KİSTİK FİBROZİS

Dr. Bülent KaradağMarmara Üni.

Çocuk Göğüs Hast. BD

AC. 23 yaşında, bronşiektazisi olan bir hasta. Balgamında

Pseudomonas üremesi mevcut.

İlk önce hangi testi istersiniz?

a)Tam kan sayımı

b)İmmunglobülinler

c)Silya biyopsisi

d)Ter testi

e)Ekshale Nitrik Oksit

Kistik Fibrozis

• Beyaz ırkın en sık rastlanan

öldürücü kalıtsal hastalığıdır

• Sıklığı:

– Anglosakson, 1/2500

– Afrika, 1/17000

Türkiye sıklık1/3000 -1/ 4000?

Olması gereken 20 000 hasta????Var olan hasta sayısı 2500-3000????

Antibiotik

Nutrisyon

KF’de yıllar içinde değişen yaşam süresi

Sıklık

Kistik Fibroziste Genetik GeçişOtozomal Resesiftir

Taşıyıcıbaba

Taşıyıcıanne

Etkilenmemiş çocukTaşıyıcı değil

Etkilenmemiş çocukTaşıyıcı

Kistik Fibrozisli çocuk

Kistik Fibrozis Genetik

Mutasyon7. Kromozomda yer alan kistik fibrozis trans

membran regülatör (CFTR) geninde mutasyon vardır

Kistik Fibrozis

Genetik

• 7q31 yerleşimli CFTR geninde mutasyon (5 sınıf)

• Tanımlanan 1994 mutasyon var

• En sık: 508. pozisyonda fenilalanin delesyonu (%66)

•Kuzey Avrupa’da (%70-80)

•Güney Avrupa’da (%50-55)

•Askenazi Yahudilerinde (%30)

•Türk CF hastalarında F508 mutasyonu %32

•Delta F508 %18.8

•1677 delTA %7.3

•G542X ve 2183AAG mutasyonu %4.9

Patofizyoloji

CFTR

SİLYA

KFTR epitel hücresinin apikal membranında klor kanalı olarak görev yapar

AKCİĞER

PANKREAS

ÜREME ORGANLARI

KARACİĞER

TER BEZLERİ

Kistik Fibroziste organ tutulumları

BARSAKLAR

Bronşiektazi

Ölüm

Kronik Solunum Yetmezliği

KF Gen Mutasyonu

Tekrarlayan ASYE

Kistik Fibroziste Akciğer Hastalığının Patofizyolojisi

Sağlıklı kişide sağ alt lob

KF hastasında sağ alt lob

Kistik Fibroziste akciğer hastalığı zamanla ilerleyici bir seyir gösterir

Pankreas yetmezliği

– Pankreas enzimleri kanallarda birikir, barsağa

ulaşamaz ve enzim yetersizliği oluşur

– Kronik yağlı ishal

– Malabsorbiyon

– Büyüme gelişme geriliği

– Yağda eriyen vitaminlerde eksiklik

– Pankreatik endokrin disfonksiyon (KF ilişkili diabet)

KLİNİK:KF’te bulgular yaşa göre değişiklik gösterir

•İnfertilite

•Ergenlik gecikmesi

•Diabet

•KC ve pankreas yetmezlikleri

•Kronik pankreatit

KF’li hastalarda adolesan ve erişkindönemde rastlanan semptomlar

KF TANISI

KF düşündüren klinik bulgular (≥1 ) veyaKF’li kardeş öyküsü veya YD tarama testi pozitifliği

KFTR bozukluğunu gösteren laboratuvar bulgusuTer testi pozitifliği veya

Anormal nazal potansiyel fark veya 2 KF mutasyon varlığı

ve

Rosenstein BJ, et al. J Pediatr 1998;132:589-595

Kistik Fibrozis Yenidoğan Tarama Programı

CFF Patient Registry Annual Report 2013

Yenidoğan Tarama Programları Erken Tanıyı Arttırmaktadır

TARAMA İLE ERKEN TANININ FAYDALARI

Dijk FN, et al.Arch Dis Child. 2011

İlk psödomonas enfeksiyonu saptanma yaşı ve mukoid psödomonas kolonizasyonunun gelişme yaşı da tarama ile saptananlarda daha geç

