Polikistik Over Sendromunda Yardımla Üreme Teknikleri

Prof.Dr. Mehmet Bilge ÇetinkayaOndokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

PKOS’ta ne zaman YÜT

PKOS Yardımla Üreme Teknikleri (YÜT) için tek başına bir endikasyon değildir.

PKOS infertilitede tedavi algoritması

The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Fertility Sterility, 2008

Birinci seçenek

• KLOMİFEN SİTRAT

İkinci seçenek

• GONADOTROPİN/LOD

Son seçenek

• IVF

IUI

Kilo verme

Metform

in

±

IUI

IVF

PKOS’ta YÜT seçenekleri

IVMKONVANSİYONEL IVF

• Long Agonist, ULA, Dual sup. supresyon

Long Agonist

• Agonist, Dual triggering

Short Antagonist

• CC+ rFSH, Minidoz protokoller

PKOS ve İntrauterin inseminasyon

Male subfertillerle, anovulatuvar kadınlar veya başarılı ovulasyon indüksiyonuna rağmen gebe kalamayan PKOS’larda IUI için siklus başına düşünülen yaklaşık başarı;

• %11-20 klinik gebelik oranı, • %11-36 çoğul gebelik oranına sahiptir.• PCOS’ta gonadotropinle stimule siklusta IUI ile

zamanlı koit karşılaştıran randomize kontrollü geniş seride çalışma bulunmuyor

Erkek ve tubal faktörü olmayan PKOS için IUI ekleyelim mi?

RCT ,188 daha önce tedavi denenmemiş PKOS lu kadına ardışık 3 siklus klomifen +IUI veya Klomifen+ Zİ

• Siklus ve hasta başı klinik gebelik:

(%8.5 vs 7.9) ve (%23.6 vs 22.1) • Gebelik kaybı: (%18.1 vs 19.0) • Hasta başı canlı doğum: (%19.3 vs 17.9). Her iki grup için benzer.

– Abu HH, Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2011.

•Retrospektif kohort çalışma

•156 PKOS ve normal semen analizi bulunan çift

•CC, letrozol ve gonadotropin

•86 kadın 145 siklus, KOH+ IUI•70 kadın, 114 siklus KOH+Zİ

PKOS’ta normal semen parametresine sahip çiftlerde IUI ilavesi gebelik oranını arttırmıyor.

IUI sikluslarında GnRH antagonist kullanalım mı?

• İki randomize kontrollü çalışma 333 siklus• HCG günü progesteron düzeyi, anlamı olarak daha düşük

bulunmuş• Klinik gebelik, canlı doğum ve gebelik kaybı arasında fark yok• Mevcut kanıtlar, Prematür luteinizasyonu engellediğini

gösteriyor ancak klinik gebelik oranlarının artışı için yetersiz görünüyor.

PKOS’ta Gonadotropin+IUI luteal faz desteği yapılmalı mı?

YÜT’de PKOS/PKO sıklığı

• IVF hastalarının % 33-50’sinde USG de PKO görülmektedir.

• Jacobs HS 1987; Balen et al., 1993; MacDougall et al., 1994

• Gebelik elde edilemeyen Oİ/IUI uygulamaları• İleri maternal yaş• Male faktör• Tubal patolojiler • Evre 3-4 endometriozis

PKOS’da ne zaman IVF

The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Fertility Sterility, 2008

PKOS’ta YÜT için problem

• Tedaviye abartılı cevap • Gonadotropin dozunun ayarlanması• Siklus iptallerinin fazla olması• OHSS sıklığının artmış olması• Artmış gebelik kayıp oranları

• “Kontrollü Over Hiperstimulasyonu ” (KOH) yerine Kontrollü Over Stimulasyonu (KOS) yapalım.– Belki “Conscious Ovarian Stimulation”

• Düşük dozda cevap alamama söz konusu• Biraz fazla dozlarla hiperstimulasyon riski• Siklus iptaline karşın yakın izlem• Risk faktörü varsa OHSS gelişimi için azaltacak seçeneklerin

uygulanması.

IVF tedavisinde dikkat

PKOS’ta IVF tedavisi ve sonuçları nasıl etkileniyor?

