WRAP UP SKENARIO 2

PUCAT DAN PERUT MEMBUNCIT

Kelompok : B13

Tutor : dr. Siti Maulidya

Ketua : Seno Pamungkas 1102013267

Sekretaris : Siti Aisyah Safira 1102013274

Shelvin Dini N 1102013270

Satya Kesumawardani 1102013268

Shabrina Setiasari 1102013269

Sherlly Yunita 1102013271

Satriyo Madipurwo 1102013265

Monica Permatasari 1102012167

Rifah Hazmar 1102012245

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS YARSI

JAKARTA

2013/2014

PUCAT DAN PERUT MEMBUNCIT

Seorang anak perempuan usia 4 tahum dibawa orangtuanya ke dokter praktek umum dengan keluhan terlihat pucat dan perut agak membuncit. Penderita juga lekas lemah,lelah dan sering mengeluh sesak nafas. Pertumbuhan badannya terlambat bila dibandingkan dengan teman sebayanya.

Pada pemeriksaan fisik di dapatkan konjungtiva pucat, sclera agak ikterik, kulit pucat dan splenomegaly schuffner II.

Dokter menganjurkan beberapa pemeriksaan laboratorium , hasilnya sebagai berikut :

Pemeriksaan Kadar Nilai normalHemoglobin (Hb) 9 g/dl 11,5-15,5g/dlHematokrit (Ht) 30% 34-40%Eritrosit 3,5 x 106/µl 3,9-5,3 x 106/µlMCV 69 fl 75-87 flMCH 13pg 24-30 pgMCHC 19% 32-36%Leukosit 8000/µl 5000-14.500/ µlTrombosit 260.000/µl 250.000-450.000/µlRetikulosit 2% 0,5%-1,5%

Sediaan apus darah tepi

Eritrosit mikrositik hipokrom, anisopoikilositosis, sel target (+), fragmentosit (+)

Sasaran Belajar

LO.1 Memahami dan Menjelaskan Sintesis Hemoglobin

LO.2 Memahami dan Menjelaskan Thalassemia

LO 2.1 Memahami dan Menjelaskan Definisi Thalassemia

LO 2.2 Memahami dan Menjelaskan Klasifikasi Thalassemia

LO 2.3 Memahami dan Menjelaskan Epidemiologi Thalassemia

LO 2.4 Memahami dan Menjelaskan Etiologi Thalassemia

LO 2.5 Memahami dan Menjelaskan Patofisiologi Thalassemia

LO 2.6 Memahami dan Menjelaskan Manifestasi Klinis Thalassemia

LO 2.7 Memahami dan Menjelaskan Diagnosis dan Diagnosis Banding Thalassemia

LO 2.8 Memahami dan Menjelaskan Penatalaksanaan Thalassemia

LO 2.9 Memahami dan Menjelaskan Pencegahan Thalassemia

LO 2.10 Memahami dan Menjelaskan Komplikasi Thalassemia

LO 2.11 Memahami dan Menjelaskan Prognosis Thalassemia

LO.1 Memahami dan Menjelaskan Sintesis Hemoglobin

Sintesis hemoglobin dimulai sejak eritrosit dalam bentuk proeritroblast dalam jumlah sedikit. Selama perkembangan hemoglobin terus terbentuk, muncul saat eritroblast polikromatofil sehingga menyebabkan sitoplasma asidofilik (berwarna merah muda). Sintesis Hemoglobin banyak terjadi dalam mitokondria dengan reaksi biokimia dimulai dengan kondensasi glisin dan suksinil ko-A terbentuk δALA (delta amino laevulinik) sintetase sebagai penghambat kecepatan. Piridoksil fosfat (vit.B6) sebagai koenzim yang dirangsang oleh eritropoeitin dan dihambat oleh heme.

Pada akhir reaksi, protoporfirin bergabung dengan Fe untuk membuat heme, masing masing molekul bergabung dengan rantai globin (dibuat pada polirbosom) tetramer rantai globin dengan masing-masing gugus hemenya sendiri membentuk HEMOGLOBIN

Globin adalah suatu protein yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida. Rantai polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu. Masing-masing rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme. Sintesis globin terjadi di eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat terbatas sampai di retikulosit.

Human HemoglobinsEmbryonic hemoglobins Fetal hemoglobin Adult hemoglobinsgower 1- zeta(2), epsilon(2)

gower 2- alpha(2), epsilon (2) Portland- zeta(2), gamma (2)

hemoglobin F- alpha(2), gamma(2)

hemoglobin A- alpha(2), beta(2)

hemoglobin A2- alpha(2), delta(2)

(sickle.bwh.harvard.edu)

Gen-gen untuk sintesis globin terletak di kromosom 11 (rantai gamma,delta & beta) dan kromosom 16 (rantai alfa & zeta). Manusia mempunyai 6 rantai polipeptida globin yaitu rantai α dan non α yang terdiri dari β, γ, δ, ε, ζ. Pada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu : 4 pada masa embrio seperti Hb Gower 1 ( ζ2ε2 ), Hb Gower 2 ( α2ε2 ), dan Hb Portland (ζ2 γ2 ). Hb F (α2γ2 ) adalah Hb yang predominant pada saat kehidupan janin dan menjadi hemoglobin yang utama setelah lahir. Hb A (α2β2 ) adalah hemoglobin mayor yang ditemukan pada dewasa dan anak-anak. Hb A2 (α2δ2 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah kecil pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 – 1,0 % ). Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F menetap sampai dewasa setelah umur 6 – 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -- 3,5% hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu dilahirkan, kira-kira 0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2 tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi pada 1 tahun pertama dan naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.

