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Thèse de DoctoratThèse de DoctoratS O fLaboratoire de Synthèse et Réactivité Organique, ULP, Prof. P. PALE
E MOTIF 1 3 ENYNE UN MOTIF PO YVA ENT LE MOTIF 1,3-ENYNE : UN MOTIF POLYVALENTLE MOTIF 1,3 ENYNE : UN MOTIF POLYVALENT
N ll éth d d thè S thè d’é llé l Nouvelles méthodes de synthèse : Synthèse d’époxyallénynolsy y y y
Synthèse de substances naturelles: Synthèse de métabolites issusSynthèse de substances naturelles: Synthèse de métabolites issus des algues Caulerpa taxifolia et Caulerpa proliferades algues Caulerpa taxifolia et Caulerpa prolifera
Thèse de DoctoratThèse de DoctoratS O fLaboratoire de Synthèse et Réactivité Organique, ULP, Prof. P. PALE
N ll éth d d thè S thè d’é llé l Nouvelles méthodes de synthèse : Synthèse d’époxyallénynols
Applications : ● Nouvelle famille d’-hydroxyallénynols Applications : ● Nouvelle famille d -hydroxyallénynols● Mise en évidence de la formation in situ d’un acétylure de cuivre● Mise en évidence de la formation in situ d un acétylure de cuivred t l é ti d t l Pd/C d’édurant les réactions de catalyse Pd/Cu d’énynes
Mécanisme proposép p
P B t F Fé t C B d P P l N J Ch 2004 28 12 14P. Bertus, F. Fécourt, C. Bauder, P. Pale, New. J. Chem. 2004, 28, 12-14.
Thèse de DoctoratThèse de DoctoratS O fLaboratoire de Synthèse et Réactivité Organique, ULP, Prof. P. PALE
Synthèse de substances naturelles: Synthèse de métabolites issus des alguesy y gCaulerpa taxifolia et Caulerpa proliferaCaulerpa taxifolia et Caulerpa prolifera
Applications: Agents anticancéreuxpp g
Obj if S thè id d ét b lit i it i Objectifs : Synthèse rapide des métabolites minoritairesVérification de la configuration structurale de Taxifolial Dg
I hibi i bl SK N SH 8 MInhibition neuroblastome SK-N-SH: 8 MI hibiti l é i ti i t b li 21 MInhibition polymérisation microtubuline: 21M
C prolifera C proliferaC. prolifera C. prolifera
Synthèse duSynthèse du TaxifolialTaxifolial DD Synthèse du Synthèse du TaxifolialTaxifolial DD
2
2 3 2 2
Voie A: 38% en 5 étapesSonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470. Voie B: 73% en 2 étapes
g , ; , ; g , , ,
Synthèse d’Synthèse d’ IsoTaxifolialIsoTaxifolial D (Composé non naturel):D (Composé non naturel): Vérification de la configurationSynthèse d Synthèse d IsoTaxifolialIsoTaxifolial D (Composé non naturel): D (Composé non naturel): Vérification de la configuration
44% en 2 étapes
Confrontation des spectres RMN 1H et 13C avec spectres de la substance naturelle: Confrontation des spectres RMN 1H et 13C avec spectres de la substance naturelle: Taxifolial D est bien de configuration Z Taxifolial D est bien de configuration Z
Synthèse de Synthèse de TaxifolioneTaxifolioneyy
F Fé t C C li P P l L tt O Ch 2009 6 65 70F. Fécourt, C. Carlier, P. Pale Lett. Org. Chem. 2009, 6, 65-70.
Thèse de DoctoratThèse de DoctoratS O fLaboratoire de Synthèse et Réactivité Organique, ULP, Prof. P. PALE
Synthèse de sesquiterpènesSynthèse de sesquiterpènes
Objectifs: Synthèse rapide et générale des sesquiterpènes minoritairesj y p g q p
RetrosynthèseRetrosynthèse
Thèse de DoctoratThèse de DoctoratS O fLaboratoire de Synthèse et Réactivité Organique, ULP, Prof. P. PALE
Synthèse de sesquiterpènesSynthèse de sesquiterpènes Objectifs : Synthèse rapide et générale des sesquiterpènes minoritairesObjectifs : Synthèse rapide et générale des sesquiterpènes minoritaires
SynthèseSynthèseOTBDPSPMBO OHOOTBDPSPMBO
OA
OAcO
OHBu3Sn OAc
OAc
Taxifolial C
PMBOC(NH)CCl3PPTS CH2Cl2PPTS, CH2Cl273%
OTBDPSHO OTBDPSAcO1) PdCl2(PPh3)2 cat.Ac OOTBDPSHO
Bu Sn
Bu3SnH, THF, 92%
Pyridine
Ac2O
Bu3Sn Bu3Sn2) TBDPSCl,Imidazole, DMF, 97%
Pyridine93%, ,
I2/ CH2Cl2 I2/ CH2Cl293% 91%
OTBDPSHO OTBDPSAcOOTBDPSHO O ScO
I I
AcOO
AcO AcO O RAcO
CHOOAcOAc
CHO
OAcTaxifolial A
R = Chaine grasse de C12 à C19
V. Fargeas, P. Le Ménez, I. Berque, J. Ardisson, A. Pancrazi Tetrahedron 1996, 52, 6613-6634. H. X. Zhang, F. Guibé, G. Balavoine J. Org. Chem. 1990, 55, 1857-1867.
