

Hasil

Hasil utama adalah kelahiran hidup selama masa pengobatan. Hasil sekunder termasuk ovulasi,

keguguran, kelahiran tunggal, dan anomali kongenital. Efek samping yang serius yang

didefinisikan sebagai peristiwa yang fatal atau segera mengancam jiwa, yang parah atau

permanen menonaktifkan, atau yang diperlukan atau berkepanjangan rawat inap rawat inap;

overdosis (disengaja atau tidak disengaja); anomali kongenital; keguguran setelah 12 minggu

kehamilan; dan setiap peristiwa yang dianggap serius oleh penyidik situs utama.

Analisis

Statistik Penelitian ini dirancang untuk memiliki 81% kekuatan untuk mendeteksi perbedaan

mutlak 10 persen di kumulatif proporsi hidup-lahir antara pengobatan kelompok (20% pada

kelompok klomifen pada Berdasarkan hasil untuk kelompok clomiphene-satunya setelah lima

siklus di study2 kami sebelum vs 30% di kelompok letrozole), dengan penggunaan chisquare

Pearson Tes pada tingkat signifikansi dua sisi dari 0,05. Kami menghitung bahwa analisis akan

membutuhkan sampel 300 pasien per kelompok perlakuan, yang kami meningkat menjadi 375

untuk memungkinkan tingkat putus sekolah dari 20%. Sebuah uji chi-square (atau uji Fisher jika

setiap hitungan frekuensi itu <5) digunakan untuk pengujian perbedaan antara kedua kelompok

perlakuan. Untuk semua variabel kontinu, mean dan standar deviasi dalam setiap kelompok

dilaporkan.

Kami menggunakan kurva Kaplan-Meier untuk melaporkan waktu dari pengacakan untuk hidup

lahir sesuai untuk kelompok perlakuan dan menurut pengobatan kelompok dan tertile indeks

massa tubuh ibu (BMI). Tes log-rank digunakan untuk menguji interaksi antara BMI tertile dan

pengobatan studi berkaitan dengan waktu dari pengacakan untuk hidup kelahiran. Meskipun

kelompok BMI ini tidak ditetapkan sebelumnya dalam protokol penelitian, studi kami

sebelumnya telah menyarankan bahwa BMI mempengaruhi infertilitas pengobatan pada wanita

dengan ovarium polikistik syndrome. Untuk menghindari kesalahan saya tipe dari beberapa

perbandingan, kita tidak mengeksplorasi berbagai BMI stratifikasi tetapi digunakan tertiles

sederhana. semua analisis dilakukan dengan menggunakan software SAS, versi 9.2 (SAS

Institute). Data dianalisis menurut prinsip intention-to-treat.

Karakteristik Pasien

Sebanyak 750 pasien dengan ovarium polikistik Sindrom secara acak ditugaskan untuk

pengobatan kelompok (Gambar. S1 di Lampiran Tambahan), dan kedua kelompok yang baik

cocok pada awal (Tabel 1). The terdaftar pasien terakhir selesai mengambil obat studi pada Juli

2012, dan kelahiran terakhir dilaporkan pada bulan Februari 2013. Total A dari 158 perempuan

(85 dari 376 dalam kelompok clomiphene [22,6%] dan 73 dari 374 dalam kelompok letrozole

[19,5%], P = 0,30) putus atau dikeluarkan dari lanjut analisis, dengan tidak ada perbedaan yang

signifikan antara kelompok perlakuan dalam alasan untuk penarikan (Tabel S1 di Lampiran

Tambahan).

Kelahiran hidup dan Hasil Sekunder

Kelompok perempuan yang menerima letrozole memiliki lebih kelahiran hidup kumulatif dari

kelompok perempuan yang menerima clomiphene (103 dari 374 wanita [27,5%] vs 72 dari 376

[19,1%], P = 0,007; laju rasio kelahiran hidup dengan letrozole, 1,44; Kepercayaan 95% Interval,

1,10-1,87) (Tabel 2 dan Gambar. 1A). Tidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan

tingkat hidup-kelahiran menurut pengobatan siklus (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Kami

melakukan analisa sesuai dengan tertile dari maternal BMI (Gambar. 1B, 1C, 1D dan). baik

pengobatan studi dan BMI tertile yang signifikan faktor dalam hasil utama kelahiran hidup (P =

0,009 dan P <0,001, masing-masing), tetapi tidak ada yang signifikan Interaksi terdeteksi (P =

0,42). itu tingkat hidup-lahir setelah siklus anovulasi yang sama dengan dan tanpa penarikan

progestin yang diinduksi pendarahan pada kedua kelompok perlakuan (lihat Lampiran

Tambahan).

serupa pada kedua kelompok perlakuan (Tabel 2, dan Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan). itu

Tingkat ovulasi secara signifikan lebih tinggi dengan letrozole daripada dengan clomiphene

pada setiap kunjungan bulanan (P <0,01 untuk semua perbandingan) dimulai dengan Kunjungan

kedua (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Di antara pasien yang mengalami ovulasi, ada

kesempatan secara signifikan lebih besar dari kehamilan tunggal dengan letrozole dibandingkan

dengan clomiphene (P = 0,03). itu rasio jenis kelamin pada saat kelahiran anak perempuan

disukai (Tabel 2).