Türkiye’de IRT/IRT uygulanıyor

• Taşıyıcı tespit edilmiyor

• Genetik danışmanlığa gerek yok

IRT (1-3. gün)

IRT tekrarla(2.

hafta)

Ter Testi (2-

4.hafta)

>100 ng/mL

>70 ng/mL2. teste ihtiyaç var

Yanlış pozitiflik oranı yüksek

Ailede endişe !

ANCAK

•Standart ter testi metodu kantitatif pilokarpin iontoforez

yöntemi ile ter toplanmasıdır

•Toplanan terde Cl¯ veya kondaktivite ile elektrolitler ölçülür

TER TESTİ UYGULANMASI

TER TESTİ SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ

Normal Şüpheli(ara değer)

Yüksek

Terde Cl¯ (<6 ay) <30 30-59 >60

Terde Cl¯ (>6 ay) <40 40-59 >60

Kondaktivite(Her yaş için)

<50 50-89 >90

Tanı alan hasta izlemi

Kistik Fibrozis Merkezi

Çocuk Göğüs Hastalıkları Uzmanı

Ç.Gastroenteroloji

Uzmanı

DiyetisyenFizyoterapist

Erişkin Göğüs

Hastalıkları

Uzmanı

Ç.Endokrinoloji

Uzmanı

Mikrobiyolog

Hasta ve Ailesi

TransplantasyonÜnitesi Ürolog,Jinekolog

K.B.B. Uzmanı Psikiatrist - Psikolog

AİLE H

EKİM

LİĞİ

Tanı alan hasta izlemi

▪KF tanısı alan hastalar KF merkezleri tarafından izlenir.

▪KF merkezinin bulunmadığı illerde eğitim almış çocuk uzmanı izlemde yardımcı olabilir. Bu hastaların da yılda en az 1 kez en yakın KF merkezinde kontrolü önerilir.

▪Hastalar 2-3 aylık aralıklarla izlenmelidir,

▪Klinik problemi olan hastalar daha sık görülebilir.

KF Tedavisi

• Fizyoterapi

• Bronkodilatörler

• Mukolitik tedaviler

(NAC, HS, rhDNase)

• Antibiyotikler

• Antiinflamatuarlar

• Non invaziv mekanik ventilasyon

• Akciğer transplantasyonu

• Beslenme

• Klor kanalını çalıştırmaya yönelik tedaviler

• Gen tedavisi

ENFEKSİYONLARIN TEDAVİSİ

ENFLAMASYONUN TEDAVİSİ

Kistik Fibroziste

Solunum Yolu

Tedavisi

HAVA YOLU TEMİZLİĞİ

• Göğüs fizyoterapisi– Postüral drenaj-perküsyon– Nefes egzersizleri– P.E.P valve, Flutter valve– Fizyoterapi yelekleri

• Bronkodilatör (Salbutamol-İpratropium)– Bronkodilatör etki– Siliyer fonksiyonlarda düzelme

• Mukolitik tedavi– Dornase alpha/recombinant DNase– Hipertonik salin nebulizasyonu– Mannitol

HAVA YOLU TEMİZLİĞİ

➢ Kistik fibrozis tanısı kesinleşen her hasta fizyoterapiste yönlendirilmelidir.

➢ Hastaya fizyoterapi eğitimi KF konusunda deneyimli fizyoterapist tarafından verilmeli ve hasta düzenli aralıklarla değerlendirmelidir.

➢ Hasta asemptomatik olsa dahi her aileye ve hastaya uygun olan fizyoterapi yöntemi öğretilmelidir ve solunum semptomu olur olmaz başlanmalıdır.

