Slide Mhc Hla

MHC & HLA

Dr. Tetty Aman Nasution, MMedScy ,Departemen Mikrobiologi

FK USUFK USU

DefinitionsDefinitions

Histocompatibility Antigen adalah Histocompatibility Antigen adalah Antigen yang terdapat pada sel / j i b d k ijaringan yang berperan pada reaksi penolakan terhadap organ transplant


Major Histocompatibility Antigen Major Histocompatibility Antigenadalah Histocompatibility Antigen

b ik iyang memberikan respon imun yang sangat kuat & berperan penting pada peristiwa penolakan organ transplant

T cells respond to MHC antigensG ft j ti i i i di t d b i filt ti T l h tGraft rejection in vivo is mediated by infiltrating T lymphocytes

The in-vitro correlate of graft rejection is theMIXED LYMPHOCYTE REACTION

T cells do not respondResponder cells

from an MHC-A mouseIrradiated stimulator cellsfrom an MHC-A mouse

T + TIrradiated stimulator cellsfrom an MHC-B mouse

Responder cellsfrom an MHC-A mouse T cells respond

T+T T T TTTTTMHC antigens are involved in the activation of T cells

MHC directs the response of T cells toforeign antigensforeign antigens

MHC antigens PRESENT foreign antigens to T cells

Cells that present antigen are ANTIGEN PRESENTING CELLSCells that present antigen are ANTIGEN PRESENTING CELLS

YTYT YTYT YTYTYTYYAg

YAg

YYYTYBlockinganti-MHCantibodyantibody

Anti response No anti response

Antigens must be processed in orderto be recognised by T cells

YT Y

Soluble Soluble

Cell surface peptides of Ag presented by cells that

express MHC antigens

Cell surfacepeptides

native Ag

Cell surfacenative Ag

Soluble peptides

of Agp p

of Agnative Ag

T cellNo T cellNo T cellNo T cell No T cell

ANTIGENPROCESSING

T cellresponse

No T cellresponse

No T cellresponse

No T cellresponse

No T cellresponse


Major Histocompatibility Complex : Major Histocompatibility Complex : group of genes on a single h di th MHCchromosome encoding the MHC

antigens Sekelompok atau kompleks gen

pada satu kromosom yang memberipada satu kromosom yang memberi kode pd MHC antigen

Major Histocompatibility Complex (MHC) Receptors found on all cells except RBCsReceptors found on all cells except RBCs Also known as human leukocyte antigen

(HLA)(HLA) Plays a role in recognition of self by the

i t d i j ti f f iimmune system and in rejection of foreign tissue

Genes for MHC are located on chromosome 6, clustered in a multigene complex of classes I, II, III

Functions of MHCFunctions of MHC

Class I markers that display uniqueClass I markers that display unique characteristics of self molecules & regulation of immune reactionsg Required for T lymphocytes

Class II receptors that recognize & react p gwith foreign antigens. Located primarily on macrophages & B cells Involved in presenting antigen to T cells

Class III secreted complement components, C2 and C4

MHC receptorsMHC receptors

Kelompok gen tersebut dikenal sebagailokus awal menentukan ekspresi molekul-lokus awal menentukan ekspresi molekul-molekul permukaan sel tubuh

Sel-sel tubuh yang bernukleus memilikiepitop permukaan yang ekspresinyaepitop permukaan yang ekspresinyasudah ditentukan secara genetik

Contoh : Sel darah merah yang memilikiAntigen A B dan Rh (rhesus)Antigen A, B dan Rh (rhesus)

Definitions Human Leucocyte Antigen = HLA

adalah MHC Antigen pada manusiaadalah MHC Antigen pada manusia Antigen permukaan tersebut pertama

kali digambarkan pada leukosit Pada penderita yang telah mendapatPada penderita yang telah mendapat

transfusi darah berulangkali ditemukan Ab yang dapatditemukan Ab yang dapat menggumpalkan lekosit human l t tileucocyte antigen

Kompleks HLA HLA-A HLA-BHLA B HLA-C

HLA D (di h j di HLA DR HLA HLA-D (dipecah menjadi HLA-DR, HLA-DQ, dan terakhir ditemukan HLA-DP)