Acara yang merugikan dan Kehamilan dan Neonatal komplikasi

Tiga efek samping serius yang berhubungan dengan ovariancyst Pembentukan terjadi selama

pengobatan infertilitas: dua dengan letrozole (korpus luteum pecah kista pada satu pasien dan

rawat inap untuk drainase dan penghapusan kista ovarium di lain pasien) dan satu dengan

clomiphene (ovarium torsi) (Tabel 3). Clomiphene dikaitkan dengan kejadian secara signifikan

lebih tinggi dari muka memerah; letrozole dikaitkan dengan signifikan lebih tinggi insiden

kelelahan dan pusing. Selama kehamilan, komplikasi yang paling umum adalah kehamilan

diabetes, diikuti oleh preeklamsia atau eklampsia, persalinan prematur, dan pecah dini

membran, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan (Tabel S4

dalam Tambahan Lampiran). Ada lima kongenital utama anomali (empat dengan letrozole dan

satu dengan clomiphene); perbedaan antara kelompok tidak signifikan (P = 0,65) (Tabel 3, dan

Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan). Yang paling umum komplikasi neonatal yang kuning,

pernapasan sindrom gangguan, kondisi yang membutuhkan rawat inap selama lebih dari 3 hari,

dan intrauterine pembatasan pertumbuhan, tanpa perbedaan yang signifikan antara kelompok

perlakuan.

Pengobatan Efek lainnya

Kami mencatat ada perbedaan yang signifikan di ibu BMI atau variabel metabolik antara atau

dalam kelompok dari baseline ke midluteal-fase terakhir kunjungi dalam penelitian ini (Tabel S6

di Tambahan Lampiran). Dibandingkan dengan letrozole, clomiphenewas terkait dengan

peningkatan biokimia hyperandrogenemia dan perbaikan subjektif di hirsutisme (Tabel 4).

Namun, letrozole adalah dikaitkan dengan penurunan lebih besar dalam antrum yang count

folikel (dan penurunan tingkat antimüllerian hormon), peningkatan yang lebih rendah di

endometrium ketebalan, dan estradiol secara signifikan lebih rendah tingkat di fase midluteal.

Disscusion

Kami menemukan bahwa letrozole lebih efektif sebagai perawatan kesuburan dibandingkan

clomiphene pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik. ovulasi, konsepsi, kehamilan, dan

kelahiran hidup secara signifikan lebih mungkin setelah pengobatan dengan letrozole. Tingkat

keguguran, kehamilan rata-rata durasi dan berat lahir, dan tingkat komplikasi neonatal

(termasuk anomali) melakukan tidak berbeda secara signifikan antara kelompok perlakuan.

Meskipun tingkat kehamilan kembar lebih rendah dengan letrozole dibandingkan dengan

clomiphene, penelitian kami adalah underpowered untuk mendeteksi betweengroup signifikan

Perbedaan (23% listrik dengan tingkat alpha 0,05). Tingkat kelahiran-cacat secara keseluruhan

mirip dalam dua kelompok perlakuan, tetapi ada empat anomali kongenital utama dalam

kelompok letrozole dan satu di kelompok clomiphene; perbedaan ini tidak signifikan tetapi

mengingat ukuran kelompok, kita tidak bisa mengesampingkan perbedaan potensial.

Kedua obat yang digunakan dalam penelitian kami telah ditunjuk oleh FDA sebagai kategori

kehamilan X (meskipun clomiphene disetujui untuk induksi ovulasi). Jenis anomali terlihat

dengan letrozole dalam penelitian kami yang beragam, sebuah temuan yang berpendapat

terhadap mekanisme umum. Selain itu, tingkat anomali yang lebih rendah daripada yang

dilaporkan di studi berbasis populasi yang besar di Australia yang tingkat kelahiran-cacat

diperiksa setelah cara apapun reproduksi dibantu (8,4%) atau induksi ovulasi (6,4%). 12 Kami

berspekulasi bahwa tingkat yang lebih tinggi di Australia mungkin disebabkan karena mapan

nasional kelahiran-cacat registri dengan pelaporan wajib semua anomali terdeteksi pada saat

lahir atau dalam periode neonatal. Kami memeriksa kelahiran pregnancyaddition, dan catatan

neonatal dari semua kelahiran hidup; di Selain itu, hampir tiga perempat dari neonatus

menjalani pemeriksaan fisik oleh tenaga medis dilatih dalam mendeteksi kelainan kongenital.

Data kami menunjukkan bahwa tingkat anomali yang sama dengan dua perlakuan kami

mengevaluasi, dan angka ini juga mirip dengan tingkat dalam populasi yang sehat, wanita subur

yang dikandung tanpa menjalani pengobatan untuk dibantu reproduksi (5,8%).