➢ Yaşa ve hastalık şiddetinde değişime göre yöntem değiştirilebilir

KF’de Göğüs Fizyoterapisi

Havayolunda Ossilasyon Sağlayan Aletler

Flutter - P.E.P➢Ekspirasyon sırasında PEP ile birlikte ossilasyonlaroluştururarak sekresyonun santral solunum yoluna hareket etmesine yardımcı olur. ➢Öksürme ve zorlu ekspirasyonları takiben sekresyonlar atılır

Fizyoterapi yelekleri

Yüksek Frekanslı Göğüs Duvarı Ossilasyonu (Vest)➢Şişebilen bir yelek, hava jeneratörü ve göğüs duvarı ossilatöründen oluşur. ➢Saniyede 20 Hz eksternal göğüs duvarı ossilasyonu yapar. ➢Kalın yapışkan sekresyonların atılımını sağlar. ➢Konvansiyonel göğüs fizyoterapisine göre daha fazla mukus temizliği sağlar ve SFT’yi düzeltir

MUKOLİTİK TEDAVİLER

1.HİPERTONİK SALİN (%7)

2.REKOMBİNAN DNASE

3.MANNİTOL

KF’de hava yolu klirensinin sağlanması

➢Dornaz alfa tedavisinin SFT ne olursa olsun 6 yaşına gelen tüm hastalara başlanması önerilmektedir

➢Okul öncesi dönemde ise solunum semptomları olan hastalarda başlanabilir

➢Akciğer grafisinde persistan ya da fokal değişiklikleri olan hastalara başlanması önerilir.

Dornase Alfa başlama endikasyonları

Dentice R, Elkins M . 2013

Hipertonik Salin

• Mukosilyer klirensi arttırır

• İnfeksiyonları azaltır

• FEV1 veya FVC düşüşünü önlemez

• Havayolu inflamasyonunu ve infeksiyon yükünü azaltmaz.

Bronchitol

• İnhale Mannitol 400 mg bid

• Kuru toz

>6 yaş

SFT’de belirgin düzelme

Hastane yatışı aynı

İNHALE BRONKODİLATÖRLER

1. Fizyoterapi2. Wheezing3. Bronş hiperreaktivitesi4. Nebülize tedavilerden

önce

B. D. 28 yaşında, 2 yaşından beri öksürük şikayeti var. 8 yaşında

tüberküloz tedavisi görmüş. 15 yaşından sonra astım tedavisi alıyor.

20 yaşında iken çekilen BT’sinde bronşiektazi saptanmış. Size

balgam çıkarma ve kültürde son 1 yılda 4. kez saptanan

pseudomonas aeruginosa üremesi ile başvuruyor. Aşağıdakilerden

hangisi tedavide uygun seçenek değildir?

a) Kliniği iyi değilse IV Seftazidim + Amikasin 2 hafta verilmesi

infeksiyonu kontrol edebilir.

b) Uzun dönem profilaktik tedavide azitromisin kullanılabilir.

c) Oral sefalosporin 3 hafta, Nebül tobramisin 4 hafta kullanılması

eradikasyonu sağlayabilir.

d) Kültürde üreme oldukça 1 ay nebül tobramisin verilmesi

uygundur.

e) H. İnfluenza üremelerinde sefalosporin kullanılması

pseudomonas kolonizasyonunu arttırır.

ENFEKSİYONLARIN TEDAVİSİ

Gerçek enfeksiyon mu? Kolonizasyon mu?

Enfeksiyonu eradike etmek güçtür:

Antibiyotik dirençleri

Sekresyon içine yetersiz antibiyotik girişi

Alginate üretimi ile mukoid Psödomonas (biofilm)

KF-ilişkili mukozal savunma defektleri

KF hastalarında yaşa göre enfeksiyon prevalansı

0

20

40

60

80

100

0 - 1 2 - 5 6 - 10 11 - 17 18 - 24 25 - 34 35 - 44 >45Yaş (yıl)

%

Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Data. 2005

P. aeruginosa

S. aureus

MRSA

H. influenza

S. maltophilia B. cepacia

• Kronik kolonizasyonu önlemek için yeni kazanılmış psödomonas enfeksiyonunun erken dönemde eradikasyonu KF’de tedavinin önemli bir parçasıdır.

