Smart Choice for Fabry Disease

Contents

1. 파브리병이란?

2. 파브리병의 유전

3. 파브리병의 증상

- 신경 /심장 /신장

4. 파브리병의 진행

5. 파브리병의 진단

6. 효소대체요법

7. 파바갈®

파브리병은 X-염색체로 유전되는

리소좀 저장 질환입니다

• 파브리병은 환자의 수명을 단축시킬 수도 있는 희귀난치성 질환으로, 전 세계에서 약 1:40,000-1:117,000의 비율로 나타납니다.

• 파브리병은 X-염색체 유전 질환으로, 고셔병 다음으로 흔한 리소좀 저장 질환(lysosomal storage disorder, LSD)입니다.

• 파브리병은 globotriaosylceramide(GL-3)를 분해하는 α-galactosidase A (α-Gal A)의 결핍으로 GL-3가 축적되어 나타납니다.

• 파브리병의 증상은 신장, 심장, 말초신경계 등 전신적으로 나타나며, 시간이 지날수록 증상이 심각해집니다.

ooooooo파브리병이란

?

파브리병 환자에서는

α-Gal A의 결핍으로 GL-3가 축적됩니다

• GL-3를 분해하는 α-Gal A의 결핍으로 리소좀 안에 GL-3가 축적됩니다.

• GL-3의 지속적인 축적은 신장, 심장, 뇌혈관, 피부 등 전신적으로 합병증을 유발합니다.

GL-3, globotriaosylceramide; α-Gal A, α-galactosidase A.

ooooooo

파브리병이란

?

정상인의 세포 파브리병 환자의 세포

신체 여러기관에 심각한 합병증 유발

파브리병 환자의 리소좀: α-Gal A의 결핍으로 GL-3가 축적됨

리소좀GL-3

정상인의 리소좀:α-Gal A로 인해 GL-3가 분해됨

파브리병은 X-염색체로 유전되는

유전성 대사 질환입니다

파브리병은 X-염색체로 유전되는 질환이지만, 남녀 모두에게 나타날 수 있습니다.

• X-염색체 불활성화 비균형(skewed X-inactivation)으로, 보인자 여성의 약 60-70%에서도 임상 증상이 나타날 수 있습니다.

• 파브리병의 증상은 보통 남성 환자에서 심각하게 나타나며, 여성 환자에서도 관련 증상이 나타날 수 있습니다.

• 아버지가 파브리병 환자라면, 딸에게는 모두 파브리병이 유전되지만, 아들은 정상입니다.

• 어머니가 파브리병 환자라면, 딸과 아들 모두 50%의 확률로 파브리병 유전자를 가지게 됩니다.

파브리병 환자의 가계도

파브리병 남성 환자

정상 남성

파브리병 여성 환자

정상 여성

ooooooo파브리병의

유전

파브리병의 증상은 전신적으로 나타나며,

환자에게 치명적일 수 있습니다

• 파브리병의 증상은 신체의 여러 기관에서 나타나며, 말초신경 증상, 안과적 이상, 무한증(anhidrosis), 저한증(hypohidrosis), 혈관각화종(angiokeratoma), 피부 발적 등이 주요 초기 증상입니다.

파브리병의 증상은 전신적으로 나타납니다.

• 파브리병의 증상이 심할 경우, 환자는 사망에 이르게 되며, 주요 사망 원인으로는 심장 질환, 신장 질환, 뇌혈관 질환 등이 있습니다.

• 성인 환자의 초기 증상에는 단백뇨, 부종 등이 있고, 후기 증상에는 심장 질환, 뇌졸중, 신기능장애 등이 있습니다.

증상이 악화될 경우, 환자에게 치명적일 수 있습니다.

파브리병 사망의 주요 원인 증상

뇌혈관 증상

심장 증상

신장 증상

ooooooo

파브리병의

증상

그 밖의 신체적 증상

안과적 증상

피부 증상

소화기계 증상

신경 증상

파브리병은 신체 여러 기관에서

다양한 증상을 나타냅니다

TIA, transient ischemic attack.