A T E RA.T.E.R.C SLaboratoire de Chimie organique et thérapeutique, Faculté pharmacie, Reims, Pr J. Sapi et Dr. E. Bourguet
Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides Applications : agents anticancéreux Applications : agents anticancéreux
Trungapeptin APalau'amide Trungapeptin APalau amide
Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya Oscillatoriaceae)1Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya Oscillatoriaceae)1
E i P l ’ id é 0 2% (2 8 )2Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya majuscula)3
Extraction : Palau’amide représente 0,2% (2,8 mg)2
Extraction : Trungapeptin A représente 1 6% (31 6 mg)Activités : IC50 = 13 nM sur cellules KB
Extraction : Trungapeptin A représente 1,6% (31,6 mg)
Objectifs:Activités : Faible cytotoxicité (cellules KB et Lovo
à 10 / L)Objectifs: Détermination exacte des centres chiraux
à 10 mg/mL)Objectifs:Détermination exacte des centres chiraux
Synthèse modulable pour envisager des pharmacomodulationsObjectifs: Tests sur autres cellules cancéreusesSynthèse modulable pour envisager des pharmacomodulations
Evaluation sur d’autres cellules cancéreuses Tests sur autres cellules cancéreuses Mécanisme d’action ?
Connaître le mécanisme d’actionMécanisme d action ?
1 P. G. Williams, W. Y. Yoshida, M. K. Quon, R. E. Moore, V. J. Paul, J. Nat. Prod., 2003, 66, 651-654. S. Bunyajetpong, W. Y. Yoshida, N.Sitachitta, K. Kaya J. Nat. Prod., 2006, 69, 1539-1542.
2 P. G. Williams, W. Y. Yoshida, M. K. Quon, R. E. Moore, V. J. Paul, J. Nat. Prod., 2003, 66, 1545-1549.
A T E RA.T.E.R.C SLaboratoire de Chimie organique et thérapeutique, Faculté pharmacie, Reims, Pr J. Sapi et Dr. E. Bourguet
Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides Applications : agents anticancéreux Applications : agents anticancéreux
3
Palau'amidePalau amide
Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya Oscillatoriaceae)1Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya Oscillatoriaceae)1
E i P l ’ id é 0 2% (2 8 )2Extraction : Palau’amide représente 0,2% (2,8 mg)2
Activités : IC50 = 13 nM sur cellules KB
Objectifs:Objectifs: Détermination exacte des centres chirauxDétermination exacte des centres chiraux Synthèse modulable pour envisager pharmacomodulationsSynthèse modulable pour envisager pharmacomodulations Evaluation sur d’autres cellules cancéreuses Connaître le mécanisme d’action
A T E RA.T.E.R.C SLaboratoire de Chimie organique et thérapeutique, Faculté pharmacie, Reims, Pr J. Sapi et Dr. E. Bourguet
Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides Applications : agents anticancéreux Applications : agents anticancéreux
44
G. Bitan, C. Gilon, Tetrahedron, 1995, 51(38), 10513-10522.
OTMSJ. A. McCubbin, M. L. Maddess, M. Lautens, Org. Lett., 2006, 8(14), 2993-2996. OTMS
OEtOEt55
a) M. Gaudemar, Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 974-987. b) P Mi i i G Z l J O lli Ch 19 96 163 168b) P. Miginiac, G. Zamlouty, J. Organometallic Chem., 1975, 96, 163-168. ) J S d P B d T t h d 1984 40(18) 3455 3464c) J. Savard, P. Brassard, Tetrahedron, 1984, 40(18), 3455-3464.
