SMJERNICE ZA LABORATORIJSKO-MEDICINSKU ...klinkemija.kbcsm.hr/HDMB/BiochMedARHIVA/Vol14_1-2_2004/07...rane trudnoće ima štetne posljedice na ishod fe-tusa (gubitak fetusa i niži

BIOCHEMIA MEDICA god. 14, br. 1-2, 2004. 63

Smjernice za laboratorijsko-medicinsku praksu

SMJERNICE ZA LABORATORIJSKO-MEDICINSKU PRAKSULaboratorijska podrška dijagnozi i praćenju bolesti štitnjače

Monografija pod nazivom “LABORATORY MEDICINE PRACTICE GUIDELINES — La-boratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease”, objavljena na (http://www.nacb.org/), nastala je kao trud svjetskih organizacija i autoritativnih tijela u istraživanju i obja-vljivanju standarda za liječenje bolesti štitnjače u pojedinim regijama svijeta: American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), Asia & Oceania Thyroid Association (AOTA), American Thyroid Association (ATA), British Thyroid Association (BTA), European Thyroid Association (ETA) i Latin American Thyroid Society (LATS).

Cjelokupna monografija biti će prevedena i dostupna na internet stranicama Hrvatske komore medicinskih biokemičara (www.hkmb.hr) tijekom 2004. godine, dok je ovaj tekst skraćena verzija i na-vodi samo smjernice za dijagnostiku i praćenje bolesti štitnjače.

Urednici: Laurence M.Demers, Ph.D.,F.A.C.B., Carole A.Spencer Ph.F.A.C.B.

PrijevodTranslation

Kvalitetne laboratorijske pretrage neophodna su podrška liječnicima za pravilnu dijagnostiku i ekonomičnu obradu bolesnika s bolestima šti-tnjače. Laboratorijskim pretragama jednostavno se potvrđuje hipertireoza kod mladih osoba te postojanje naglog bujanja tkiva štitnjače. U tim se primjerima sumnja jednostavno potvrđuje u laboratorijima mjerenjem koncentracije hormona štitnjače. Međutim, u većini bolesnika simptomi su prikriveni tako da se bolest može otkriti jedino biokemijskim pretragama ili citopatološkom pro-cjenom. Bez obzira bili problemi jasni ili nejasni, otvorena suradnja između liječnika i medicinskog biokemičara osnova je za optimalnu, ekonomičnu obradu bolesnika s bolestima štitnjače.

Smjernica 1. Osnovne smjerniceza inženjere i liječnike

q Laboratoriji trebaju čuvati sve uzorke seruma koji su korišteni za ispitivanje štitnjače na 4-8 °C najmanje 7 dana nakon izdavanja rezultata kako bi se liječnicima omogućilo da zatraže dodatne pretrage kad je to potrebno.

q Uzorke bolesnika s diferenciranim karcino-mom štitnjače koji su poslani na mjerenje tiroglobulina (Tg) treba čuvati na -20 °C naj-manje 6 mjeseci.

Smjernica 2. Ispitivanje štitnjačekod ambulantnih bolesnika

q Bolesnici sa stabilnim statusom štitnjače: Kad je status štitnjače stabilan i funkcija hi-potalamus-hipofiza očuvana, mjerenje TSH je osjetljivije od mjerenja slobodnog T4 (FT4) za otkrivanje blagog (subkliničkog) viška ili nedostatka hormona štitnjače. Veća dijagnostička osjetljivost TSH odražava log/linearni odnos između TSH i FT4 te izvan-rednu osjetljivost hipofize na abnormalnosti slobodnog T4 u odnosu na individualnu ge-netički određenu vrijednost slobodnog T4.

q Bolesnici s nestabilnim statusom štitnjače: Mjerenje FT4 je pouzdaniji pokazatelj sta-tusa štitnjače od TSH kad je status štitnjače nestabilan kao, npr. tijekom prva 2-3 mjeseca liječenja hipo- ili hipertireoze. Bolesnici s kroničnom, teškom hipotireozom mogu ra-zviti hiperplaziju tireotropnih stanica hipofize koja može oponašati adenom hipofize, ali se stanje rješava nakon nekoliko mjeseci nado-mjesne terapije s L-T4. Kod hipotiroidnih bo-lesnika kod kojih se sumnja na izostanak ili nepridržavanje nadomjesne terapije s L-T4 za praćenje treba koristiti i TSH i FT4. Bolesnici koji se ne pridržavaju terapije mogu pokazati


64 BIOCHEMIA MEDICA god. 14, br. 1-2, 2004. BIOCHEMIA MEDICA god. 14, br. 1-2, 2004. 65


neusklađene vrijednosti TSH i FT4 (visoki TSH/visoki FT4) zbog trajne neravnoteže između FT4 i TSH.