Setiap lokus polimorf & masih terdiri atas beberapa haplotype

Setiap haplotype menentukan pembentukan molekul permukaan sel p pciri Ag tersebut

MHC gen pada manusiaMHC gen pada manusia

class II class Iclass II class IDP DQ DR B C A

B C A

1 2 2 21 1 931 2 2 1 3

DP DQ DR

Pembagian MHCPembagian MHC

Molekul MHC kelas I dan kelas II Molekul MHC kelas I dan kelas II berperan pada pengenalan imun yaitu

d t i f A tipada presentasi fragmen Antigen kepada sel T

Berdasarkan rumus bangunnya, MHC dapat dibagi menjadi 3 golongandapat dibagi menjadi 3 golongan

T di i d i k l k HLA A HLA B d HLA C

Molekul MHC kelas IMolekul MHC kelas I Terdiri dari : kompleks HLA-A, HLA-B dan HLA-C

Menetapkan ekspresi atau Ag permukaan kelas Ip p g pbeupa protein pada membran permukaan semua seltubuh yang memiliki nukleus dan trombosittubuh yang memiliki nukleus dan trombosit

Mengikat peptida molekul lain yg diproduksi dlm sel

Contoh : protein virus ditranspor ke permukaansel bersama MHC kelas I sehingga kompleks MHCsel bersama MHC kelas I sehingga kompleks MHCkelas I & peptida dikenal oleh sel T CD8+

(sitotoksik)(sitotoksik)

Molekul MHC kelas II Terdiri dari : kompleks HLA-D (DR dan

DQ) dan HLA-DP)

Menetapkan ekspresi atau Ag permukaan Menetapkan ekspresi atau Ag permukaan sel kelas II imuno-kompeten seperti sel B, monosit makrofag APC (antigenmonosit, makrofag, APC (antigen presenting cells) dan sel T (yg diaktifkan)

Mengikat peptida sesudah diproses sel APC dibawa ke permukaan sel dikenali oleh sel CD4+ permulaan respon imun

Molekul MHC kelas III Sejumlah protein yg ekspresinya ditentukan oleh

MHC kelas III : komponen komplemen (C2,C4), faktor B properdin, TNF (Tumor Necrosis Factor) dan Lymphotoxin (LT), bbp jenis enzim, heat y p ( ) p jshock protein tertentu & molekul pengangkut yg diperlukan dlm proses antigenp p g

Antigen MHC kelas III tidak mempunyai peranan pada respon imun yang menentukan p p y gbertahannya suatu organ transplan

Jaringan MHC Kelas I MHC Kelas II

Sel sistem imunSel B +++ +++Sel BSel susunan saraf Perifer +++ -Perifer +++Sel saluran napasTrakhea +++ +++Trakhea +++ +++HatiSel sinusoid +++ +++Sel sinusoid +++ +++EndotelKapiler(kec otak& plasenta

+++ +++

MHC locus-allele-haplotypeMHC locus-allele-haplotype Lokus MHC sangat polimorfik Terdapat banyak alternatif pasangan alleleTerdapat banyak alternatif pasangan allele

pada 1 lokus Lokus berhubungan erat satu dengan yang Lokus berhubungan erat satu dengan yang

lainP ll l di b t HAPLOTYPE Pasangan allele disebut HAPLOTYPE

Seseorang mendapatkan haplotype(pasangan allele) dari ibu dan dari ayahnya

Pasangan allele diekspresikan scr codominang p

Human Leucocyte AntigenHuman Leucocyte Antigen Human MHC/HLA terletak pada

kromosom 6 Nomenklatur : spesifisitas HLA Nomenklatur : spesifisitas HLA

diidentifikasikan dengan Huruf & (A1 B5 dll)nomor (A1,B5,dll).

