Şizofreni Özet -I

● Duyarlılık geni olma ölçütlerine bakılırsa:

Disbindin, Noregulin-1, BDNF, GMR3, DISC-1, G72/G30 ve

DAAO umut verici genler olarak gözükmektedir.

Disbindin, Noregulin-1, G72/G30 ve DAAO endofenotip

çalışması gerekli

Farklı etnik gruplarda tekrarlanmaları gerekli

• Klinik anlamı:

• Yeni tedavi hedefleri:

1. Ana etkisi belirtileri baskılamak yerine patolojiyi

düzeltmek olan ilaçlar (AMPA ve mGluR3 agonistleri,vb)

2. Intrauterin gen tedavisi

Şizofreni-özet-ıı • Şizofreninin gerçekte kortekste bir iletişim bozukluğu

olduğu düşünülmektedir. • Nörogörüntüleme ve moleküler biyolojik araştırmalar

şizofreninin yapısal ve durağan bir patolojiden çok işlevsel bir patoloji olduğuna işaret etmektedir.

• Psikopatolojinin ortaya çıkmasına sebep olan temel bozukluğun sinaptik iletimde gözlemlenen değişikliktir. Son yıllarda şizofreni “sinapsın genetik bozukluğu” olarak anılmaya başlanmıştır.

• Sinaptik iletimi etkileyen bir durum bilişsel süreçleri etkilemesi kaçınılmazdır. Şizofreni de temelde bir bilişsel bozukluktur.

Bipolar Bozuklukta Kalıtım

İki Ana Strateji 1. Pozisyonel yaklaşım, yatkınlık geninin lokalizasyonu için

tüm genomun ya da belirli bölgelerin bir seri genetik marker ile, sistematik olarak taranmasını

2. Aday gen yaklaşımı, bir genin ya da bir gen setinin doğrudan test edilmesi. İnsan genomundaki >30.000 genin her birini araştırmak mümkün olamayacağından, incelenen durumun patofizyolojisiyle ilgili bilgi sahibi olmayı gerektirir.

Jones-Craddock, Clin Approach in BPD, 2004

Genetik Çalışma Yöntemleri

Yöntem Sorunları

Kalıtımın genetik modu: Bilinmiyor!- Kaç gen? Frekansı nedir? Heterojenite oranı nedir?

Fenotip tanımı: Bilinmiyor!- Hangi tanı sistemi (genetik geçerlilik), Tanı eşiği (spektrum bozukluğu), Tamamlanmamış geçiş, Etkilenmemiş genlerin ayrımı

Heterojenite- Ailesel altformlar ya da fenokopi sorunu nasıl çözülecek?

• Mendelian kalıbı izlemez fakat DDB ailesel özellik taşır. • Olguların çoğunda tek gen geçişi yoktur.• BP genetik olarak ‘karmaşık’ bir bozukluktur ve yatkınlığı

birden çok gen ve çevresel faktörler belirler.• Yatkınlık belli bir klinik eşiği aştığında hastalık kendini

gösterir.• Kompleks genetik bozukluklarda genler ‘ya hep ya hiç’

şeklinde bir belirlenmişlikle hareket etmezler. Bir seri genetik varyantın bir arada olması ile etki ortaya çıkar.

Genetik Çalışmalarda Sorunlar

Jones-Craddock, Clin Approach in BPD, 2004

Kompleks hastalıkları tanımlamada 3 kavram kullanılır.

PolygenicGenetically

Multifactorial

PartiallyPenetrant

PolygenicBirden fazla genin etkisi ile oluşuyorsa

Genetically MultifactorialBirkaç gen grubu bağımsız olarak etkili ise

Partially penetransnongenetik faktörlerin de etkisi olabilir.

Psikotik Kalıtımda Devamlılık Modeli

DAOA/G72: persekusyon geni mi? Schulze et al., 2005

Craddock et al., 2005

Şizofreni ve Bipolar Bozukluk İçin Suçlanan Gen Bölgeleri

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y

Bipolar

Schizophrenia

200520062007 first quarter2007 second quarter2007 third quarter2007 fourth quarterFebruary 2008

Manolio, Brooks, Collins, in press.