Smjernica 3. Ispitivanje štitnjačekod dojenčadi i djece

Hipotalamus-hipofiza-tiroidna os sazrijeva tije-kom djetinjstva do kraja puberteta.

q Koncentracije TSH i FT4 su povišene kod djece, posebno u prvom tjednu i tijekom prve godine života. Ta činjenica može dovesti do neotkrivanja i/ili neadekvatnog liječenja slu-čajeva urođene hipotireoze.

q Normalne referentne intervale s obzirom na godine starosti treba koristiti za sve pretrage.

Smjernica 4. Ispitivanje štitnjačekod trudnica

Brojni dokazi pokazuju da hipotireoza tijekom rane trudnoće ima štetne posljedice na ishod fe-tusa (gubitak fetusa i niži IQ dojenčeta).

q Probiranje na poremećaj štitnjače prije tru-dnoće ili u prvom trimestru mjerenjem TSH i TPOAt je važno kako za otkrivanje blage insuficijencije štitnjače (TSH > 4,0 mIU/L) tako i za procjenu rizika poslijeporođajnog tiroiditisa (povišeni TPOAt).

q Uvođenje terapije s levotiroksinom (L-T4) treba razmotriti ako je vrijednost TSH > 4,0 mIU/L u prvom trimestru trudnoće.

q Visoka koncentracija TPOAt tijekom prvog trimestra je rizični čimbenik za poslijeporo-đajni tiroiditis.

q TSH treba koristiti za procjenu statusa štitnja-če tijekom svakog trimestra ako su trudnice na terapiji s L-T4, s učestalijim mjerenjem ako se doziranje L-T4 mijenja.

q Referentne intervale specifične za pojedini trimestar treba koristiti kad se izdaju vrije-dnosti pretraga štitnjače za trudnice.

q Mjerenja TT4 i TT3 mogu biti od koristi ti-jekom trudnoće ako pouzdana mjerenja FT4 nisu dostupna, sve dok su referentni intervali povišeni 1,5 puta u odnosu na intervale kod netrudnica.

q Referentni intervali za FT3 i FT4 u trudnoći ovisni su o metodi i treba ih odrediti neovisno za svaku metodu.

q Mjerenje tiroglobulina (Tg) kod bolesnica s DTC tijekom trudnoće treba izbjegavati. Tg u serumu raste tijekom normalne trudnoće i vraća se na osnovne vrijednosti nakon poro-đaja. Ovaj je porast također primijećen u tru-dnica s DTC s prisutnim ostatnim normalnim

tireoidnim ili tumorskim tkivom i nije nužno uzrok za zabrinutost.

Smjernica 5. Bolesnici koji uzimajuamiodaron

Liječenje amiodaronom može dovesti do razvoja hipo- ili hipertireoze u 14-18% bolesnika s nai-zgled normalnim štitnjačama ili s već postojećim abnormalnostima.

q Prije liječenja. Temeljit fizikalni pregled štitnjače zajedno s osnovnim vrijednostima TSH i TPOAt. Pretrage FT4 i FT3 su potre-bne samo ako je TSH abnormalan. Pozitivni TPOAt je čimbenik rizika za razvoj poreme-ćaja štitnjače tijekom liječenja.

q Prvih 6 mjeseci. Abnormalni nalazi pretraga mogu se pojaviti u prvih 6 mjeseci od po-četka liječenja. TSH može biti neusklađen s vrijednostima hormona štitnjače (visok TSH/ visok FT4/ nizak FT3). TSH se obično nor-malizira tijekom dugotrajnog liječenja ako bolesnici ostanu eutireoidni.

q Dugotrajno praćenje. Pratiti status štitnjače s TSH svakih 6 mjeseci. TSH je najpouzdaniji pokazatelj statusa štitnjače tijekom liječenja.

q Hipotireoza. Prethodno postojanje Hashi-motovog tiroiditisa i/ili pozitivnih TPOAt je rizični čimbenik za razvoj hipotireoze u bilo koje vrijeme tijekom liječenja.