Sintesa globin Chromosome 11 (b- cluster) :

Urutannya e-Gg-Ag- yb-d-b Chromosome 16 (a-cluster):

Urutannya x2-yx1-ya2-ya1-a2-a1-q

Perkembangan sintesa globin

50

30

10

6 18 30 6 18 30 42prenata l age (wks)

% of to talglobinsynthesis

birth

postnatal age (w ks)

Aspek Molekular

Semua gen globin mempunyai 3 ekson (region yang mengkode) dan 2 intron (region yang tidak mengkode yang DNA-nya tidak terwakili dalam protein yang telah selesai). RNA awal disalin dari intron dan ekson, dan dari salinan ini, RNA yang berasal dari intron dibuang melalui proses yang dikenal sebagai penggabungan (splicing). Intron selalu dimulai dengan dinukleotida G-T dan diakhiri dengan dinukleotida A-G. Mekanisme splicing mengenali sekuens-sekuens ini dan juga sekuens-sekuens tetangganya yang dipertahankan. RNA dalam inti juga di”tutup” dengan penambahan suatu struktur pada ujung 5’ yang mengandung suatu gugus 7-metil-guanosin. Struktur tutup mungkin penting untuk perlekatan mRNA pada ribosom, mRNA yang baru terbentuk juga mengalami poliadenilasi pada ujung 3’. Proses ini menstabilkan mRNA. Thalassemia dapat terjadi akibat mutasi atau delesi salah satu sekuens tersebut.

Sejumlah sekuens lain yang dipertahankan penting dalam sintesis globin, dan mutasi pada tempat-tempat ini dapat juga menyebabkan thalassemia. Sekuens-sekuens ini mempengaruhi transkripsi gen, memastikan keandalannya, menentukan tempat untuk mengawali dan mengakhiri translasi dan memastikan stabilitas mRNA yang baru disintesis. Promotor ditemukan pada posisi 5’ pada gen, apakah dekat dengan tempat inisiasi atau lebih distal. Ini adalah tempat RNA polymerase berikatan dan mengkatalisis transkripsi gen. penguat penting dalam regulasi ekspresi gen globin yang spesifik jaringan dan dalam regulasi sintesis berbagai rantai globin selama kehidupan janin dan pasca kelahiran. Region pengendali lokus (locus control region/LCR) adalah unsur regulasi genetic, yang terletak jauh di hulu kelompok globin β, yang mengendalikan aktivitas genetic masing-masing domain, kemungkinan dengan berinteraksi secara fisik dengan region promotor dan membuka kromatin untuk memungkinkan faktor transkripsi untuk berikatan. Kelompok gen globin α juga mengandung region mirip LCR yang disebut HS-40. Faktor-faktor transkripsi GATA-1, FOG dan NF-E2, yang terutama diekspresikan pada precursor eritroid, penting dalam menentukan ekspresi gen globin dalam sel eritroid.

mRNA globin memasuki sitoplasma dan melekat pada ribosom (translasi) tempat terjadinya sintesis rantai globin. Ini terjadi melalui perlekatan RNA transfer, masing-masing dengan asam amino tersendiri, melalui perpasangan basa kodon-antikodon pada posisi yang sesuai pada cetakan mRNA.

Perubahan dari hemoglobin fetus menjadi hemoglobin dewasa

Gen globin tersusun pada kromoson 11 dan 16 dalam urutan sesuai ekspresinya. Hb embrionik tertentu biasanya hanya diekspresikan dalam eritroblast kantung kuning telur. Gen globin β diekspresikan pada tingkat yang rendah di kehidupan janin awal, tetapi perubahan utama menjadi Hb dewasa terjadi 3-6bulan setelah lahir, pada saat sintesis rantai γ sebagian besar digantikan oleh rantai β. BCL11A adalah regulator transkripsi untuk perubahan tersebut dan untuk penghentian sintesis rantai δ pada orang dewasa. Status metilasi gen tersebut (gen yang diekspresikan cenderung mengalami hipometilasi, gen yang tidak diekspresikan hipermetilasi), status pengemasan kromosom dan berbagai sekuens penguat semuanya memainkan peranan dalam menentukan apakah suatu gen tertentu akan ditranskripsi.

Kelainan HemoglobinKelainan ini disebabkan oleh sebagai berikut:

1. Sintesis hemoglobin abnormal2. Menurunnya kecepatan sintesis rantai globin α atau β yang normal (thalassemia α dan

β)Kelainan yang paling penting secara klinis adalah anemia sel sabit. Hemoglobin C, D dan E juga sering ditemukan, dan seperti Hb S, merupakan substitusi rantai beta. Hemoglobin tak stabil jarang ditemukan dan menyebabkan anemia hemolitik kronik dengan derajat keparahan yang bervariasi dengan hemolisis intravaskular. Hemoglobin abnormal juga dapat menyebabkan polisitemia (familial) atau methemoglobinemia kongenital

LO.2 Memahami dan Menjelaskan Thalassemia

LO 2.1 Memahami dan Menjelaskan Definisi Thalassemia

Thalassemia adalah sekelompok kelainan genetic yang heterogen yang disebabkan oleh menurunnya kecepatan sintesis rantai α dan β. Thalassemia β lebih sering ditemukan pada daerah Mediterania sedangan thalassemia α lebih sering ditemukan di Timut Jauh.

Thalassemia adalah suatu sindrom yang ditandai oleh penurunan kecepatan sintesis atau absennya pembentukan satu atau lebih rantai globin sehingga mengurangi sintesis hemoglobin normal (kuantitatif).

Thalassemia adalah kelainan pada darah secara herediter. Herediter adalah kelainan ini diturunkan dari orangtua ke anaknya melalui gen. thalassemia menyebabkan tubuh memproduksi eritrosit sehat dalam jumlah yang lebih sedikit dan kurang Hb dari normal.

LO 2.2 Memahami dan Menjelaskan Klasifikasi Thalassemia

Terdapat 2 tipe utama, yaitu:

1. Thalassemia Alfa: dimana terjadi penurunan sintesis rantai alfa. Dasar genetik dan molekulernya ialah “deletion” dari gen alfa. Berdasarkan genotipenya maka thalassemia alfa dibagi menjadi berikut:

a. Silent carier= α thalassemia 2 terjadi deletion 1 gen alfa (-α/αα).b. Trait thalassemia Alfa= α thalassemia 1.

Terjadi deletion 2 gen alfa (--/αα) atau (-α/-α). Dijumpai anemi ringan dengan mikrositosis, MCV 60-75 fl. HbH meningkat, tetapi tidak dapat dideteksi dengan elektroforesis hemoglobin. Diagnosis lebih banyak dilakukan dengan menyingkirkan penyebab lain (by

exclusion).c. Penyakit HbH (HbH disease)

Terjadi deletion 3 gen (--/-α) Terbentuk HbH (β4) yang mudah mengalami presipitasi dalam eritrosit,

membentuk inclusion bodies sehingga eritrosit mudah dihancurkan. Penderita dapat tumbuh dewasa dengan anemia sedang (Hb 8-10g/dl), anemia

bersifat hipokromik mikrositer, MCV 60-70 fl, disertai basophilic stippling, dan retikulositosis.