Heijnen Hum Reprod Update 2006

Siklus iptal oranı fazla, OR: 0.5 (%95 CI: 0.2–1.0)

Stimulasyon süresi uzun, oosit sayısı fazla, fertilizasyon oranı düşük

Klinik gebelik oranları ve canlı doğum oranları farklı değil

OHSS — yetersiz data

•1991- 2008 yılları arasında IVF uygulanan 400.135 siklus•Her yaş grubunda 15 oosit eldesinde canlı doğum oranları, altında elde edilenlerden yüksek• 15-20 oosit arasında plato çizmekte, 20 sonrasında trend azalmakta

Fazla oosit elde etmek

• 499 kadın retrospektif olarak değerlendirilmiş • Ultra long agonist (ULA) ile long agonist (LA) protokol

karşılaştırılmış•Yüksek BMI grup (>25 kg/m2), ULA protokol ile klinik gebelik (PR) (%70.2 vs %50.8, p<0.05), implantasyon (%52.7 vs %35.7, p<0.05), ve canlı doğum (% 63.8 vs %39.0, p<0.05) oranı LA grubuna göre daha yüksek.

Kümülatif gebelikve

gebelik hızı

• 125 PCOS siklusu, tubal faktör nedeniyle tedavi edilen 225 kontrol siklusu ile GnRha kullanılan sikluslarda retrospektif karşılaştırılmış

• Gebelik oranı kontrolde daha yüksek. • Canlı doğum oranları arasında fark yok ancak canlı doğuma

ulaşma PCOS grubunda daha hızlı ve iki grup arasında anlamlı (10 ay vs 1 yıl+7 ay)

• İlk 1 yılda PKOS grubunda kadınların %34,8’inde tedavi başarılı buna karşın, kontrol grubunda oran %20,8

• İlk siklusta gebelik sonrakilere göre daha yüksek

•Retrospektif kohort çalışma (9 yılı içeriyor)•ilk IVF denemesi olan 104 PKOS, 184 izole PKO, ve yaş düzeltilmiş 576 kontrol•Agonist long protokoller değerlendirilmiş•Fresh ve frozen sikluslarını dahil eden kümulatif gebelik ve canlı doğum oranlarını içeriyor

•Gebelik ve canlı doğum PKOS ve izole PKO grupta farklı değil•Kümülatif gebelik ve canlı doğum izole PKO’da kontrolden farklı

•Orta-ağır OHSS için izole PKO grubunda, %67 risk artışına karşın kontrol grubu ile fark yokGebelik ve canlı doğum multivaryans regresyon analizinde sadece transfer edilebilir embriyo sayısı ile anlamlı ilişkili

Agonist mi?, Antagonist? mi kullanalım

•Kullanılan gonadotropin, •hCG günü E2, •Oosit sayısı, •Klinik gebelik ve •Abortus oranları arasında fark yok

•OHSS antagonist grubunda anlamlı olarak daha az bulunmuş (OR; 0.36; %95 CI: 0.25–0.52).

OHSS öngörülebilir veya önlenebilir mi?

OR : 6.8 (CI 95%: 4.9 – 9.6)

OHSS riskine karşı PKOS’ta konvansiyonel IVF için önlem stratejileri

• Risk faktörlerinin bilinmesi• Doz seçimini iyi ayarlanması• “Coasting”• rLH• HCG doz Azaltılması• GnRHa ile ovulasyonun tetiklenmesi• Total kriyoprezervasyon • Cabergoline

Primer risk faktörleri• Yüksek AMH, • Antral folikül sayısının fazla olması• OHSS öyküsü

Sekonder risk faktörleri• Tetikleme günü >11 mm, >14 folikül varlığı

Ağır OHSS %87 kadarı öngörülebilir– Papanikolaou, 2006

YÜT sikluslarında OHSS için AMH kullanılabilir mi?

• Normal overlere göre PKOS’ta primordial ve transizyonel foliküllerde azalmış AMH

• Anovulatuvar PKOS’ta, ovulatuvar olanlara göre azalmış AMH; foliküler transizyonun artışı için gerekli ya da anormal erken foliküler gelişimin bir göstergesi olabilir.

• Stubbs SA. J Clin Endocrinol Metab 2005.