신경/뇌혈관 증상 심장 증상 신장 증상

말단감각이상

발한장애 · 열과민증

뇌졸중

일과성 허혈발작(TIA)

좌심실 비대증

부정맥 · 협심증

호흡곤란

미세알부민뇨

단백뇨

말기신부전

청각적 증상 소화기계 증상 피부 증상

신경성 난청

청력상실

이명

설사 · 복통

메스꺼움 · 구토

체중감소

혈관각화종

거미모세혈관 확장증

림프부종

안과적 증상 골격계 증상 호흡기계 증상

각막혼탁

수정체혼탁

망막혈관이상

골연화증

골다공증

호흡곤란 · 천명

만성기관지염

기도폐쇄

ooooooo파브리병의

증상

파브리병 주요 증상 1

신경 증상

주요 신경 증상 말단감각이상, 발한장애, 열과민증, 뇌졸중, 일과성 허혈발작(TIA)

• 파브리병 환자는 손발에 찌르는 듯한 통증을 느끼며, 온도의 변화에 따라 통증이 더 심하게 나타날 수 있습니다.

• 자율신경 증상은 무한증과 저한증으로 나타나는데, 이러한 증상은 운동 중 체온조절 기능을 감소시킵니다.

• 파브리병으로 진단받기 전 뇌졸중을 경험한 환자는 남성의 50%, 여성의 38.3%로 조사되었습니다.

파브리병은 말초신경 증상, 자율신경 증상, 중추신경 증상 등을

유발합니다.

TIA, transient ischemic attack.

파브리병 환자의 초기 증상

■18세 미만 파브리병 환자 352명(남성 194명, 여성 158명)의 초기 증상 분석 결과.

파브리병 환자는 초기 증상으로 신경통증을 가장 많이 호소합니다.ooooooo

주요

증상

-신경

*p<0.05 by Fisher’s exact test (indicates difference between percentages of males and females reporting these symptoms).

남성

19.6% 피부 증상23.3% 위장 증상

58.8% 신경 통증

여성

7.6%* 피부 증상11.4%* 위장 증상

40.5%* 신경 통증

파브리병 주요 증상 2

심장 증상

주요 심장 증상 부정맥, 좌심실 비대증, 협심증, 호흡곤란

파브리병 환자의 약 40-60%는 심장 관련 증상을 나타냅니다.

GL-3, globotriaosylceramide.

• 심장에 축적되는 GL-3의 위치에 따라 증상이 다양하게 나타납니다.

• 대부분의 파브리병 환자들은 심장보다 다른 장기에서 먼저 증상이 나타나지만, 일부 환자에서는 심장에만 국한되어 증상이 나타나기도 합니다.

• 파브리병 환자 중 남성의 40%, 여성의 41.7%가 심장 증상으로 사망하였습니다.

심장 증상은 파브리병 환자의 주요 사망 원인 중 하나입니다.

파브리병 사망의 원인 증상

■ 파브리병으로 사망한 남성 환자 75명, 여성 환자 12명의 사망 원인 분석 결과.

심장

뇌혈관신장

그 외

원인불명

41.7%

16.7%

25.0%

8.3% 8.3%

심장

뇌혈관신장

그 외

원인불명

25.3%

17.4%

8.0% 9.3%

40.0%

남성 여성

ooooooo주요

증상

-심장

파브리병 주요 증상 3

신장 증상

주요 신장 증상 미세알부민뇨, 단백뇨, 말기신부전, 뇨 중 GL-3 증가

GL-3, globotriaosylceramide.

• 파브리병으로 사망한 남성 환자의 약 47%가 초기 증상으로 신장 증상을 경험하였습니다.

신장 증상은 파브리병의 주요 초기 증상 중 하나입니다.

■ 파브리병으로 사망한 남성 환자 75명의 분석 결과.

파브리병 남성 환자의 주요 초기 증상 발생률

50

40

30

20

10

0

발생률

46.7%

32.0%

14.7%

37.3%

16.0%

9.3%

4.0%1.3%

6.7%

16.0%

모든 신장 증상

지속적인 투석

신장 이식 모든 심장 증상

부정맥 중요 심장 수술 심근경색 협심증 울혈성 심부전 뇌혈관 증상(뇌졸중 등)

주요

증상

-신장

• 신장 증상은 소아 ·청소년기부터 나타날 수 있으나, 30세 이후에 더 흔하게 나타납니다.