Pada pengecatan supravital (briliant cressyl blue): tampak multiple inclusion bodies.

Sebagian besar penderita tidak memerlukan transfusi kecuali jika timbul anemia berat. Asam folat diberi 5 mg/hari. Hindari pemakaian obat oksidan.

d. Hb Barts Hydrops Fetalis Syndrome Akibat delesi 4 gen alfa (--/--) sehingga rantai alfa sama sekali tidak terbentuk,

sebagai kompensasi terbentuk Hb Barts (δ4). Merupakan penyebab lahir mati yang sering di Asia Tenggara. Gejalanya menyerupai hydrops fetalis karena inkomptabilitas rhesus, dijumpai

edema anasarka, hepatosplenomegali, ikterus berat dan janin yang sangat anemis. Janin mati intrauterin pada minggu 36-40.

Hb 6 g/dl, gambaran sama dengan thalassemia berat dengan normoblastemia. Elektroforesis hemoglobin menunjukkan 80-90% Hb Barts, sedikit HbH tidak

dijumpai HbA atau HbF. Jika mungkin lakukan diagnsis prenatal dan jika positif. Contoh pola penurunan Thalassemia Alfa

Gambar diatas menunjukkan bagaimana thalassemia alfa diturunkan. Gen globin alfa terdapat di dalam kromosom 16. Tiap anak mempunyai kesempatan sebesar 25% : kehilangan 2 gen dan mendapat 2 gen (thalassemia minor), hilang 3 gen dan 1 gen normal (penyakit Hb H), 4 gen normal (tidak anemia) atau hilang 1 gen dan 3 gen normal (silent carrier)

2. Thalassemia Beta: dimana terjadi penurunan sintesis rantai beta. Dalam kelompok ini dimasukkan juga: Thalassemia delta-beta: penurunan sintesis rantai beta dan delta. δA βδ thalassemia: terjadi penurunan sintesis rantai beta, delta dan δA.

a. Thalassemia beta major: Cooley’s anemia: merupakan bentuk homozigot yang tergantung pada transfusi darah (transfusion dependent).

b. Thalassemia intermedia: dasar genetiknya sangat bervariasi dengan gambaran klinik antara thalassemia major dan minor.

c. Thalassemia minor atau trait merupakan bentuk heterosigot yang sering asimtomatik.

Contoh pola penururan Thalassemia Beta

Gambar menunjukkan bagaimana thalassemia beta diturunkan. Gen globin beta terletak di kromosom 11. Tiap anak mendapat 2 gen globin beta (1 dari tiap orangtua). Tiap anak mempunyai kesempatan 25% : 2 gen normal, 50% : 1 gen yang berubah dan 1 gen normal (thalassemia beta minor), atau 25% : 2 gen berubah (thalassemia beta mayor)

LO 2.3 Memahami dan Menjelaskan Epidemiologi Thalassemia

Kelainan hemoglobin pada awalnya endemik di 60% dari 229 negara, berpotensi mempengaruhi 75% kelahiran. Namun sekarang cukup umum di 71% dari negara-negara di antara 89% kelahiran. Tabel di bawah menunjukan perkiraan prevalensi konservatif oleh WHO regional. Setidaknya 5,2% dari populasi dunia (dan lebih dari 7% wanita hamil) membawa varian yang signifikan. S Hemoglobin membawa 40% carir namun lebih dari 80% kelainan dikarenakan prevalensi pembawa local sangat tinggi. Sekitar 85% dari gangguan sel sabil (sickle-cell disorders), dan lebih dari 70% seluruh kelahiran terjadi di afrika. Selain itu, setidaknya 20% dari populasi dunia membawa Thalassemia α +.

Diantara 1.1% pasangan suami istri mempunya resiko memiliki anak dengan kelainan hemoglobin dan 2.7 per 1000 konsepsi terganggu. Pencegahan hanya memberikan pengaruh yang kecil, pengaruh prevalensi kelahiran dikalkulasikan antara 2.55 per 1000. Sebagian besar anak anak yang lahir dinegara berpenghasilan tinggi dapat bertahan dengan kelainan kronik, sementara di Negara Negara yang berpengasilan rendah meninggal sebelum usia 5 tahun. Kelainan hemoglobin memberikan kontribusi setara dengan 3.4% kematian padan anak usia di bawah 5 tahun di seluruh dunia.

Indikator 1. Setiap tahun terdapat lebih dari 332.000 kelahiran atau konsepsi terpengaruh. Antara 275.000 memiliki kelainan sickle-cell disorder, dan membutuhkan diagnosis dini. Antara 56.000 memiliki mayor thalasemia, termaksud 30.000 yang membutujan tranfusi regular untuk bertahan dan 55.000 meninggal saat lahir karena α thalasemia mayor.

Indikator 2. Sebagian besar kelahiran, 75% terdapat pada Negara endemik kelainan hemoglobin dan 13% terjadi karena mereka bermigrasi. Jadi pada prinsip nya, 88% dari 128 juta wanita yang melahirkan sebaiknya di screening.

Indikator 3. Lebih dari 9 juta carir hamil setiap tahun. Resiko bahwa pasangan mereka juga karir sekitar 0.1-40% (rata rata 14%). Pada prinsipnya, semua membutuhkan informasi dan melakukan screening pasangan.

Indikator 4. Lebih dari 948.000 pasangan baru carir, dan lebih dari 1.7 juta kehamilan karena pasangan karir. Antara 75% memiliki resiko. Pada prinsipnya, semua membutuhkan penilaian handal dan konseling genetic.

Indikator 5. Terdapat 1.33 juta kehamila beresiko. Pada prinsipnya, semua membutuhkan diagnosis saat lahir.

BIOSYNTHESIS & CATABOLISM OF HEMOGLOBIN. Abdul Salam M. SofroFrekuensi gen thalassemia di Indonesia berkisar 3-10%. Berdasarkan angka ini, diperkirakan lebih 2000 penderita baru dilahirkan setiap tahunnya di Indonesia.