q Hipertireoza. Snižen TSH ukazuje na hiperti-reozu. T3 (ukupni ili slobodni) obično ostaje nizak tijekom liječenja, ali može biti i norma-lan. Visok T3 pobuđuje sumnju na hipertireo-zu.Dva tipa hipertireoza potaknutih amiodaro-nom mogu se razviti tijekom liječenja, iako se često mogu javiti miješani tipovi (20%). Razlikovanje između dvaju tipova često je teško. Smanjeni protok koji je utvrđen s po-moću kolordopler-metode i povišeni interle-ukin-6 ukazuju na tip II. Potrebno je uputiti na liječenje i tip I i tip II ako je etiologija nesigurna.• Tip I = potaknut jodom. Preporučeno li-

ječenje = istovremeno davanje tionamida i kalijevog perklorata (ako su dostupni). Neki preporučuju jopanoičnu kiselinu prije tiroidektomije. Većina skupina stru-čnjaka preporučuje da se prekine davanje amiodarona. Javlja se češće u područjima sa smanjenim unosom joda. Međutim, u područjima s dovoljno joda unos radio-aktivnog joda može biti nizak i treba ga isključiti kao moguću terapiju. U podru-




čjima s nedostatkom joda, iskorištenje može biti normalno ili povišeno.

— Tip a: Nodularna guša. Češća u područjima s nedostatkom joda, npr. u Europi.

— Tip Ib: Gravesova bolest. Češća u područjima s dovoljno joda, npr. u Sjedinjenim Američkim Drža-vama.

• Tip II = destruktivni tiroiditis potaknut amiodaronom – samoograničavajuće stanje. Preporučeno liječenje = glukokor-tikoidi i/ili beta-blokatori ako dozvoljava status srca. Kad je hipertireoza ozbiljna, može se razmotriti operacija s pretho-dnim liječenjem jopanoičnom kiselinom. Iskorištenje radioaktivnog joda je tipično nisko ili potisnuto. Tip II češće se susreće u područjima s dovoljno joda.

Smjernica 6. Za ispitivanje hospitaliziranih bolesnika s netiroidnim bolestima (NTI)q Akutne ili kronične NTI imaju složene učinke

na pretrage funkcije štitnjače. Kadgod je mo-guće, dijagnostičko ispitivanje treba odgoditi dok se bolest ne riješi, osim kad bolesnikova anamneza ili klinička obilježja ukazuju na prisutnost poremećaja štitnjače.

q Liječnici trebaju znati da se neke pretrage štitnjače ne mogu interpretirati kod ozbiljno bolesnih osoba, ili bolesnika koji uzimaju brojne lijekove.

q TSH je najpouzdanija pretraga za bolesnike s NTI u odsutnosti davanja dopamina ili gluko-kortikoida.

q Procjene slobodnog ili ukupnog T4 u NTI treba pažljivo interpretirati zajedno s TSH. Mjerenja T4 + TSH su najpouzdaniji način za razlikovanje pravog primarnog poremećaja štitnjače (usklađene abnormalnosti T4/TSH) od prolaznih abnormalnosti u NTI per se (ne-usklađene abnormalnosti T4/TSH).

q Abnormalni rezultat FT4 je nepouzdan u ozbiljnoj somatskoj bolesti, jer metodama za FT4 koje koriste klinički laboratoriji nedosta-je dijagnostička specifičnost za procjenu tih bolesnika.

q Abnormalan rezultat FT4 kod hospitalizi-ranih bolesnika treba potvrditi refleksnim mjerenjem TT4. Ako su i TT4 i FT4 abnor-malni (u istom smjeru), bolest štitnjače može biti prisutna. Kad su TT4 i FT4 neusklađeni, abnormalnost FT4 nije vjerojatna zbog pore-mećaja štitnjače već je vjerojatnije rezultat neke druge bolesti, lijekova ili artefakta pre-trage.

q Abnormalnosti TT4 treba procjenjivati u odnosu na ozbiljnost bolesti, jer se niski TT4 u NTI tipično može vidjeti samo kod ozbiljno bolesnih osoba s visokom smrtnošću. Niska koncentracija TT4 kod bolesnika koji nije u intenzivnoj skrbi ukazuje na sumnju na hipo-tireozu.

q Porast ukupnog ili slobodnog T3 koristan je pokazatelj hipertireoze kod hospitaliziranih bolesnika, ali normalan ili niski T3 ne isklju-čuju hipertireozu.

q Ispitivanje reverznog T3 rijetko je korisno u kliničkim situacijama, jer paradoksalno nor-malne ili niske vrijednosti mogu biti rezultat smanjene funkcije bubrega i niskih koncen-tracija veznih proteina. Osim toga, pretraga nije lako dostupna u većini laboratorija.