• 신장 증상은 초기에 알부민뇨와 단백뇨로 나타나기도 하며, 진단이 늦어질 경우 말기신부전에 이를 수 있습니다.

파브리병 환자의 약 50%에서 신장 증상이 나타납니다.

파브리병은 낮은 연령에서부터 진행되어

환자의 수명을 단축시킵니다

GL-3, globotriaosylceramide.

• 파브리병 환자는 낮은 연령에서부터 GL-3를 체내 세포에 침착시키고, 세포 기능의 이상은 주위 조직을 손상시킵니다.

• 세포 기능의 이상은 조직 손상과 장기 손상을 유발하며, 주로 30세 이후에 주요 증상들이 나타나기 시작합니다.

• 장기 손상은 결국 장기 부전으로 이어져, 환자의 수명을 단축시킵니다.

• 파브리병 환자의 경우 일반인보다 남성은 20년, 여성은 15년 이상 평균 수명이 단축됩니다.

장기 부전

조직 및 장기 손상

세포 내 GL-3 축적

파브리병

증상

진행도

시간

시간에 따른 파브리병 증상 진행도

ooooooo파브리병의

진행

파브리병은

임상적 양상으로 의심해 볼 수 있습니다

GL-3, globotriaosylceramide; ECG, electrocardiogram.

• 이 외에도 가족 중 파브리병을 확진받은 사람이 있다면, 가계도 분석 또는 가족검사(family screening)를 통하여 발견하지 못한 파브리병 환자를 검출할 수 있습니다.

다음과 같은 임상적 양상이 두드러질 경우, 파브리병을 의심해 볼

수 있습니다.

ClinicalPresentation

신경

신경성 난청열과민증

말단감각이상

청력상실

이명

심장

심박능 손상심부전

비정상적 ECG판막기능부전

신장

미세알부민뇨

뇨 중 GL-3 증가신장 농축력 손상사구체 과잉여과

단백뇨

눈

각막/수정체 혼탁망막혈관이상

피부

혈관각화종

발한장애

소화기

메스꺼움 · 구토식후 복부팽만감체중증가의 어려움조기포만감

통증 및 설사

ooooooo

파브리병의

진단

파브리병은 효소 활성도 측정 및

유전자 검사를 통해 확진이 가능합니다

• 임상적 증상 또는 가족력을 확인하여 파브리병이 의심된다면 효소 활성도 측정 및 유전자 검사 등을 통한 확진이 필요합니다.

파브리병은 증상만으로는 정확한 진단이 어렵습니다.

α-Gal A, α-galactosidase A; GL-3, globotriaosylceramide.

NoFabry Disease

ConfirmFabry Disease

각 조직 내 GL-3 농도 측정

GL-3 농도정상 범위 이내

GL-3 농도정상 범위 초과

남성 여성

파브리병 의심 환자

유전자 검사α-Gal A

효소 활성도 측정

효소 활성도정상 범위 이내

효소 활성도정상 범위 미만

ooooooo파브리병의

진단

파브리병은 효소대체요법(ERT)으로

치료할 수 있습니다

ERT는 파브리병의 전체적인 증상을 개선합니다.

• ERT는 증상의 진행을 지연시켜 장기 손상을 최소화합니다.

• ERT는 전체적인 통증을 호전시켜 삶의 질을 개선합니다.

ERT, enzyme replacement therapy.

ooooooo

효소대체요법

심장

좌심실 질량 감소

신장

신장 구조 개선(정상 사구체의 증가)신장 기능 개선(creatinine clearance 증가)

신경

신경성 통증, 무한증 개선

말단감각이상 및 청력 개선

소화기

통증 및 설사 개선효소대체요법

파브리병의 조기진단을 통해

ERT의 효과를 높일 수 있습니다

• 파브리병의 증상은 시간이 지남에 따라 심해지고, 어느 단계를 넘어서까지 증상이 진행되면 치료가 어려울 수도 있습니다.

따라서, 증상을 최소화하고 치료 효과를 증대시키기 위해 파브리병의 조기진단과 신속한 치료의 시작이 중요합니다.