Jenis Thalasemia Peta SebaranThalasemia β Kepulauan Mediterania, Timur Tengah, India, Pakistan, Asia Tenggara, Rusia

Selatan, China. Jarang di: Afrika kecuali Liberia dan beberapa bagian Afrika Utara sporadik pada semua ras.

Thalasemia α Terentang dari Afrika ke Mediterania, Timur Tengah, Asia Timur, dan Asia Tenggara. Hb Bart’s Hydrops Syndrome dan HbH disease sebagian besar terdapat di populasi Asia Tenggara dan Mediterania.

LO 2.4 Memahami dan Menjelaskan Etiologi Thalassemia

HerediterThalassemia merupakan penyakit genetik yang diturunkan secara autosomal resesif

menurut hukum Mendel dari orang tua kepada anak-anaknya. Penyakit thalassemia meliputi suatu keadaan penyakit dari gelaja klinis yang paling ringan (bentuk heterozigot) yang disebut thalassemia minor atau thalassemia trait (carrier = pengemban sifat) hingga yang paling berat (bentuk homozigot) yang disebut thalassemia mayor.

Bentuk heterozigot diturunkan oleh salah satu orang tuanya yang mengidap penyakit thalassemia, sedangkan bentuk homozigot diturunkan oleh kedua orang tuanya yang mengidap penyakit thalassemia. Thalassemia dapat diturunkan secara resesif maupun dominan karena itu iabersifat kodominan. Hal ini tergantung jenis thalassemianya.

Thalassemia α merupakan kesalahan dalam globin rantai α yang berada pada rantai mayor menimbulkan sifat dominan. Pada thalassemia ini delesi 4 gen α akan mengakibatkan kematian (letal). Sedangkan thalassemia β dapat bersifat resesif atau dominan tergantung gen apa yang diturunkan. Bila β0 akan menghasilkan sifat resesif dan β+ dominan.

Dari skema ini dapat dilihat bahwa kemungkinan anak dari pasangan pembawa sifat thalassemia beta adalah 25% normal, 50% pembawa sifat thalassemia beta, dan 25% thalassemia beta mayor (anemia berat).

LO 2.5 Memahami dan Menjelaskan Patofisiologi Thalassemia

Pada thalassemia terjadi pengurangan atau tidak ada sama sekali produksi rantai globin satu atau lebih rantai globin. Penurunan secara bermakna kecepatan sintesis salah satu jenis rantai globin (rantai-α atau rantai-β) menyebabkan sintesis rantai globin yang tidak seimbang. Bila pada keadaan normal rantai globin yang disintesis seimbang antara rantai α dan rantai β, yakni berupa α2β2, maka pada thalesemia –β0 , dimana tidak disintesis sama sekali rantai β , maka rantai globin yang diproduksi berupa rantai α yang berlebihan (α4). Sedangkan pada thalesemia-α0, dimana tidak disintesis sama sekali rantai α, maka rantai globin yang diproduksi berupa rantai β yang berlebihan (β4).

Patofisiologi thalesemia-β

Jika kedua orang tua menderita Thalassemia trait, maka anak-anak mereka mungkin akan menderita thalassemia trait atau mungkin juga memiliki darah yang normal, atau mungkin menderita Thalassemia mayor

Jika satu dari orang tua menderita Thalassemia trait/ bawaan, tapi yang lainnya tidak, maka50% kemungkinannya tiap anak mereka akan menderita Thalassemia bawaan, tapi tidak ada yang Thalassemia Mayor

Jika kedua orang tua tidak menderita Thalassemia trait / bawaan, maka tidak mungkin mereka menurunkan Thalassemia trait / bawaan atau Thalassemia mayor kepada anak-anak mereka.

Pada thalesemia- β, dimana terdapat penurunan produksi rantai β, terjadi produksi berlebihan rantai α. Produksi rantai globin ã, dimana pasca kelahiran masih tetap diproduksi rantai globin α2ã2 (HBF), tidak mencukupi untuk menkompensasi defisiensi α2β2 (HbA). Hal ini menunjukan bahwa produksi rantai globin β dan rantai globin ã tidak pernah dapat mencukupi untuk mengikat rantai α yang berlebihan. Rantai α yang berlebihan ini merupakan ciri khas pada pathogenesis thaesemia-β.

Rantai α yang berlebihan, yang tidak dapat berikatan dengan rantai globin lainnya, akan berpresipitasi pada prekursor sel darah merah dalam sumsum tulang dan dalam sel progenitor dalam darah tepi. Presipitasi ini akan menimbulkan gangguan pematangan prekursor eritroid dalam eritropoesis yang tidak efektif (inefektif), sehingga umur eritrosit menjadi pendek. Akibatnya, timbul anemia, anemia ini lebih lanjut lagi akan menjadi pendorong (drive) proliferasi erotroid yang terus menerus (intens) dalam sumsum tulang yang infektif, sehingga terjadi ekspansi sumsum tulang. Hal ini kemudian akan menyebabkan deformitas skeletal dan berbagai gangguan pertumbuhan dan metabolisme. Anemia kemudian akan ditimbulkan lagi (exacerbated) dengan adanya hemodilusi akibat adanya hubungan langsung (shunting) darah akibat sumsum tulang yang berekspansi dan juga oleh adanya splenomegali. Pada limpa yang membesar makin banyak sel darah merah abnormal yang terjebak, untuk kemudian akan dihancurkan oleh sistem fagosit. Hiperplasia sumsum tulang kemudian akan meningkatkan absorbsi dan muatan besi. Transfusi yang diberikan secara teratur juga mrnambah muatan besi. Hal ini akan menyebabkan penimbunan besi yang progresif dijaringan berbagai organ, yang akan diikuti kerusakan organ dan diakhiri dengan kematian bila besi ini tidak segera dikeluarkan.

Hal yang terjadi Akibatnya/ManifestasinyaMutasi primer terhadap produksi globin :

Rantai globin yang berlebihan terhadap metabolism dan ketahanan terhadap (survival) eritrosit

Eritrosit abnormal terhadap fungsi organ

Anemia terhadap fungsi organ

Metabolisme besi yang abnormal

Sel seleksi

Modifiers genetik sekunder

Sintesis globin yang tidak seimbang

Anemia.

Anemia, splenomegaly, hepatomegali, dan kondisi hiperkoagulabilitas.