Smjernica 7. Ispitivanje neusklađenihrezultata pretraga štitnjače

Neusklađeni rezultati pretraga štitnjače mogu biti rezultat tehničkih interferencija, ili rjeđe kli-ničkih stanja.

q Tehničke interferencije: Tehničke interferen-cije mogu se ponekad otkriti u uzorku mje-renjem s metodama različitih proizvođača, jer veličina je većine interferencija ovisna o metodi. Alternativno, nelinearnost u razrje-đenjima uzorka može ukazati na tehničke in-terferencije kod mjerenja TT4, TT3 ili TSH. Opaska: 100-struko razrjeđenje “normalnog” seruma teorijski uzrokuje neznačajno sma-njenje (<2%) koncentracije FT4. Ne prepo-ručuje se razrjeđivati uzorke za FT4 i FT3 u kliničkim laboratorijima, jer su te pretrage ovisne o veznim proteinima i ne daju linearan odgovor kod razrjeđivanja.

q Rijetka klinička stanja: Neočekivano abnor-malne ili neusklađene vrijednosti pretraga štitnjače mogu se vidjeti u nekim rijetkim, ali klinički značajnim stanjima kao što su centralna hipotireoza, tumori hipofize koji luče TSH, rezistencija na hormone štitnjače te prisutnost heterofilnih antitijela (HAMA) ili antitijela protiv hormona štitnjače (T4 i/ili T3).

Smjernica 8. Smjernice za interpretacijurezultata pretraga štitnjače

q Ako se koriste za dijagnostičko ispitivanje (ispitivanje pojedinačnog slučaja), rezultati pretraga štitnjače tipično se izdaju zajedno s “normalnim” referentnim intervalom koji odražava međuindividualnu varijabilnost.




q “Normalni” referentni interval ne ukazuje na veličinu razlike između rezultata pretraga koja predstavlja klinički značajnu promjenu.

Analitička varijabilnost, zajedno s inter- i intra- individualnom biološkom varijabilnošću, ukazuje da su veličine razlika između vrijednosti pretraga štitnjače koje bi bile klinički značajne kad se pra-ti odgovor bolesnika na terapiju, sljedeće:

TT4 = 28 (2,2) nmol/L (µg/dL)FT4 = 6 (0,5) pmol/L (ng/dL)TT3 = 0,55 (35) nmol/L (ng/dL)FT3 = 1,5 (0,1) pmol/L (ng/dL)TSH = 0,75 mlU/LTg = 1,5 µg/L (ng/mL)

Smjernica 9. Za proizvođače koji razvijaju metode za TT4 i TT3

Bias metoda treba smanjiti:

q Razvojem referentnih pripravaka L-T4 i L-T3 i uspostavom međunarodnih referentnih metoda.

q Osiguravanjem instrumenata koji nisu osje-tljivi na razlike između humanog seruma i matriksa kalibratora.

q Osiguravanjem takvih uvjeta tijekom postu-pka da količina hormona štitnjače otpuštena iz serumskih veznih proteina bude ista onoj otpuštenoj u prisutnosti razrjeđivača kalibra-tora.

Smjernica 10. Mjerenje ukupnog T4 (TT4)i ukupnog T3 (TT3)

Abnormalne koncentracije TT4 i TT3 češće su rezultat abnormalnosti veznih proteina nego po-remećaja funkcije štitnjače.

q Pretragama slobodnog T4 daje se prednost nad mjerenjem TT4 kad je koncentracija TBG abnormalna. Međutim, pretrage FT4 mogu biti dijagnostički netočne kad je promi-jenjen afinitet TBG ili kad su prisutni abnor-malni proteini koji vežu T4.

q Metode za ukupne hormone (TT4 i TT3) trebaju ostati lako dostupne za procjenu neu-sklađenih pretraga slobodnih hormona.

Smjernica 11. Nazivlje pretragaslobodnih hormona

q Metode za slobodne hormone korištene u većini kliničkih laboratorija (indeksi i imuno-analize) ne upotrebljavaju fizikalno odvaja-nje vezanih od slobodnih hormona i ne mjere koncentracije slobodnih hormona izravno! Te

su pretrage tipično ovisne o veznim protei-nima u određenoj mjeri i treba ih prikladnije nazvati pretrage za “procjenu slobodnih hormona”, skraćeno FT4E i FT3E.

q Općenito, pretrage za “procjenu slobodnih hormona” precjenjuju vrijednost FT4 kod visokih koncentracija proteina i podcjenjuju FT4 kod niskih koncentracija proteina.