파브리병에 대한 치료지침에서 권고하는 ERT의 시작 시기는 다음과

같습니다.

ERT, enzyme replacement therapy.

ooooooo효소대체요법

16세 이상의 남성 파브리병 확진 시 ERT 시작

16세 미만의 남성파브리병 증상의 진행 시 ERT 시작,증상이 없어도 7-10세에 ERT 시작 고려

전 연령의 여성파브리병 증상이 발현될 시, 또는 신체기관에 이상을 보일 시 ERT 시작

은 국내에서 개발한

파브리병 치료제입니다

ooooooo파바갈

®

• 파바갈®은 효율적인 3단계 정제 공정을 통해 원가를 절감하였습니다.

• 파바갈®은 짧은 세포 배양 기간과 향상된 높은 생산성으로, 치료제를 국내 환자에게 안정적으로 공급합니다.

• 파바갈®은 동물 유래 오염인자 유입을 차단한 무혈청/무단백 배지 개발을 통해, 더욱 안전하게 생산됩니다.

은

파브리병 증상 개선에 효과적입니다

GL-3, globotriaosylceramide.

파바갈®의 유효성을 평가한 장기 임상시험에서, 혈장 및 소변 내

GL-3 농도가 정상 범위까지 감소되었습니다.

■ 파브리병 환자(n=10)를 대상으로 파바갈®(agalsidase beta)의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 다기관, 공개 임상시험 결과.

평균 소변 내 GL-3 농도

■ 파브리병 환자(n=10)를 대상으로 파바갈®(agalsidase beta)의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 다기관, 공개 임상시험 결과.

평균 혈장 내 GL-3 농도

12.0

10.0

8.0

6.0

4.0

2.0

0.0

Screening Visit 3 Visit 6 Visit 9 Visit 12 Ext. V3 Ext. V6 Ext. V9 Ext. V12 Ext. V15 Ext. V18 Ext. V21 Ext. V24

임상2상시험 (n=10) 임상2상 연장시험 (n=8)

(µg/mL)

정상수치 9.9 µg/mL

3.00

2.00

1.00

0.00

Screening Visit 3 Visit 6 Visit 9 Visit 12 Ext. V3 Ext. V6 Ext. V9 Ext. V12 Ext. V15 Ext. V18 Ext. V21 Ext. V24

임상2상시험 (n=10) 임상2상 연장시험 (n=8)

정상수치 0.90µg/mg Cr.

(µg/mg Cr.)

ooooooo파바갈

®

은

안전성이 입증된 파브리병 치료제입니다

ooooooo파바갈

®

파바갈®은 전체적인 통증을 감소시키고, 삶의 질을 개선시켰습니다.

■ 파브리병 환자(n=10)를 대상으로 파바갈®(agalsidase beta)의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 다기관, 공개 임상시험 결과.

단편 맥길 통증 설문지 삶의 질 설문지

80

70

60

50총점 신체적 기능 사회적 기능 정신적 건강

60.59 60.98

69 69.5

77.5

56.558.5

73.75VISIT 12BASELINE

16

12

8

4

0Total Sensory Affective VAS Present

painintensity

13.1

10.49.8

7.4

2.72.4

4.1

1.4 1.63.05

VISIT 12BASELINE

파바갈®의 안전성을 평가한 임상시험에서, 중대한 이상반응은

관찰되지 않았습니다.

파바갈의 이상반응 시험 결과

■ 파브리병 환자(n=10)를 대상으로 파바갈®(agalsidase beta)의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 다기관, 공개 임상시험 결과.

파바갈 관련 이상반응(10건)

파바갈과 관련 없는 이상반응(33건)

이상반응 보고

총 43건

경증 8건

중등증 2건

중대한 이상반응 0건

VAS, visual analogue scale.

은

효과적이고 안전한 ERT 치료제입니다

ERT, enzyme replacement therapy; GL-3, globotriaosylceramide.