Produksi eritropoetin dan ekspansi sumsum tulang, deformitas skeletal, gangguan metabolism, dan perubahan adaptif fungsi kardiovaskular.

Muatan besi berlebih kerusakan jaringan hati, endokrin, miokardium, kulit.Rentan terhadap infeksi spesifik.

Peningkatan kadar HbF; heterogenitas populasi sel darah merah.

Variasi fenotip; khususnya melalui respons HbFVariasi metabolisme bilirubin, besi, dan tulang

Muatan besi berlebih, kelainan tulang, infeksi yang dikeluarkan lewat darah, toksisitas obat

Riwayat evolusionerFaktor ekologi dan entologi

Variasi dari latar belakang genetik: respon terhadap infeksi

Patofisiologi thalesemia α

Patofisiologi thalesemia α pada umumnya sama dengan yang dijumpai pada thalesemia-β kecuali beberapa perbedaan ytama untuk delesi (-) atau mutasi (T) rantai globin-α. Hilangnya gen globin-α tunggal (-α/αα atau αTα/αα) tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan thalesemia-2a-α homozigot (-α/-α) atau thalesemia-1a –α heterozigot (αα /- - ) memberi fenotip seperti thalesemia-β carrier. Kehilangan 3 dari 4 gen globin-α memberikan fenotip tingkat penyakit berat menengah (moderat), yang dikatakan sebagai HbH disease. Sedangkan thalesemia-α0, homozigot(--/--) tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai Hb-Bart’s hydrops syndrome.

Kelainan dasar thalesemia-α sama dengan thalesemia β, yakni ketidakseimbangan sintesis rantai globin. Namun ada perbedaan besar dalam hal patofisiologi kedua jenis thalesemia ini.

- Pertama, karena rantai-α dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus ataupun dewasa (tidak seperti thalesemia-β). Maka thalesemia α bermanifestasi pada masa fetus.

- Kedua, sifat- sifat yang ditimbulkan akibat produksi secara berlebihan rantai globin-ã dan –β yang disebabkan oleh defek produksi rantai globin-α sangat berbeda dibandingkan dengan akibat produksi berlebihan rantai-α pada thalesemia-β. Bila kelebihan rantai α tersebut menyebabkan presipitasi pada prekursel eritrosit, maka thalesemia α menimbulkan tetramer yang larut (soluble), yakni ã4, Hb Bart’s dan β4.

Thalesemia-α Thalesemia-βMutasi

Sifat-sifat globin yang berlebihan

Sel darah merah

Anemia

Perubahan tulang

Besi berlebih

Delesi gen umum terjadi

Tertramer γ4 atau β4 yang larutPembentukan hemikrom lambatBand 4.1. tidak teroksidasiTerikat kepada band 3

Hidrasi berlebihan (overhydrated)Kaku (rigid)Membra hiperstabilp50 menurun

Terutama hemolitik

Jarang

Jarang

Delesi gen umum jarang terjadi

Agregat rantai α yang idak larutPembentukan hemikrom cepatBand 4.1 teroksidasInterkasi kurang dari band 3

DehidrasiKakuMembrane tidak stabilp50 menurun

terutama diseritropoetik

umum

umum

LO 2.6 Memahami dan Menjelaskan Manifestasi Klinis Thalassemia

Gambaran Klinis

a. Anemia berat menjadi nyata 3-6bulan setelah lahir pada saat seharusnya terjadi perubahan dari rantai α ke β

b. Pembesaran hati dan limpa terjadi sebagai akibat dari destruksi eritrosit yang berlebihan, hemopoiesis ekstramedular dan kemudian karena penimbunan besi. Limpa yang besar meningkatkan kebutuhan darah dengan meningkatkan destruksi dan pengumpulan eritrosit, serta dengan menyebabkan pertambahan volume plasma

c. Pelebaran tulang yang disebabkan oleh hyperplasia sumsum tulang yang menyebabkan fasies thalassemia dan penipisan korteks pada banyak tulang dengan kecenderungan terjadinya fraktur dan penonjolan tulang tengkorak dengan penampakan rambut berdiri/hair on end pada foto sinar X

d. Thalassemia mayor merupakan penyakit yang paling sering mendasari penimbunan besi akibat transfusi. Ini karena transfuse berulang biasanya dimulai pada tahun pertama kehidupan dan jika penyakit tidak disembuhkan dengan transplantasi sel punca, transfusi berlanjut seumur hidup. Selain itu, absorbsi besi meningkat karena kadar hepsidin serum yang rendah akibat penglepasan GDF 15 dan TWSG1 dari precursor eritrosit dini yang meningkat karena eritropoiesis inefektif.

e. Infeksi i. Pada usia bayi, tanpa transfusi adekuat, anak dengan anemia rentan terhadap

infeksi bakteri. Infeksi Haemophilus dan meningokokus mungkin terjadi jika sudah dilakukan splenoktomi dan penisilin profilaktik tidak diberikan.

ii. Infeksi Yersinia enterocolitica terjadi khususnya pada pasien dengan penimbunan besi yang diobati dengan deferoksamin; infeksi ini dapat menyebabkan gastroenteritis berat.

iii.Penimbunan besi juga merupakan predisposisi terhadap infeksi bakteri, misalnya Klebsiella dan infeksi jamur.

iv.Transfusi virus melalui transfusi darah dapat terjadiv. Penyakit hati pada thalassemia sering disebabkan oleh hepatitis C, tetapi hepatitis

B juga sering ditemukan di daerah endemic virus tersebut.vi.HIV telah ditularkan pada beberapa pasien melalui transfusi darah

f. Osteoporosis dapat terjadi pada pasien yang mendapat transfusi dengan baik. Sering pada pasien diabetes dengan kelainan endokrin dan dengan ekspansi sumsum tulang yang disebabkan oleh eritropoiesis inefektif.