Tingkat hidup-kelahiran lebih tinggi dengan letrozole daripada dengan clomiphene antara

perempuan dengan sindrom ovarium polikistik dalam penelitian kami. uji coba sebelum

tampaknya telah kurang bertenaga untuk mendeteksi perbedaan dalam tingkat hidup-lahir,

tidak memiliki cukup penyembunyian tugas studi-kelompok, atau tidak memungkinkan untuk

siklus berulang untuk mencapai Tanggapan ovulasi dengan dosis meningkat. dua yang

dirancang dengan baik, yang disponsori industri, multicenter, fase 2 studi, baik yang diacak,

double-blind, dosis-temuan, studi noninferiority, dibandingkan anastrozole dengan clomiphene

(yang terakhir dengan dosis harian 50 mg) pada wanita dengan oligoovulation (sebagian besar

memiliki polikistik yang sindrom ovarium), dengan ovulasi sebagai primary hasil. Kedua studi

menyimpulkan bahwa pengobatan dengan anastrozole kurang efektif daripada Tentu saja 5 hari

dari clomiphene. Hasil discrepant dengan obat yang sama dapat mencerminkan lebih besar

penindasan aromatase dengan letrozole dibandingkan dengan anastrozole.When diberikan

kepada wanita dengan sejarah kanker payudara yang menjalani ovarium stimulasi dengan

gonadotropin, letrozole adalah terkait dengan tingkat estradiol secara signifikan lebih rendah

selama pengobatan daripada yang anastrozole dalam daerah-under-analisis kurva.

Kami atribut temuan kami estradiol lebih rendah tingkat dan tingkat progesteron yang lebih

tinggi selama fase midluteal dengan letrozole dibandingkan dengan clomiphene untuk

dipertahankan aromatase penghambatan ke fase luteal. Profil hormon ini, terhadap ekspektasi,

mungkin menyebabkan endometrium tipis selama fase midluteal. sebelumnya kami Studi

menunjukkan bahwa tingkat awal yang lebih tinggi dari hormon seks pengikat globulin,

dibandingkan dengan tingkat yang lebih rendah, dan indeks androgen bebas lebih rendah di

dasar, dibandingkan dengan indeks yang lebih tinggi, yang terkait dengan tingkat hidup-

kelahiran meningkat. kami pengamatan dengan letrozole menunjukkan perbaikan yang di

hiperandrogenisme mungkin tidak diperlukan untuk meningkatkan tingkat ovulasi dan live-

kelahiran.

Proporsi pasien obesitas dalam penelitian kami populasi lebih besar dari proporsi di populasi

studi di negara lain, tetapi berarti BMI adalah reflektif dari populasi AS wanita dengan sindrom

ovarium polikistik dan hampir identik dengan yang di uji coba sebelumnya dan uji coba

multicenter AS lainnya, meskipun sedikit kriteria diagnostik yang berbeda untuk polikistik yang

Sindrom ovarium. Tidak ada bukti jelas bahwa khasiat relatif berbeda sesuai dengan BMI tertile.

Data kami saat ini dan sebelumnya menunjukkan fekunditas yang pada wanita dengan ovarium

polikistik sindrom dapat sangat ditingkatkan dengan intervensi yang memiliki sedikit efek pada

BMI atau lainnya variabel metabolik.

Kami tidak memerlukan intervensi gaya hidup sebelum pendaftaran. Meskipun intervensi

tersebut direkomendasikan oleh para ahli, saat ini belum ada bukti dari uji klinis berkualitas

tinggi yang mereka meningkatkan hasil kehamilan pada wanita obesitas Kami meninggalkan

pilihan merangsang penarikan perdarahan setelah siklus anovulasi ke situs penyidik

kebijaksanaan dan tidak menemukan efek samping dari penarikan pendarahan pada fekunditas,

berbeda dengan temuan dalam penelitian kami sebelumnya. potensi lain Kelemahan penelitian

adalah relatif tinggi Tingkat putus sekolah; Namun, itu mirip dengan putus sekolah yang tingkat

pada kelompok klomifen dalam penelitian kami sebelumnya (26%) dan tingkat dalam

multicenter yang sama percobaan yang melibatkan 320 pasien (19%). Kami berspekulasi bahwa

tingkat putus sekolah mungkin relatif tinggi dalam percobaan infertilitas seperti itu karena

seorang wanita atau laki-laki nya mitra dapat secara individual menghentikan partisipasi.

Kegagalan kumulatif setelah pengobatan beberapa siklus juga dapat berkembang biak asa dan

keinginan untuk mencari terapi infertilitas alternatif.

Kesimpulannya, penelitian kami menunjukkan bahwa letrozole adalah unggul clomiphene

sebagai pengobatan untuk anovulasi infertilitas pada wanita dengan polikistik yang Sindrom

ovarium. Letrozole dikaitkan dengan tingkat hidup-kelahiran dan ovulasi yang lebih tinggi. lebih

lanjut Penelitian dengan angka yang lebih besar dari bayi adalah diperlukan untuk memperjelas

risiko keselamatan dan teratogenik dengan letrozole relatif terhadap orang-orang dengan

infertilitas lainnya terapi.