• Anovulatuvar PKOS’ta granüloza hücre başına AMH üretimi ortalama 75 kat , ovulatuvar olanlarda normal overlere göre 20 kat daha yüksek.

– Catteau-Jonard et al., 2008. – Pellatt L. J Clin Endocrinol Metab 2007.

• Antral foliküllerdeki AMH miktarının FSH ile uyarılmış aromataz ekspresyonunu yeterince inhibe edecek ve böylece E2 nin AMH üretimimi üzerine inhibitör etkisini önleyecek olduğu düşünülebilir

• Bulgular AMH’nın anovulasyona katkısını desteklemektedir.• Ayrıca anovulatuvar PKOSta rFSH tedavisinde dominant folikül

eldesi öncesinde serum AMH düzeyinde azalma gösterilmiş • Catteau-Jonard , 2007.

“Coasting” (gonadotropin stop)

•hCG uygulaması, gonadotropin kesilip (2-4 gün) E2 seviyesi azaldıktan sonra yapılır(<3000 pg/nL).•Apoptozdan korunan büyük foliküller, FSH seviyesi azalsa da büyümeye devam eder.•3-4 günden fazla uygulamanın gebelik ve implantasyon oranını düşürdüğü belirtilmiştir•Fresh embriyo transferine olanak sağlar•OHSS insidansını tamamen elimine edilemez

Pratikte “Coasting” uygulaması•Serum E2 > 4500 pg/ml•16-18 mm folikül başına E2 >150 pg/ml•>15- <30 matür folikül varlığında başlanır

•Günlük E2 ölçümü yapılır (E2’de ani düşme!)•E2 <3500 olunca, 5000 U hCG veya GnRHa (0,2 mg) verilir.

•E2 >6500 pg/ml•>30 matür folikül•Coasting 4 günü aşarsa siklus iptal edilebilir

Velasco 2006

D’Angelo et al, Cochrane Database Syst Rev , 2011

OHSS riski yüksek olgularda hCG yerine ovulasyon, agonist flare-up etki ile tetiklenir

Antagonist sikluslarda agonist triggering

Agonist triggering

• Doz; 1-4 mg leuprolide acetat• Daha yüksek dozlarda daha fazla antagonistin yerini alacağı

beklenmekte• Triggering sonrası düşük LH nedeniyle sonuç etkilenebilmekte• Hipotalamik amenorede kullanılmamalı• Luteal faz belirgin suprese olduğu için E2 ve progesteron

desteği önemli (GnRHa luteolitik etki!)– Shapiro. Fertil Steril, 2011– Benadiva C, RBM online 2012

• Agoniste ilave 1500 U hCG luteal fonksiyonları düzenler ancak OHSS riski tamamen kaybolmaz

• E2 4000 altına düşünce 1000 U ilave hCG yapılabilir• Agonist trigger ile birlikte total kriyoprezervasyon

– Meldrum D, Fertil Steril 2012

•İlk trimester gebelik kaybı sınırda artmış görünmekte (P=0.05). •GnRHa triggering, benzer oosit eldesi, fertilizasyon ve embriyo kalitesi•Devam eden gebelik oranları anlamlı olarak az

•Klinik gebelik oranları benzer•OHSS anlamlı olarak azalmakta

Youssef et al, Cochrane Database Syst Rev, 2011

HCG veya GnRH AgonistleriCochrane Data, 2011

• Gebelik oranı ve gebelik kayıpları farklı değil• Canlı doğum oranı anlamlı azalmakta• Ovulasyon tetiklenmesinde hCG yerine ancak OHSS

riski varsa kullanılmalıdır.

OHSS önlenmesinde düşük doz HCG

• OHSS önlenmesinde düşük doz HCG etkilidir,

• Düşük doz HCG;– Oosit kalitesini,– Embryo sayı ve kalitesini,– Klinik gebelik oranlarını

bozmamaktadır .