Smjernica 12. Omjer vezanja hormonaštitnjače (THBR) ili pretrage “unosa”(engl. uptake)

q Pretrage unosa treba nazvati pretrage “omjera vezanja hormona štitnjače”, kratica THBR, i uključiti naznaku o korištenom hormonu, npr. THBR (T4) ili THBR (T3).

q T4 ima prednost nad T3 za mjerenje THBR jer T4 bolje odražava abnormalnosti veznih proteina.

q Vrijednosti THBR treba izražavati kao omjer prema normalnom serumu za koji se uzima vrijednost 1,00.

q Izračunavanje THBR treba temeljiti na omje-ru između broja apsorbenta podijeljenog s ukupnim brojem umanjenim za broj apsorbe-nata, a ne na omjeru između broja apsorbenta i ukupnog broja.

q Rezultat THBR treba izdati zajedno s vrije-dnostima indeksa ukupnih i slobodnih hor-mona.

q Pretrage THBR ne treba koristiti kao neovi-snu mjeru statusa štitnjače, već ih treba inter-pretirati zajedno s TT4 i/ili TT3 i koristiti za dobivanje indeksa slobodnih hormona (inde-ksi FT4 ili FT3).

Smjernica 13. Za proizvođače koji razvijaju pretrage za slobodne hormone

q Metodama u kojima se fizički ne odvaja veza-ni od slobodnog hormona treba ekstrahirati ne više od 1-2% koncentracije ukupnog hor-mona vezanog na proteine kako bi se, koliko je god to moguće, održala termodinamička ravnoteža.

q Smanjiti učinak razrjeđivanja da se oslabi utjecaj endogenih inhibitora prisutnih u uzor-ku.

q Koristiti serumske kalibratore koji sadrže poznate koncentracije slobodnih hormona i koji se ponašaju u analizi jednako kao uzorak bolesnika.

q Postupak provesti na 37 °C.




Smjernica 14. Klinička korisnost pretraga za FT3

Mjerenje T3 ima malu specifičnost ili osjetljivost za dijagnostiku hipotireoze, jer povećana konver-zija T4 u T3 održava normalne koncentracije T3 sve dok hipotireoza ne postane ozbiljna. Bolesni-ci s NTI ili oni s gubitkom kalorija tipično imaju niske vrijednosti ukupnog i slobodnog T3. Mje-renja T3, interpretirana zajedno s FT4, korisna su u dijagnostici složenih ili neobičnih pojava hipertireoze i određenih rijetkih stanja:

q Visoki T3 često je rani znak ponovne pojave Gravesove hipertireoze.

q Omjer T3/T4 može se koristiti za razlikova-nje Gravesove od ne-Gravesove hipertireoze. Visok omjer T3/T4 (>20 ng/μg ili >0,024 u molovima) specifično ukazuje na stimulaciju štitnjače karakterističnu za Gravesovu bo-lest.

q Mjerenje T3 može se koristiti za praćenje akutnog odgovora liječenja Gravesove tiroto-ksikoze.

q Visoki ili paradoksalno normalan T3 može ukazivati na hipertireozu kod bolesnika s NTI sa sniženim TSH (<0,01 mU/L).

q Visoki ili paradoksalno normalan T3 može ukazivati na hipertireozu potaknutu amioda-ronom.

q Bolesnicima s gušom koji žive u područji-ma s nedostakom joda treba izmjeriti FT3 zajedno s TSH da se otkrije T3 tirotoksikoza uzrokovana fokalnom ili multifokalnom au-tonomijom.

q Visoki T3 u serumu često se nalazi kod uro-đene guše zbog nepotpune organifikacije jo-dida (poremećaj TPO) ili nepotpune sinteze tiroglobulina.

q Visoki T3 u serumu obično prethodi tiroto-ksikozi potaknutoj jodom kad bolesnici imaju dugotrajnu multinodularnu gušu.

q Visoki T3 često se vidi u tumorima hipofize koji luče TSH.

q Visoki T3 često se vidi u sindromima rezi-stencije na hormone štitnjače koji su obično prisutni bez kliničke hipertireoze.

q Mjerenje T3 je korisno za praćenje pridržava-nja supresijske terapije s L-T3 prije pregleda s 131I za DTC.

q Mjerenje T3 je korisno za razlikovanje bla-ge (subkliničke) hipertireoze (niski TSH/normalni FT4) od T3 tirotoksikoze, koja je ponekad uzrokovana zdravom hranom koja sadrži T3.

q Mjerenje T3 je korisno za ispitivanje nedo-statka joda (karakteriziran niskimT4/ visokim T3).

q Mjerenje T3 može biti korisno tijekom liječe-nja antitiroidnim lijekovima za identifikaciju trajnog viška T3, usprkos normalnome ili ni-skom T4.

q Mjerenje T3 može se koristiti za otkrivanje rane ponovne pojave tirotoksikoze nakon prekida liječenja antitiroidnim lijekovima.

q Mjerenje T3 može se koristiti za utvrđivanje stupnja viška T3 tijekom supresijske terapije s L-T4 ili nakon namjernog predoziranja s T4.