은 파브리병의 전반적인 증상을 개선시키며, 장기간 안전하게 투여 가능한 효소 대체 치료제입니다

이상반응중대한 이상반응은관찰되지 않음

혈장 및 소변 내 GL-3 수치단편 맥길 통증 및 삶의 질 설문지

정상 수준 도달 및 유지,삶의 질 향상

References 1. Mehta A, et al. Q J Med 2010;103:641-659. 2. Germain DP. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30. 3. Bennett RL, et al. J Genet Couns 2002;11:121-146. 4. Waldek S, et al. Genet Med 2009;11:790-796. 5. MacDermot J, et al. Eur J Pharmacol 2001;429:121-125. 6. Hopkin RJ, et al. Pediatr Res 2008;64:550-555. 7. 유한욱 외. 리소좀 축적질환의 진단과 치료지침: Fabry disease. 대한유전성대사질환학회, 메디칼리뷰, 2013. 8. Wanner C, et al. Clin Ther. 2007;29(suppl A):S2-S5. 9. MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:750-760. 10. MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:769-807. 11. Clarke J. Ann Intern Med 2007;146:425-433. 12. WHO Guideline on transmissible spongiform encephalopathies in relation to biological and pharmaceutical products.

[원료약품의 명칭 및 분량] - 1 바이알 중 - 주성분: 아갈시다제베타 (별규) 37 mg 안정제: 디-만니톨 (USP) 222 mg완충제: 인산이수소나트륨이수화물 (USP) 23.09 mg완충제: 인산일수소나트륨이수화물 (USP) 39.52 mg[성상]백색 내지 회백색의 동결건조물을 함유한 무색 투명한 바이알이며 재구성 시 무색 투명한 액체이어야한다.[효능 · 효과]파브리병(α-galactosidase A 결핍)으로 확진된 환자의 장기간 효소 대체요법으로 사용한다.[용법 · 용량]체중 1 kg당 1.0 mg을 2주에 1회씩 정맥주입한다. 환자는 약의 주입 전에 해열제를 투여 받아야 한다.

초기 주입 속도는 0.25mg/min(15mg/hour) 이하로 하며, 정맥주입반응이 나타날 경우 주입 속도를 줄여야 한다. 환자의 내약성이 생긴 후 주입속도는 점차로 증대될 수 있다. 각각의 차후 주입 시 0.05~0.08mg/min(3~5 mg/hr)만큼 씩 주입 속도를 증가 시킬 수 있다. 30kg 미만의 체중을 가진 환자의 경우 최대 주입속도는 0.25mg/min (15mg/hr)를 유지해야 한다. 30kg 이상의 체중을 가진 환자의 경우는 주입시간이 1시간 30분보다 짧지 않도록 한다(환자 개인의 내약성에 근거함).

[사용상 주의사항]1. 경고1) 아나필락시스 반응 및 알러지 반응아갈시다제베타를 주입할 때 관찰된다고 알려진 아나필락시스 및 알러지 반응에는 국소 혈관부종 (얼굴과 입, 목의 종창을 포함), 기관지연축, 저혈압, 전신 두드러기, 연하곤란, 발진, 호흡곤란, 홍조, 가슴불쾌감, 가려움증, 비충혈이 포함되었다. 2) 주입반응임상시험에 참여한 환자들 중 각 1명의 환자들이 중등증의 졸음증, 어지러움, 고혈압의 주입반응을 보였다. 이 밖에 경증의 발열, 오한, 구토, 설사, 두통, 복통의 주입반응이 관찰되었다.  3) 심장기능 손상파브리병이 진행된 환자는 심장기능이 손상될 수 있으며, 이는 주입반응으로 인하여 환자를 위험성이 더 큰 중대한 합병증에 취약하게 만들 수 있다. 이러한 심기능을 가진 환자에게 이 약을 투여할 경우 면밀히 모니터링하도록 한다.4) 면역원성과 재투여이 전의 아갈시다제베타에 대한 임상시험에서는 소수의 환자가 아갈시다제베타에 특이적으로 반응이 나타나는 피부반응 또는 IgE 항체를 발현하였다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것주성분이나 부형제에 생명을 위협할만한 아나필락시스 반응 (Anaphylactic reaction)을 나타내는 환자

3. 약물 유해반응1) 임상시험 중 이상반응임상시험이 광범위하게 다양한 상태에서 실시되기 때문에 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응의 발생률이 타 약물 임상시험에서의 이상반응 발생률과 직접적으로 비교될 수는 없으며 실제 임상 중 환자들에게 관찰된 이상반응 발생률을 반영하지 않을 수 있다.이 약에 대한 임상시험 중 발생한 약과 관련 있는 이상반응은 중등증의 어지럼증, 졸음증과 경증의 발열, 소화불량, 구토, 오한, 가려움증이었다. 그 밖의 중등증의 이상반응으로는 고혈압이 있었으며, 그 밖에 이상반응들은 경증이었다.