Kurangnya oksigen di pembuluh darah menyebabkan tanda dan gejala thalassemia. Kekurangan oksigen terjadi karena tubuh tidak membuat cukup eritrosit sehat dan Hb. Gejala tergantung dari derajat kelainannya

A. Tidak ada gejalaSilent carrier pada thalassemia alfa secara umum tidak mempunyai gejala atau tanda kelainan. Kekurangan protein globin alfa sangat kecil sehingga Hb tubuh masih bekerja secara normal

B. Anemia RinganPenderita thalassemia alfa atau beta minor dapat terkena anemia ringan. Tetapi banyak orang yang tidak menunjukkan gejala. Anemia ringan dapat membuat lelah. Anemia ringan disebabkan oleh thalassemia alfa minor sering dikira anemia defisiensi besi

C. Anemia sedang dan tanda serta gejala lainOrang dengan beta thalassemia intermedia dapat terkana anemia sedang. Dan terdapat juga :i. Pertumbuhan lambat dan pubertas terlambat. Anemia dapat memperlambat

pertumbuhan dan perkembangan anak

ii. Masalah tulang .thalassemia menyebabkan pelebaran sumsum tulang. Ketika melebar, dapat menjadi rapuh dan mudah patah

iii. Pembesaran lien. Jika lien menjadi terlalu besar, maka harus dioperasiD. Anemia berat dan tanda serta gejala lain

Orang dengan penyakit Hb H atau thalassemia mayor (disebut juga anemia Cooley) terkena anemia berat. Tanda dan gejala muncul pada 2tahun pertama masa hidup. i. Tampak pucat dan lesuii. Nafsu makan menuruniii. Urin gelap (tanda bahwa eritrosit di destruksi)iv. Pertumbuhan terhambat dan pubertas terlambatv. Jaundice (menguningnya kulit atau sclera)vi. Masalah tulang (terutama tulang wajah)

LO 2.7 Memahami dan Menjelaskan Diagnosis dan Diagnosis Banding

I. Anamnesis Keluhan timbul karena anemia, pucat, gangguan nafsu makan, gangguan tumbuh kembang dan perut membesar karena pembesaran lien dan hati. Pada umumnya keluhan timbul pada usia 6 bulan

II. Pemeriksaan Fisik a. Pucatb. Bentuk muka mongoloid (facies Cooley)c. Dapat ditemukan ikterusd. Gangguan pertumbuhane. Splenomegali dan hepatomegali yang menyebabkan parut membesar

III. Pemeriksaan Laba. Darah tepi

i. Hb rendah (dapat sampai 2-3%)ii. Gambaran morfologi eritrosit : mikroskopik hipokromatik, sel target,

anisositosis berat dengan makroovalositosis, mikrosferosit, polikromasi, basofilik stippling, benda Howell-Jolly, poikilositosis dan sel target. Gambaran ini lebih kurang khas

iii. Retikulosit meningkativ. Complete Blood Count (CBC) : mengukur jumlah Hb dan jenis sel

darah lain (eritrosit, leukosit, trombosit). Penderita thalassemia mempunyai lebih sedikit eritrosit sehat dan Hb dari normal (menunjukkan anemia). Penderita thalassemia alfa atau beta minor sapat mempunyai eritrosit dengan lebih kecil dari normal

v. Badan inklusi Hb H : Untuk mendeteksi kemungkinan pembawa sifat thalassemia atau HbHdisease

vi. Ferritin : Untuk mengetahui apakah anemia disebabkan oleh defisiensi / kekurangan zat besi, penyakit kronik atau thalassemia

vii. Test Hb : penderita mengukur tipe Hb dalam sampel darah. Penderita thalassemia mempunyai masalah pada rantai protein globin alfa atau beta pada Hb

health.allrefer.com home.kku.ac.th

b. Sumsum tulang (tidak menentukan diagnosis)i. Hyperplasia system eritropoiesis dengan normoblas terbanyak dari

jenis asidofilii. Granula Fe (dengan pengecatan Prussian biru) meningkat

c. Pemeriksaan khusus i. Hb F meningkat :20-90% Hb totalii. Elektroforesis Hb : Hemoglobinopaati lain dan mengukur kadar Hb Fiii. Pemeriksaan pedigree : kedua orangtua pasien thalassemia mayor

merupakan karier dengan Hb A2 meningkat (>3,5% dari Hb total)

IV. Pemeriksaan Penunjanga. Foto Ro tulang kepala : gambaran hair on end. Korteks menipis, diploe

melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteskb. Foto Ro tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang

sehingga trabekula tampak jelasNote :

Thalassemia sedang dan berat biasanya terdiagnosis pada masa awal anak-anak, karena tanda dan gejala (termasuk anemia berat) terjadi pada 2 tahun pertama masa hidup.

Penderita dengan thalassemia sedang dapat didiagnosis setelah test darah rutin menunjukkan anemia. Dokter menduga thalassemia jika penderita anemia dan dia termasuk golongan dengan risiko thalassemia tinggi.

Studi tentang genetic keluarga dapat membantu mendiagnosis kelainan (memeriksa riwayat medis keluarga dan melakukan test darah pada keluarga)

Diagnosis BandingThalassemia minor dengan :

a. Anemia defisiensi besib. Anemia karena infeki menahunc. Anemia pada keracunan timah hitam (Pb)d. Anemia sideroblastik

Kriteria Anemia Defisiensi Besi

Anemia Penyakit Kronik

Trait Thalassemia

Anemia Sideroblastik

MCV Menurun Menurun/N Menurun Menurun/NMCH Menurun Menurun/N Menurun Menurun/NSerum Iron (SI) Menurun Menurun Normal NormalTIBC Meningkat Menurun Normal/Naik Normal/NaikSaturasi Menurun Menurun/N meningkat MeningkatTransferrin <15% 10-20% >20% >20%Besi Sumsum Tulang

Negatif Positif Positif Kuat Positif frngan ring sideroblast

Protoporfirin Eritrosit

Meningkat Meningkat Normal Normal

Ferritin Menurun Normal Meningkat MeningkatSerum <20 µg/dl 20-200 µg/dl >50 µg/dl >50 µg/dlElektroforesis Hb

N N Hb A2 meningkat

N

LO 2.8 Memahami dan Menjelaskan Penatalaksanaan Thalassemia

1. Medikamentosa

a. Pemberian iron chelating agent (desferoxamine) : diberikan setelah kadar ferritin serum sudah mencapai 1000 µg/l atau saturasi transferrin lebih 50% atau sekitar 10-20 kali transfusi darah.Desferoxamine : dosis 25-50mg/kg BB/hari subkutan melalui pompa infus dalam waktu 8-12jam dengan minimal selama 5hari berturut-turut setiap selesai transfusi darah (efek samping : gangguan penglihatan dan pendengaran)

b. Vit C 100-250mg/hari selama pemberian kelasi besi, untuk meningkatkan efek kelasi besi

c. Asam folat 2-5mg/hari untuk memenuhi kebutuhan yang meningkat, Asam folat adalah vitamin B yang dapat membantu pembangunan sel-sel darah merah yang sehat. Suplemen ini harus tetap diminum di samping melakukan transfusi darah ataupun terapi kelasi besi.

d. Vit E 200-400 IU setiap hari sebagai antioksidan dapat memperpanjang umur eritrosit.