Smjernica 15. Učinci abnormalnih proteina koji vežu hormone štitnjače na pretrage za FT4

Abnormalnosti veznih proteina uzrokuju preda-nalitičke ili analitičke artefakte u analizi FT4. Funkciju štitnjače treba procijeniti iz odnosa TSH-TT4 kad:

q Vezanje obilježivača na albumin je abnormal-no (npr. FDH).

q Bolesnik uzima lijekove koji istiskuju T4 iz TBG, npr. fenitoin, karbamazepin ili furose-mid (frusemid).

q Bolesnik ima kritičnu ili ozbiljnu netiroidnu bolest.

Smjernica 16. Za proizvođače: Procjenadijagnostičke točnosti pretrage za FT4

• Dijagnostička točnost metode treba se ispitati korištenjem poznatih uzoraka ambulantnih bolesnika sa sljedećim poremećajima veznih proteina:

— abnormalnosti TBG (visoki estrogen i urođeni porast ili nedostatak TBG),

— obiteljska disalbuminemijska hiperti-roksinemija (FDH),

— povećan afinitet transtiretina (TTR),— autoantitijela protiv T4 i T3,— reumatoidni faktor.

• Ispitati metodu na interferencije s normalnim uzorcima seruma kojima su dodane relevan-tne koncentracije čestih inhibitora koje uzro-kuju istiskivanje hormona iz veznih proteina u nerazrijeđenom serumu, učincima koji se gube nakon razrjeđenja, npr:

— furosemid (frusemid) 30 μM,— disalicilna kiselina 300 μM,— fenitoin 75 μM,— karbamazepin 8 μM.




q Popisati sve poznate interferencije s veliči-nom i smjerom rezultirajućih pogrešaka.

q Dokumentirati učinke heparina in vitro na stvaranje NEFA tijekom inkubacije.

Smjernica 17. Za laboratorije koji provode ispitivanje FT4 i FT3q Liječnici trebaju imati lak pristup informa-

cijama o učincima lijekova i dijagnostičkoj točnosti pretrage koja se koristi za procjenu statusa štitnjače bolesnika s različitim abnor-malnostima veznih proteina i ozbiljnim dru-gim bolestima.

q Na zahtjev liječnika, laboratorij treba biti spreman potvrditi upitan rezultat provedbom mjerenja ukupnog hormona ili ponovnog mjerenja FT4 referentnom metodom u kojoj se fizikalno odvaja slobodni od vezanog hor-mona, kao što je izravna ravnotežna dijaliza ili ultrafiltracija.

q Upitne rezultate uzoraka treba provjeriti na interferencije ponovnim mjerenjem meto-dama različitih proizvođača (poslati u drugi laboratorij ako je potrebno).

Smjernica 18. Ispitivanje neusklađenihvrijednosti TSH kod ambulantnih bolesnika

Neusklađeni rezultat TSH kod ambulantnih bole-snika sa stabilnim statusom štitnjače može biti te-hnička pogreška. Gubitak specifičnosti može biti posljedica laboratorijske pogreške, interferiraju-ćih tvari (npr. heterofilna antitijela) ili prisutnosti neke neobične izoforme TSH (vidi Smjernicu 7). Liječnik može zatražiti da laboratorij provede sljedeće provjere:q Potvrditi identifikaciju uzorka (tj. ima li la-

boratorij provjeru moguće zamjene uzorka tijekom rada).

q Kad je TSH neočekivano visok, zatražiti od laboratorija da ponovi mjerenje u razrijeđe-nom uzorku, pogotovo u serumu bolesnika s tirotoksikozom, kako bi se provjerio paraleli-zam.

q Zatražiti da laboratorij analizira uzorak meto-dom drugog proizvođača (poslati u neki drugi laboratorij ako je potrebno). Ako je varijabil-nost između metoda za isti uzorak > 50%, moguće je da je prisutna tvar koja interferira.

q Kad se jednom isključi tehnički problem, bi-ološke provjere mogu biti korisne:

— Upotrijebiti test stimulacije s TRH za ispitivanje neusklađenog niskog rezultata TSH. Očekivati dvostruki odgovor TSH (≥ 4,0 mIU/L) u nor-malnih osoba.

— Upotrijebiti test supresije s hormoni-ma štitnjače za provjeru neusklađene visoke vrijednosti TSH. Normalan odgovor na davanje 1 mg L-T4 ili 200 μg L-T3 p.o. je suprimirani TSH za više od 90% nakon 48 sati.