A T E RA.T.E.R.C SLaboratoire de Chimie organique et thérapeutique, Faculté pharmacie, Reims, Pr J. Sapi et Dr. E. Bourguet
Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides
Synthèse des 4 diastéréoisomères par une équipe JaponaiseSynthèse des 4 diastéréoisomères par une équipe JaponaiseH Sugiyama A Watanabe T Teruya K Suenaya Tet Lett 2009 50 7343-7345H. Sugiyama, A. Watanabe, T. Teruya, K. Suenaya Tet. Lett. 2009, 50, 7343 7345
A T E RA.T.E.R.C SLaboratoire de Chimie organique et thérapeutique, Faculté pharmacie, Reims, Pr J. Sapi et Dr. E. Bourguet
acideL-Pro
acideL-(3)-phenyllactiqueL (3) phenyllactique
N ONL allo Ile
HNOOL-allo-Ile
OOO
OO
OL-NMe-Val
HO
NHN
N
O NOHmoyaO Hmoya
L-Val Trungapeptin APalau'amide L Val Trungapeptin APalau amide
F Fé t J S i E B t S l tt 2010 3 399 402F. Fécourt, J. Sapi, E. Bourguet Synlett 2010, 3, 399-402.
Stage Post-DoctoralStage Post DoctoralCO O S f G GICOA, Université d’Orléans, Dr F. Suzenet, Prof. G. Guillaumet
Collaboration avec les laboratoires SERVIER (confidentiel)
Chimie médicinale : Synthèse de ligands SPPARMs (Selective Peroxisome Proliferator-Chimie médicinale : Synthèse de ligands SPPARMs (Selective Peroxisome ProliferatorActivated Receptor Modulator)Activated Receptor Modulator)
Applications : Traitement du diabète de type IIpp yp
Composés bioactifs obtenus entre 15 et 20 étapes Composés bioactifs obtenus entre 15 et 20 étapesPh d l ti é li é t ti h l d h Pharmacomodulations réalisées en concertation avec une pharmacologue de chez
ServierMots-clefs: Synthèse multi-étapesMots clefs: Synthèse multi étapes
Réaction de Wittig-HornerRéaction de Wittig HornerRéaction de MitsunobuRéaction de Mitsunobu,Formation d’oximes et d’éthers d’oximeFormation d oximes et d éthers d oxime.
Stage Post-DoctoralStage Post Doctoralf GIBMM, Université Montpellier 2, Prof. G. Dewynter
Collaboration avec PCAS biosolution (confidentiel)
Chimie Hétérocyclique : Synthèse de cyclosulfamides chiraux et applications Chimie Hétérocyclique : Synthèse de cyclosulfamides chiraux et applications
• Applications : ● Plateforme hétérocyclique
P iété bi l iPropriétés biologiques : Agonistes de récepteur 5-HT1D (Régulateur de la sérotonine)Agonistes de récepteur 5 HT1D (Régulateur de la sérotonine) Inhibiteurs HIV, serine protéase, métalloprotéase, p , p Inhibiteurs -sécrétase (anti-Alzheimer) ( ) Peptides cycliques contraintsp y q
Stage Post-DoctoralStage Post Doctoralf GIBMM, Université Montpellier 2, Prof. G. Dewynter
Collaboration avec PCAS biosolution (confidentiel)
Chimie Hétérocyclique : Synthèse de cyclosulfamides chiraux et applications Chimie Hétérocyclique : Synthèse de cyclosulfamides chiraux et applications
Applications : pp
Utili ti d’ l lf id ili i hi lUtilisation d’un cyclosulfamide comme auxiliaire chiral Réactions d’aldolisation et d’alkylationy
Cyclosulfamide = Auxiliaire chiral chimère d’une oxazolidinone et d’un camphorsultameCyclosulfamide Auxiliaire chiral, chimère d une oxazolidinone et d un camphorsultame
F Fé t G L A V D L J M ti G D t T t h d A t 2010 21 2361 2366F. Fécourt, G. Lopez, A. Van Der Lee, J. Martinez, G. Dewynter Tetrahedron Asymmetry 2010 21 2361–2366
Stage Post-DoctoralStage Post DoctoralDepartment of Chemistry, Texas Christian University (USA) , Prof. J.-L. MONTCHAMPp y, y ( ) ,
Chi i d Ph h t ét lli A ti ti d l li i P H Chimie du Phosphore et organométallique : Activation de la liaison P-H
Applications : Formation d’acides phosphiniques et de phosphinates disubstitués
Utilisation du Propylène Glycol comme cosolvant non toxique Utilisation du Propylène Glycol comme cosolvant non-toxique
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