2. PembedahanSplenektomi, dengan indikasi :

a. Lien terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbuljan peningkatan tekanan intraabdominal dan bahaya terjadinya rupture

b. Hipersplenisme ditandai dengan peningkatan kebutuhan transfusi darah atau kebutuhan suspense eritrosit (ORC) melebihi 250 ml/kg BB dalam 1tahun

Cangkok Sumsum Tulang, Bone Marrow Transplantation (BMT) dan sel stem sumsum :

a. Mengganti stem sel yang tidak sehat dengan yang sehat dari seorang donor. Stem sel adalah sel di dalam sumsum tulang yang membuat eritrosit dan darah jenis lainnya.

b. Ini merupakan satu-satunya cara yang dapat menyembukan thalassemia. Tapi hanya sedikit penderita thalassemia berat yang dapat menemukan donor yang bagus dan cocok serta prosedurnya sangat berisiko.

CholecystectomyPasien dengan thalassemia minor mungkin mempunyai batu bilirubin di kantung empedu, dan jika ada gejala dibutuhkan treatment. Pembedahan ini menggunakan laparoscope sebagai prosedurenya sama seperti splenektomi

3. Suportif Transfusi darah : Hb penderita dipertahankan Antara 8 g/dl sampai 9,5 g/dl. Dengan

keadaan ini akan memberikan supresi sumsum tulang yang adekuat, menurunkan tingkat akumulasi besi, dan dapat mempertahankan pertumbuhan perkembangan penderita. Pemberian darah dalam bentuk PRC (packed red cell), 3 ml/kg BB untuk setiap kenainakn Hb 1 g/dl.

Khusus untuk penderita beta thalassemia intermedia, transfusi darah hanya dilakukan sesekali saja, tidak secara rutin. Sedangkan, untuk beta thalassemia mayor (Cooley’s Anemia) harus dilakukan secara teratur (2 atau 4 minggu sekali).

Efek samping transfusi darah adalah kelebihan zat besi dan terkena penyakit yang ditularkan melalui darah yang ditransfusikan. Setiap 250 ml darah yang ditransfusikan selalu membawa kira-kira 250 mg zat besi. Sedangkan kebutuhan normal manusia akan zat besi hanya 1 – 2 mg per hari. Pada penderita yang sudah sering mendapatkan transfusi kelebihan zat besi ini akan ditumpuk di jaringan-jaringan tubuh seperti hati, jantung, paru, otak, kulit

dan lain-lain. Penumpukan zat besi ini akan mengganggu fungsi organ tubuh tersebut dan bahkan dapat menyebabkan kematian akibat kegagalan fungsi jantung atau hati.

4. Lainnya a. (rujukan subspesialis, rujukan spesialis lainnya, dll) : Tumbuh kembang,

kardiologi, gizi, endokrinologi, radiologi, gigib. Mengobati komplikasi : treatment yang dibutuhkan untuk penyakit liver atau

jantung, infeksim osteoporosis, dan lainnyaPemantauan :

1. Terapia. Pemeriksaan kadar feritin setiap 1-3bulan, karena kecenderungan kelebihan besi

sebagai akibat absorbsi besi meningkat dan transfusi darah berulangb. Efek samping kelasi besi yang dipantau : demam, sakit perut, sakit kepala, gatal,

sukar bernafas. Bila hal ini terjadi, kelasi besi dihentikan2. Tumbuh Kembang

Anemia kronis memberikan dampak pada proses tumbuh kembang, karena diperlukannya perhatian dan pemantauan tumbuh kembang penderita

3. Gangguan jantung, hepar dan endokrinAnemia kronis dan kelebihan zat besi dapat menimbulkan gangguan fungsi jantung (gagal jantung), hepar (gagal hepar), gangguan endokrin (DM, hipoparatiroid) dan fraktur patologis

Tatalaksana berdasarkan klasifikasi thalassemia :1. Thalassemia beta mayor (jenis thalassemia yang paling parah). Penderita jenis ini

harus melakukan transfusi darah terus-menerus sejak diketahui melalui diagnosa, meskipun sejak bayi. Umumnya bayi yang lahir akan sering mengalami sakit selama 1-2tahun pertama kehidupannya. Sehingga memperngaruhi pertumbuhan dan perkembangannya yang mengakibatkan keterlambatan sirkulasi zat gizi yang kurang lancar.

2. Thalassemia beta minor (menyebabkan penderitanya mengalami anemia ringan dan ketidaknormalan sel darah minor). Keuntungan dari jenis ini adalah tidak perlu melakukan transfusi darah, cukup dengan menjaga pola makan yang banyak mengandung zat besi serta kalsium

3. Thalassemia beta intermedia, penderita jenis ini hanya perlu melakukan transfusi darah sewaktu-waktu jika diperlukan dilihat dari parah tidaknya thalassemia yang diderita untuk menambah darah

4. Thalassemia alfa mayor. Jenis ini umumnya terjadi pada bayi sejak masih dalam kandungan. Keadaan ini akan membuat janin atau bayi menderita anemia yang cukup parah, penyakit jantung, dan penimbunan cairan tubuh. Oleh karenanya, apabila bayi harus mendapatkan transfusi darah sejak dalam kandungan setelah lahir agar tetap sehat

5. Thalassemia alfa minor (termasuk thalassemia ringan yang tidak menyebabkan gangguan fungsi kesehatan tubuh). Keuntungan yang dimiliki dari thalassemia ini tidak memerlukan transfusi darah. Hanya disarankan untuk banyak mengkonsumsi nilai gizi yang seimbang untuk menunjang kesehatan tubuh, dan pengoptimalan eritrosit yang sehat dari berbagai sumber makanan yang banyak mengandung zat besi, kalsium, magnesium, dll

LO 2.9 Memahami dan Menjelaskan Pencegahan Thalassemia

Program pencegahan thalassemia terdiri dari beberapa strategi, yaitu :

a. Screening pembawa sifat thalassemiaSkrining pembawa sifat dapat dilakukan secara prospektif dan retrospektif. Secara prospektif berarti mencari secara aktif pembawa sifat thalassemia langsung dari populasi diberbagai wilayah, sedangkan secara retrospektif ialah menemukan pembawa sifat melalui penelusuran keluarga penderita thalassemia (family study).