Smjernica 19. Definicija funkcionalneosjetljivosti

Funkcionalnu osjetljivost treba koristiti za odre-đivanje najniže granica otkrivanja pojedine ana-lize.

q Funkcionalna osjetljivost analize TSH je definirana kao koeficijent varijacije (CV) između serija od 20% određen preporučenim protokolom (vidi Smjernicu 20).

Smjernica 20. Protokol za funkcionalnuosjetljivost TSH i preciznost između serija

Mjeriti humane “pool” serume koji pokrivaju raspon analize u najmanje 10 serija. Najniža vri-jednost “pool”-a treba biti 10% iznad granice otkrivanja, a najviša vrijednost “pool”-a treba biti 90% od gornje granice analize.

q Prijenos treba procijeniti analizom “pool”-a s najvišom vrijednošću i zatim “pool”-a s naj-nižom vrijednošću.

q Koristiti isti način analize kao za uzorke bole-snika (npr. pojedinačno ili u duplikatu).

q Laboratorijski tehničar ne treba znati da su uzorci “pool”-a u seriji.

q Serije treba poredati kroz klinički reprezenta-tivan interval (npr. 6-8 za TSH u izvanbolni-čkim uvjetima).

q Koristiti najmanje dvije različite serije rea-gensa i dvije različite kalibracije instrumenta tijekom perioda ispitivanja.

q Kad se provodi ista analiza na dva slična in-strumenta, treba povremeno analizirati slije-pe probe u duplikatu na svakom instrumentu u svrhu provjere korelacije.

Smjernica 21. Za laboratorije koji provode ispitivanje TSH

Funkcionalna osjetljivost je najvažniji kriterij rada koji treba utjecati na izbor metode za TSH. Praktične čimbenike kao što su instrument, vri-jeme inkubacije, cijena i tehnička podrška, iako su važni, treba razmatrati sekundarno. Labora-toriji trebaju koristiti intervale kalibracije koji optimiraju funkcionalnu osjetljivost, čak ako je rekalibracija potrebna češće nego što preporuča proizvođač:




q Izabrati metodu za TSH koja ima funkcional-nu osjetljivost ≤ 0,02 mIU/L.

q Utvrditi funkcionalnu osjetljivost neovisno o proizvođaču koristeći Smjernicu 20.

q Ne postoji znanstveno opravdanje za re-fleksno ispitivanje nakon manje osjetljive s više osjetljivijom pretragom. (Neosjetljivost uzrokuje lažno visoke, a ne lažno niske vri-jednosti koje se mogu previdjeti povratnim ispitivanjem).

Smjernica 22. Referentni intervali za TSH

Referentne intervale za TSH treba odrediti na temelju 95%-tne pouzdanosti granica log-tran-sformiranih vrijednosti od najmanje 120 strogo probranih normalni eutiroidnih dobrovoljaca koji imaju:

q neotkrivena tiroidna autoantitijela, TPOAt ili TgAt (mjereno osjetljivom imunoanalizom),

q negativnu osobnu ili obiteljsku anamnezu poremećaja štitnjače,

q bez vidljive ili palpatorne guše,q ne uzimaju lijekove (osim estrogena).

Smjernica 23. Nadomjesna terapija s levotiroksinom (L-T4) kod primarne hipotireoze

q L-T4, neisušena štitnjača, prioritetan je lijek za dugotrajnu nadomjesnu terapiju za hipoti-reozu.

q Eutiroidno stanje obično se postiže sa sre-dnjom dozom L-T4 od 1,6 μg/kg tjelesne težine na dan. Početna doza i vrijeme potre-bno za potpuni nadomjestak treba odrediti individualno prema godinama, težini i stanju srca. Početna dnevna doza L-T4 je normalno 50-100 μg. Mjerenje TSH nakon 6 tjedana ukazati će na potrebu za prilagodbom doze dodavanjem 25-50 μg.

q Djeca trebaju veće doze L-T4, do 4,0 μg/kg tjelesne težine na dan, zbog brzog metaboli-zma. Vrijednosti TSH i FT4 treba procijeniti koristeći referentne intervale ovisne o dobi i metodi.

q Vrijednost TSH između 0,5 i 2,0 mIU/L opće-nito se smatra optimalnim terapijskim ciljem za nadomjesnu dozu L-T4 kod primarne hi-potireoze.

q TSH sporo ponovno uspostavlja ravnotežu prema novom statusu tiroksina (Smjernica 2). Prije ponovnog ispitivanja TSH treba proći 6-8 tjedana nakon promjene doze L-T4 ili vrste tiroidnog lijeka.