Kashyap S, Seminars in Reproductive Medicine, 2010

Rec LH ile triggering

• rLH (5000 IU, 10000 IU, 30000IU, ve 15000 +10000 IU (3 gün sonra), 5000 IU hCG ile karşılaştırılmış

• Tek doz rLH 30,000 IU, hCG ile benzer oosit sayısı, fertilizasyon oranları ve gebelik oranlarına sahip OHSS bildirilmemiş (hCG grubunda %12)

• Luteal E2 ve progesteron seviyeleri düşük• Klinik gebelik oranı farklı değil ancak toplam gebelik oranı

düşük (%22)

The Recombinant, LH Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2001

In Vitro Matürasyon (IVM)

Ovulasyon indüksiyonu yapılmadan veya minimal kısa süreli stimulasyon sonrası boyutları 14 mm geçmeyen oositlerin germinal vezikül (GV) aşamasında aspire edilmesi

24 - 48 saatte matür hale getirildikten sonra IVF / ICSI uygulanması

Pratikte uygulama farklılıkları

• Seçilmiş hasta grubu ve bilgilendirme• FSH (priming)• hCG (priming)• Endometrial preparasyon • Mutlak laboratuvar işlemleri, farklı medium

IVM için hasta seçim kriterleri

Ovulatuvar veya anovulatuvar PKOS veya PKO hastaları

Antral follikül sayısı (AFC) >20Yaş <35 yFertilitenin korunması gerekli olgular

IVM protokolleri

Stimulasyonlu

CD2-3 USGrFSH 150 IU/D

CD9 OPUCD9-10 ICSI

Stimulasyonsuz

CD2-3 USG

CD6-7 USG

CD 9 hCG

CD10-13 OPU

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

CD11-13 ICSI

CD15 (Day3) ET

CD12-13 ET

IVM doğala yakın

• Gonadotropin etkisi yok

• Oositin doğal seçimi, ancak az sayıda

• GnRHa veya antagonist kullanılmaması

• Endometriumun etkilenmemesi

PKOS’ta IVM ya da IVF

• Randomize kontrollü çalışma yok• Karşılaştırmalı, olgu kontrollü çalışmalar :– IVF ile karşılaştırıldığında IVM ile yeterli maturasyon,

fertilizastion, gebelik ve canlı doğum oranlarını işaret etmekte

– Konjenital anomali artışı bildirilmedi– Fazla ve uzun serilerde randomize çalışma gerekli

•OHSS için risk grubu hastalara (PKOS veya izole PKO)•Östrojene duyarlı kanserli hastalar•Fertilite koruyucu, gonadotoksik tedavi öncesi kısa zamanı bulunan hastalar.•IVM deneysel prosedür esaslarına göre bu konuda özelleşmiş merkezlerde ve dikkatli seçilmiş etkinlik ve güvenliği değerlendirilerek uygulanmalı•Konvansiyonel infertilite tedavilerine ancak alternatif bir tedavi olduğu ve implantasyon ve gebelik oranlarının, standart IVF’e göre az olduğu konusunda hasta onamı alınmalı

•Fresh sikluslarda (KOS) yapılan PKOS hastalarında, kontrollere göre ektopik gebelik riski fazla (%7.0 vs %2.4; OR, 3.06; %95 CI, 1.34-6.96)

PKOS ektopik gebelik riskini arttırıyor mu?

•PKOS olmayan yüksek E2 (>4085 pg/mL) alt grubunda, düşük E2 grubuyla karşılaştırıldığında ektopik gebelik daha fazla (%3.4 vs %2.0; OR;1.99, %95 CI, 1.19-3.35)•PKOS olgularında yüksek ve düşük E2 düzeyine sahip her iki alt grupta ektopik fazla (%5.6 vs %;7.7 OR, 0.92; %95 CI, 0.15-5.67). •KOS yapılmayan frozen sikluslarda PKOS olan ve olmayan grupta ektopik gebelik oranı benzer (%2.2 vs %2.0; OR, 0.94; %95 CI, 0.22-4.07)

SONUÇ• PKOS tek başına IVF endikasyonu değildir.• Günümüzde KOH protokollerinde amaç az ama kaliteli oosit

elde etmektir.• OHSS riski akıldan unutulmamalıdır.• Antagonist protokoller, agonist protokoller arasında fark

bulunmamakta.• Seçilecek protokol ve doz bireyselleştirilmelidir. (Individualised

controlled ovarian stimulation)• Tedavi öncesi ; -Kilo verme, -Metformin, -LOD seçenekleri uygun hastalar için değerlendirilmelidir.

Teşekkür ederim