아래 표는 만 21세 ~ 54세의 파브리병 환자 10명에게 1 mg/kg로 6개월간 파바갈을 투여한 이후 나타난 총 43건의 이상반응을 정리한 것이다. 아래의 이상반응은 MedDRA에 의해 분류되었다.

기관 분류 및 이상반응 발생 환자수 (%)

신경계 질환   두통   졸음증   어지럼증   미각장애

 3 (30)2 (20)2 (20)1 (10)

위장관계 질환   설사   소화불량   복통   구토

 2 (20)2 (20)1 (10)1 (10)

기관 분류 및 이상반응 발생 환자수 (%)

감염  비인두염  비염  인두염   종기  기도 감염

 1 (10) 1 (10)1 (10) 1 (10)1 (10)

일반질환 및 투여부위   발열  오한

 2 (20)1 (10)

근골격계 및 결합조직 질환   관절통   관절 종창   관절염

 2 (20)1 (10)1 (10)

피부 및 피하조직 질환  가려움증   여드름

 2 (20)1 (10)

손상, 중독, 수반되는 합병증   타박상   열화상

 1 (10)1 (10)

조사   알라닌 아미노기전달효소 증가  아스파르트산 아미노기전달효소 증가

 1 (10)1 (10)

혈관 이상   고혈압

 1 (10)

안과 질환  결막염

 1 (10)

2) 면역원성이 약의 임상시험에서는 첫 투약 시점에 파바갈에 대한 항체가 형성되지 않았었던 5명의 환자들 중 1명이 투약 10주 후 항체가 형성된 것으로 확인되었다.

4. 일반적 주의사항중증의 파브리병 환자는 심장기능이 떨어져 있을 수 있으며, 이로 인해 정맥주입 이상반응으로 오는 심한 합병증의 위험이 높아질 수 있다.

5. 상호작용1) 다른 약물과의 상호작용약물상호작용에 대한 연구는 진행되지 않았다.

6. 임부, 수유부, 소아, 고령자, 여성에 대한 투여1) 임부 투여(카테고리 B)임신한 여성에게서 수행된 임상시험은 없다. 2) 수유부 투여아갈시다제베타가 유즙으로 분비되는지에 대해서는 알려진 바 없으나, 많은 약물들이 사람의 유즙으로 분비되기 때문에 이 약을 수유부에게 투여할 때는 주의가 필요하다.3) 소아 투여8세 미만의 환자에 대한 아갈시다제베타의 안전성과 유효성은 평가된 바 없다.

7. 적용상의 주의 이 약을 용해 용해 시에는 주사용 증류수를 바이알 내벽에 서서히 흘려 주사하며, 용해된 용액을 주사용 식염수로 희석하기 위해 식염수 주입용 백에 주사할 때는 백의 공기층에 주입하지 않도록 주의하여야 한다. 주입시에는 저단백결합 0.2 µm in-line �lter를 사용한다.

8. 보관 및 취급상의 주의사항2 ~ 8℃에서 냉장보관하고 사용기간이 지난 것은 사용하지 않는다.[포장 단위] 35 mg/vial[저장 방법] 밀봉용기, 냉장보관(2~8 ℃)* 사용기한이 경과되었거나 변질, 변패 또는 오손된 제품은 구입한 약국 등 의약품 판매업소에 한하여 본사 또는 구입처를 통하여 교환하여 드립니다.

제조(원액)·판매원 :

서울시 서대문구 연세로 50 연세의료원 의과대학 신관 6층 TEL. 031-696-4700

제조원(충전, 포장/라벨) :

경기도 안산시 단원구 목내로 128

파바갈주 35밀리그람(아갈시다제베타)희귀·전문의약품분류번호:03950

정맥주사용