Haplotype diidentifikasi dengan p yp gspesifisitas individu (cth A1 B7 Cw4 DP5 DQ10 DR8)A1,B7,Cw4,DP5,DQ10,DR8)

Lokus HLA I Lokus HLA IIHLA A HLA B HLA C HLA DP HLA DQ HLA DRHLA-A HLA-B HLA-C HLA-DP HLA-DQ HLA-DR

A1A2

B7B8

Cw1C 2

DPw1DP 2

DQw5(w1)

DR1DR 15A2

A3B8B13

Cw2Cw3

DPw2DPw3

w1)DQw6(w1)

DRw15(2)DR 16AII

A24(9)B14B38(16)

Cw5Cw6

DPw4DPw5

w1)DQw7(w3)

DRw16(2)DRw17A25(10)

A29 B39(16)Bw41

Cw7Cw11

DPw6DPCp6

w3)DQw9(w3)

DRw17(3)DRw18(w19)

Aw68 Bw52 (5)

3w3) DRw18

(3)

(28) Bw47

Major Histocompatibility Complex MHCMajor Histocompatibility Complex MHC

In mice the MHC is called H 2In mice the MHC is called H-2

MHC genetics in mice is simplified by inbred strains

The human MHC is the Human Leukocyte Antigen system HLA

Only monozygous twins are identical at the HLA locusOnly monozygous twins are identical at the HLA locus

The human population is extensively outbred

MHC genetics in humans is extremely complex

MHC molecules

Peptide

MHC class I MHC class IIp

Peptidebinding groovebinding groove

Cell MembraneCell Membrane

Differential distribution of MHC molecules

MHC class IMHC class IRegulation of immune responses to

intracellular parasites such as viruses - all cells can be infected by viruses, therefore all

cells express MHC class I

MHC class IIRegulation of immune responses to exogenous pathogens few cells areexogenous pathogens, few cells are

specialised to take up extracellular antigens, and so the distribution of MHC class II

expression is restricted

Overall structure of MHC class I molecules

12 Anchored to the cell membrane

3 2m Peptide antigen in a groove formedfrom a pair of -helicies on a floor f ti ll l t d-chain and 2-microglobulin, (non covalently bound to -chain)

of anti-parallel strands

( y )

Overall structure of MHC class II moleculesOverall structure of MHC class II molecules

1 -chain of 29kDa-chain of 34kDa

1

2

2Anchored to the cell membrane

No -2 microglobulin Antigen in a groove formed from a pair of -helicies on a floor of anti-parallel strands

Molecular basis of MHC types and variants

POLYGENISM

Several MHC class I and class IISeveral MHC class I and class II genes with a range of peptide-

binding specificities.

POLYMORPHISMVariation >1% at a single genetic locusMHC genes are the most polymorphicMHC genes are the most polymorphic

known

MHC molecules do not vary in the lifetime of the individualy

The diversity of MHC molecules exists at the population level

Simplified map of the HLA region

DP DQ DR B C A DP DQ DR1 B C A

Class IIIMHC Class II MHC Class I

PolygenyCLASS I: 3 types HLA-A, HLA-B, HLA-CCLASS I: 3 types HLA A, HLA B, HLA C

CLASS II: 3 types HLA-DP HLA-DQ HLA-DR.

Polymorphism in MHC Class I genesVariation >1% at a single genetic locus in a population of individuals

Each polymorphic variant is an allele

555555o

f

h

i

s

m

s 356

291No

o

p

o

l

y

m

o

r

p

h

106140

3 20

106

2556

Class I alleles

A B CDR DPDQ

Class II alleles

A B1 A1 B1A1 B1

Data from www.anthonynolan.org.uk/HIG/index.html October 2003

Class I alleles Class II alleles

Stages of antigen processing

UPTAKEAccess of native antigens and pathogens to intracellular pathwaysAccess of native antigens and pathogens to intracellular pathways

of degradation

DEGRADATIONDEGRADATIONLimited proteolysis of antigens to peptides

ANTIGEN-MHC COMPLEX FORMATIONLoading of peptides onto MHC molecules

ANTIGEN PRESENTATIONT d i f id MHC l hTransport and expression of peptide-MHC complexes on the

surface of cells for recognition by T cells

Processing of Antigens from Exogenous Pathogens

Endosomes

Cell surface

EndosomesUptake

MHC Vesicle MHC Class II

containing vesiclesCmolecules

from the ER

es c eacidifies

gfuse with antigen

containing vesicles

Antigens from Endogenous Pathogens

Viruses use the host cellViruses use the host cell protein synthesis

machinery to replicate

Y

ENDOGENOUS PATHOGENS

e.g. Viruses

The mechanism of antigen processing for these

antigens also uses the

Y

gcellular machinery used to

destroy host proteins

Peptides from intracellular and extracellular pathogens load onto MHC class I and II respectively