• Pseudomonas aeruginosa ile erken karşılaşmanın uzun dönemde akciğer hastalığı ve yaşam üzerinde olumsuz etkisi olduğu gösterilmiştir

• Erken eradikasyon tedavisinde direnç gelişimini önleyebilmek için kombine antibiyotik tedavisi kullanılmalıdır.

• İnhale tobramisinin 28 gün ve 56 gün uygulamasında benzer eradikasyon oranı (%93 ve %92)

Psödomonas enfeksiyonunun eradikasyonu

Treggiari MM et al 2009

Proesman M et al 2013

Nixon GM et al. 2001

Geç dönemde yerleşen mikroorganizmalar

P. aeruginosa

Burkholderia cepacia (genomovar 3)

(B. cenocepacia)

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans

MRSA

Non-tuberküloz mikobakteriler

Aspergillus fumigatus (ABPA)

•Öksürük ve balgamda hafif artış

•Genel durum iyi

•SFT %10 dan fazla düşme yok

•SpO2 normal

Hafif atak

•Öksürük& balgamda artış

•Genel durum kötü

•SFT ≥% 10 düşme var

•SpO2 düşük

Ağır atak

Pulmoner Alevlenmenin Tedavisi

• PO Antibiyotik tedavisi

• Hastanın yakın izlemi

• İV Antibiyotik tedavisi

• Hastane yatışı

• Evde tedavi ?

• İlk pseudomonas üremesi

• Oral antibiyotik direnci

• Semptomların tedaviye rağmen ilerlemesi

• Yüksek doz IV antibiyotik ihtiyacı

ANTİBİYOTİK TEDAVİSİHastaneye Yatış Endikasyonları

• Genellikle inhale tobramisin (nebul veya kuru toz)

• Antibiyotik direncini azaltmak için 1 ay kullanılır, 1 ay kullanılmaz

• Nebulize form günde 2 defa

• Diğer seçenekler

– aztreonam,

– vancomycin

– kolimisin

İnhale Antibiyotik Tedavisi

Antibiyotik Tedavisinde Yenilikler P.aeruginosa kolonizasyonu-TOBI

* Hastaneye yatış oranlarında da %26 azalma.

%12 ↑%12 ↑

ENFLAMASYONUN TEDAVİSİ

• İdeal ilaç– Erken başlanabilmeli

– Hastalığın ilerlemesini engellemeli

– En az yan etki

– Bakteri yükü ve kolonizasyonuna en az etki

• İlaç seçenekleri– Kortikosteroidler

– Ibuprofen

– Azitromisin

➢ Anti-enflamatuvar özellikleri hem antimikrobiyal hem de immünomodülatöretkilerine bağlıdır

➢ Pulmoner alevlenme sayısını azaltır

➢ FEV1de ortalama % 5.5 luk bir artış, ve oral antibiyotik kullanımında azalma gösterilmiştir

➢ Etkinin başlaması yavaştır. ( en az iki ay) minumun 4 ay bir tedavi denemesi sonrasında yanıtın değerlendirilmesi uygundur

➢ Günde tek doz, haftada 3 gün verilir

Jaffe A, et al. 1998

Wolter J, et al. 2002

Equi A, et al. 2002

Saiman L, et al. 2003

Hoffmann N, et al. 2007

Clement A, et al. 2006

Southern KW, et al. 2012

Azitromisin Tedavisi

0 4 12 24 28

-4

-2

0

2

4

5

Hafta

Azitromisin

Plasebo

1

-1

-3

3

FE

V1

değ

işim

(%

bekle

ne

n)

8 16 20

KİSTİK FİBROZİSTE ANTİİNFLAMATUAR TEDAVİ

KF patogenezinde inflamasyon önemlidir

ORAL STEROİDLER: YAN ETKİLER nedeni ile uzun süreli tedavide yeri yoktur

IBUPROFEN: SFT’de ve klinikte iyileşme?