Kepada pembawa sifat ini diberikan informasi dan nasehat-nasehat tentang keadaannya dan masa depannya. Suatu program pencegahan yang baik untuk thalassemia seharusnya mencakup kedua pendekatan tersebut.

Program yang optimal tidak selalu dapat dilaksanakan dengan baik terutama di negara-negara sedang berkembang, karena pendekatan prospektif memerlukan biaya yang tinggi. Atas dasar itu harus dibedakan antara usaha program pencegahan di negara berkembang dengan negara maju. Program pencegahan retrospektif akan lebih mudah dilaksanakan di negara berkembang daripada program prospektif.

b. Konsultasi genetik (genetic counseling)Konsultasi genetik meliputi skrining pasangan yang akan kawin atau sudah kawin tetapi belum hamil. Pada pasangan yang berisiko tinggi diberikan informasi dan nasehat tentang keadaannya dan kemungkinan bila mempunyai anak.

c. Diagnosis prenatalDiagnosis prenatal meliputi pendekatan retrospektif dan prospektif. Pendekatan retrospektif, berarti melakukan diagnosis prenatal pada pasangan yang telah mempunyai anak thalssemia, dan sekarang sementara hamil.

Pendekatan prospektif ditujukan kepada pasangan yang berisiko tinggi yaitu mereka keduanya pembawa sifat dan sementara baru hamil. Diagnosis prenatal ini dilakukan pada masa kehamilan 8-10 minggu, mutasi thalasemia β biasanya dapat dideteksi dengan analisis DNA langsung yang diperoleh dari fetus dengan biopsi villus korionik atau cairan amniosentesis. DNA dianalisis dengan metoda polymerase chain reaction (PCR) dan metoda hibridisasi molekular untuk menentukan adanya mutasi thalassemia

Bila kedua pasang orang tua membawa sifat gen thalassemia minor, diagnosis pranatal thalasemia α homozigot pada bayi yang dikandung dapat dibuat dengan analisis endonuklease restriksi DNA, yang diperoleh dari villus korionik atau cairan amniosentesis. Tidak adanya gen α memastikan diagnosis. Terminasi awal akan dapat mencegah akibat berbahaya bagi si ibu, yakni toksemia dan perdarahan hebat pasca partus. Jika hasil tes positif sebaiknya dilakukan aborsi.

Dalam rangka pencegahan penyakit thalassemia, ada beberapa masalah pokok yang harus disampaikan kepada masyarakat, ialah : (1) bahwa pembawa sifat thalassemia itu tidak merupakan masalah baginya; (2) bentuk thalassemia mayor mempunyai dampak mediko-sosial yang besar, penanganannya sangat mahal dan sering diakhiri kematian; (3) kelahiran bayi thalassemia dapat dihindarkan.

Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan penderitanya akan terus bertambah dari tahun ke tahunnya. Oleh karena itu, pemeriksaan kesehatan sebelum menikah sangat penting dilakukan untuk mencegah bertambahnya penderita thalassemia ini.

Sebaiknya semua orang Indonesia dalam masa usia subur diperiksa kemungkinan membawa sifat thalassemia. Pemeriksaaan akan sangat dianjurkan bila terdapat riwayat :

(1) ada saudara sedarah yang menderita thalassemia,

(2) kadar hemoglobin relatif rendah antara 10-12 g/dl walaupun sudah minum obat penambah darah seperti zat besi,

(3) ukuran sel darah merah lebih kecil dari normal walaupun keadaan Hb normal.

LO 2.10 Memahami dan Menjelaskan Komplikasi Thalassemia

1. Penyakit jantung dan liver serta system endokrinTransfusi darah dapat menyebabkan penumpukan besi di tubuh (iron overload). Ini dapat merusak organ dan jaringan, terutama jantung dan liver.Penyakit jantung karena berlebihnya besi menjadi penyebab utama kematian pada penderita thalassemia. Penyakit jantung termasuk gagal jantung, aritmia (detak jantung yang irregular) dan serangan jantung

2. InfeksiDiantara penderita thalassemia, infeksi adalah penyebab sakit dan penyebab kedua tersering kematian. Penderita yang liennya dioperasi (diambil) lebih berisiko karena mereka sudah tidak mempunyai organ untuk menyerang infeksi

3. Osteoporosis :Dalam kondisi ini, tulang menjadi lemah dan rapuh dan mudah patah.

Komplikasi yang berhubungan dengan thalassemia β1. Hematopoiesis extramedullar2. Asplenia sekunder hingga splenektomi3. Komplikasi karena transfusi darah berkepanjangan – kelebihan besi dan infeksi

karena transfusi (contoh : hepatitis)4. Meningkatkan risiko infeksi dari asplenia (contoh : pneumococcus) atau dari

kelebihan besi (contoh : spesies Yersiania)5. Cholelithiasis (contoh : batu bilirubin)

LO 2.11 Memahami dan Menjelaskan Prognosis Thalassemia

1. Thalassemia berat dapat menyebabkan kematian karena gagal jantung. Biasanya Antara usia 20-30tahun. Transfuse darah secara rutin dan melakukan kelas besi dapat memperbaik prognosis

2. Thalassemia dengan bentuk yang lebih ringan biasanya tidak memendekkan usia3. Penasehat genetic dan screening prenatal dapat membantu orang dengan riwayat

keluarga thalassemia jika berrencana untuk mempunyai anak

DAFTAR PUSTAKA

Bakta,I made (2007). Hematologi klinik ringkas. Jakarta: EGC

Hoffbrand, A.V. (2013). Kapita Selekta Hematologi Edisi 6. Jakarta : EGC

http://thalasemia.org/

http://www.news-medical.net/health/Thalassemia-Pathophysiology-(Indonesian).aspx

http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/thalassemia/diagnosis.html