Y

INTRACELLULAR PATHOGENS

Peptides loaded onto

EXTRACELLULARPATHOGENS

Peptides loaded onto MHC class I molecules - the MHC molecules largely involved with

immunity to

MHC class II molecules - the MHC molecules largely involved with

immunity to immunity to intracellular pathogens

immunity to extracellular pathogens

Inheritance of MHC allelesInheritance of MHC allelesInheritance of MHC allelesInheritance of MHC allelesMother Father

A/B C/D

A/C A/D B/C B/D A/R1 R2/C R2/R1

R1 C D bi ti

Possible children of parents with HLA haplotype A/B and C/D

R1=C-D recombinationR2=A-B recombination

MHC products expressed on cellsMHC products expressed on cells

If J k d Jill h f hild B Ki M d LIf Jack and Jill have four children; Bo, Kim, Mo and Lee

Theyll all inherit antigens of the parental MHC

Of their haplotypes will be of the father or mother

Unless during meiosis, a crossover should occur

The inheritance of MHC genesThe inheritance of MHC genes

Jack Jill Bo Kim Mo LeeJill

DP

DQ

1 2 3 4

Bo

1 3 41 2 3 42

DQ

DR

B

C

A

MHC products expressed on cellsMHC products expressed on cells

Crossing overlt i h l tresults in new haplotypes

Fungsi MHCFungsi MHC

Molekul MHC kelas I meliputi antigen Molekul MHC kelas I meliputi antigen HLA-A,HLA-B,HLA-C dapat dikenali

l T b d l ksel Tc yang berperan pada penolakan organ transplant

Molekul MHC kelas I disebut pula Antigen TransplantasiAntigen Transplantasi

Cytotoxic T cells (Tc) Menghancurkan sel yang terinfeksi oleh pathogen intraselular g y g g

dan sel kanker Molekul MHC kelas I (pada sel tubuh bernukleus)

mengekspresikan protein asingmengekspresikan protein asing Aktivitas diperbesar oleh protein permukaan CD8 yang

dipresentasikan oleh kebanyakan sel T cytotoxic (Tc) mirip dengan CD4 & MHC kelas IIdengan CD4 & MHC kelas II

Sel Tc melepaskan perforin : protein yang membentuk pori2 pada membran sel target sehingga sel menjadi lysis dan

th k t k d A tib di b i k l ipathogen akan terekspos pada Antibodi yg bersirkulasi


Peranan fisiologis HLA kelas II untukPeranan fisiologis HLA kelas II untuk memberikan sinyal respon imun terhadap Th yang berinteraksi dengan sel APC y g g(antigen presenting cell) di satu pihak, dengan sel B di pihak lain.

Distribusi HLA kelas II bersifat terbatas supaya aktivasi sel Th juga hanya pada k d t t t jkeadaan tertentu saja

MHC kelas II : mengawasi interaksi antara l l i k tsel-sel imunokompeten

Helper T lymphocytes (Th) Berfungsi pada Imunitas Humoral & Imunitas Seluler Distimulasi oleh antigen presenting cells (APC) Permukaan T cell (protein CD4) mendorong aktivasi Cytokines disekresi (stimulasi lymphocyte lainnya):Cytokines disekresi (stimulasi lymphocyte lainnya): a) interleukin-2 (IL-2): mengaktivasi sel B dan sel T

cytotoxic (Tc) b) interleukin-1 (IL-1): mengaktivasi sel T helper (Th) Tb) interleukin-1 (IL-1): mengaktivasi sel T helper (Th) T

untuk menghasilkan IL-2


Oleh karena aktivasi sel Th merupakanOleh karena aktivasi sel Th merupakan respon imun, molekul MHC kelas II disebut pula Antigen Ia (Immune responsdisebut pula Antigen Ia (Immune respons associated)

Documents

Slide Mhc Hla