INHALE STEROİDLER: Antiinflamatuar etkinlikGüvenilir

Birçok merkezde giderek daha yaygın olarak kullanılmaktadır

Tedaviye dirençli solunum problemleri• Dirençli Pseudomonas

• Atipik mikobakteri

• Allerjik bronkopulmoner aspergillozis

• Burkholderia Cepacia kompleks

KF’de Akciğer Transplantasyonu

• Bilateral akciğer transplantasyonu

• KF dışı nakillere benzer prognoz

• Sorunlar

– Uzun bekleme listesi

– Çok sayıda dışlama kriterleri

• Canlı donör nakli ?

Akciğer Transplantasyonu

FEV1 < %30 çocukların %50`den fazlası2 yıl içerisinde kaybediliyor

Woo MS. Paed Respir Rev 2004; 5: 249-54.

KFTR defekt tipleri

Ivacaftor: FEV1’deki değişiklikler

24. Haftada tedavietkisi

+10.6%

P<0.0001

48. Haftada tedavietkisi

+10.5%

P<0.0001

15

10

5

0

-5

Day 15 Week 8 Week 16 Week 24 Week 32 Week 40 Week 48

Ab

so

lute

ch

an

ge i

n %

pre

dic

ted

FE

V1

(me

an

, 9

5%

CI)

Placebo

Ivacaftor

CI, confidence interval; FEV1, forced expiratory volume in 1 second

Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663–72.

Class III

• Sonuç: Ivacaftor grubunda

• Akut alevlenmede % 56 azalma

• Qol (CFQ-R) artışı

• Plaseboya göre 2.7 kg tartı fazlalığı

• Ter testinde 48.1 mmol/L düşme

Ivacaftor (VX-770)

• Kalydeco

• FDA onaylı (31 Ocak 2012)– ≥ 6 yaş tb (2 x 150 mg) – 2-6 yaş granül (2x 50-75mg)

• 311.000 $ /yıl

Kalydeco (Ivacaftor-VX 770)

DeltaF508 homozigot hastalarda Lumacaftor/Ivacaftor ile tedavide

FEV1’de düzelme

Ab

so

lute

ch

an

ge in

perc

en

tag

e o

f p

red

icte

d

FE

V1 (p

erc

en

tag

e p

oin

ts) 4

2

0

–2

6

BL Day 15 Week 4 Week 8 Week 16 Week 24

Lumacaftor 600 mg/day–ivacaftor

Lumacaftor 400 mg/day q12h–ivacaftor

Placebo

Visit

BL, baseline; FEV1, forced expiratory volume in 1 second; q12h, every 12 hours

Wainwright CE, et al. N Engl J Med. 2015;373:220–31.

Class II

Lumacaftor (VX-809) ve Ivacaftor(vx-770)

Orkambi

•2x2 tb (200/125 mg tb)

•Mayıs 2015’te 12 yaş üzeri FDA

onayı ve US’da kullanılmaya

başlandı

•20 Kasım 2015 Avrupa da onay

aldı

•259.000$/yıl

Sonuç: KF tanı ve tedavisindeki gelişmeler ile birlikte

sağkalım artmaktadır...A

ge (

year

s)

Pancreatic Enzymes

antistaphylococcal antibioticsantipseudomonal antibiotics

rhDNaseInhaled Tobramycin

Airway clearance

0

5

1015

20

25

30

35

40

1st pathologicdescription

CF geneidentified

Discoveryof high salt

in sweat

Sweat chloridetest developed

1st successfulpregnancy

AzithromycinHTS

AZLI

TIP

Colobreathe

Ivacaftor

Bronchitol

Inhaled colistin

Neonatalscreening

Mist tents

Centre care

Personalized Medicine for CF

NPD andCl transport

RCTs

•Kanada: 49.7 yaş

•Amerika: 41.1 yaş

•İngiltere: 43.5 yaş

Middle East Cystic Fibrosis Association

Increasing awareness and disseminating knowledge about the treatment

of

cystic fibrosis in the Middle East

email us: info@mecfa.org www.mecfa.org

2nd Middle East Cystic Fibrosis

Conference

Izmir, Turkey

22-24 March 2018

“