Genel popülasyondanGenel popülasyondanHasta ile kontrollerHasta ile kontroller

Birinci-derecede akrabaBirinci-derecede akraba

Çift yumurta ikizleriÇift yumurta ikizleri

Tek yumurta ikizleriTek yumurta ikizleri

% 1% 1

% 5-10% 5-10

% 45-75% 45-75

% 13-18% 13-18

Etiyolojik Çalışmalar : Genetik

Jones-Craddock, Clin Approach in BPD, 2004

Bipolar bozukluğun yaşam boyu yaklaşık riski, kişinin hastalıkla olan biyolojik bağlantısıyla bağlantılıdır.

Ailesellik

10001000

5050

2020

1010

55

22

Huntington Huntington hastalığıhastalığı

OOtitizzmm

CrownCrown hastalığı hastalığı

ŞŞizoizoffreni, Breni, BPP hastalıkhastalıkPsPsööriariazzisisDiabet (NIDDM)Diabet (NIDDM)AstAstıımmHHiipertpertaansinsiyyonon

PFKL VCFS

ACTH R5HTTP

DRD5

THTPH

MAO A

p

q32

q22 q11-12

q23

COMT

BP Bozukluk: Aday Bölgeler / Genler

Türk Çalışması

Bir Türk ailede 20p11.2-q11.2 bölgesinde 42 cm büyüklüğünde bipolar

bozukluğa yatkınlık oluşturan bir bölge saptadık.

• Radhakrishna U, Senol S, Herken H, Gucuyener K, Gehrig C, Blouin JL, Akarsu NA, Antonarakis SE. An apparently dominant bipolar affective disorder (BPAD) locus on chromosome 20p11.2-q11.2 in a large Turkish pedigree. Eur J Hum Genet. 2001; 9(1):39-44.

Farmakogenetik Çalışmalar

İlaç Tedavilerinde Kör Noktalar

• Piyasa öncesi yapılan çalışmalar kısa dönem çalışmalardır. Kronik kullanım sonuçları hakkında bilgi vermez.

• Dar gruplarda çalışılmıştır. Özel gruplarda çalışılmamıştır (yaşlılar, çocuklar).

• Dar alanda endikasyon almıştır. Fakat pratikte daha geniş endikasyonda kullanılmaktadır.

• Piyasa öncesi ve piyasa aşamasında 3000-4000’de bir görülen yan etkileri saptamak hemen hemen olası değildir.

İlaç alındığından atılana kadar işlemler genetik kontrol altında

Yatan Hastalarda Çoğul İlaç Kullanımı

• İkili antipsikotik kullanımı 1995’te %60, bunlardan 50’sinde 3’lü antipsikotik kullanımı mevcut.

• Taburcu edilenlerde bu oran %27’ye düşüyor.• Ayaktan takip kliniklerinde bu oran %11 ile 25

arasında değişiyor.

Mc Evoy ve ark. 1999; Takei ve Inagaki 2002; Procyshyn ve ark. 2001; Stahl 1999

Sitokrom Enzim Sistemi

1,5

12,7

32,8

18,2 7

28,8CYP1A2

CYP2C

CYP3A

CYP2E1CYP2D6%

%

%

%

%

%

İlaç Alındığından Atılana Kadar İşlemler Genetik Kontrol Altında

DİĞER

Shimada et al. 1994

Enzim aktivite ve ekspresyonu

YavaşYavaşmetabolizörmetabolizör

HızlıHızlımetabolizörmetabolizörNormalNormal

110-0-katkat

>>110000--katkat

Enzim Aktivitesi

Bireyler ve Toplumlar Arası Genetik Farklılıklar İlaç Metabolizmasını Etkiler

Bir

ey s

ayıs

ı

Klinik Olarak En Önemli Olanı Zayıf Ve Ultrahızlı Metabolizör Olan Gruptur

Klinik olarak en önemli olanı zayıf ve ultrahızlı metabolizör olan gruptur