q Povremena nadomjesna terapija s L-T4 ili njeno nepridržavanje imati će za posljedicu neusklađene vrijednosti TSH i FT4 (visoki TSH i visoki FT4) zbog trajno nestabilnog stanja štitnjače (Smjernica 2). I TSH i FT4 treba koristiti za praćenje takvih bolesnika.

q Potrebe za tiroksinom smanjuju se s godina-ma. Starije osobe trebaju manje od 1,0 μg/kg tjelesne težine na dan i trebaju se titrirati po-lako. Neki liječnici daju prednost postupnoj titraciji takvih bolesnika. Početna doza od 25 μg preporučuje se za bolesnike s dokazanom ishemijskom bolešću srca i zatim dodatak od 25 μg svakih 3-4 tjedna dok se ne postigne potpuni nadomjestak. Neki smatraju da viša ciljna vrijednost TSH (0,5 do 3,0 mIU/L) može biti prikladna za starije bolesnike.

q Kod ozbiljnog hipotiroidizma, početna doza opterećenja s L-T4 je najbrži način za uspo-stavljanje terapijske vrijednosti FT4, jer vi-šak slobodnih veznih mjesta može oslabiti odgovor FT4 na liječenje.

q Potrebe za tiroksinom povećavaju se tijekom trudnoće. Status štitnjače treba provjeravati s TSH+FT4 tijekom svakog trimestra trudno-će. Dozu L-T4 treba povećavati (obično za 50 μg/dan) do održavanja TSH između 0,5 i 2,0 mIU/L te FT4 u gornjoj trećini normalnog referentnog intervala.

q Žene u postmenopauzi koje započnu s hor-monskom nadomjesnom terapijom mogu tre-bati povećanu dozu L-T4 koja održava TSH unutar terapijskog cilja.

q Preporučeno je ispitivanje TSH jednom godi-šnje kod bolesnika koji primaju stabilnu dozu L-T4. Najidealnije vrijeme za ispitivanje TSH ne ovisi o vremenu kad je uzeta doza L-T4.

q Idealno, L-T4 treba uzimati prije jela, u isto vrijeme dana i najmanje 4 sata od uzimanja ostalih lijekova ili vitamina. Uzimanje prije spavanja treba biti 2 sata nakon zadnjeg obro-ka.

q Bolesnici koji su započeli kroničnu terapiju kolestiraminom, željeznim sulfatom, kalci-jevim karbonatom, proteinima soje, sukral-fatom i antacidima koji sadrže aluminijev hi-droksid koji utječu na apsorpciju L-T4 mogu trebati veću dozu L-T4 da bi se TSH održao unutar terapijskoga ciljnog intervala.

q Bolesnici koji uzimaju rifampin i antikonvul-zante koji utječu na metabolizam L-T4 mogu također trebati povećanu dozu L-T4 kako bi se TSH održao unutar terapijskoga ciljnog intervala.




Smjernica 24. Supresijska terapijas levotiroksinom (L-T4)

q TSH se smatra čimbenikom rasta za dife-rencirani karcinom štitnjače (DTC). Tipična doza L-T4 koja se koristi za supresiju TSH kod bolesnika s DTC je 2,1 μg/kg tjelesne težine na dan.

q Ciljnu vrijednost TSH za supresijsku terapiju s L-T4 u DTC treba individualizirati prema bolesnikovim godinama i kliničkom statusu uključujući srčane čimbenike i rizik od pono-vne pojave DTC.

q Većina liječnika koristi ciljnu vrijednost za TSH od 0,05 do 0,1 mIU/L za niskorizične bolesnike i TSH < 0,01 mIU/L za visokorizi-čne bolesnike.

q Neki liječnici koriste nizak do normalan ra-spon terapijskih ciljnih vrijednosti za TSH kad bolesnici imaju nemjerljive vrijednosti Tg i nemaju ponovnu pojavu bolesti 5-10 godina nakon tiroidektomije.

q Ako je unos joda dovoljan, supresijska te-rapija s L-T4 je rijetko učinkovita strategija liječenja za smanjenje veličine guše.

q Tijekom vremena, multinodularne guše ti-pično razviju autonomiju koju karakterizira subnormalna vrijednost TSH. TSH treba provjeriti prije početka supresijske terapije s L-T4 kod takvih bolesnika.

Smjernica 25. Mjerenje TSHkod hospitaliziranih bolesnika

q TSH + T4 (FT4 ili TT4) je najkorisnija kom-binacija pretraga za otkrivanje poremećaja štitnjače kod bolesnih hospitaliziranih osoba.

q Prikladnije je koristiti prošireni referentni interval (0,05 do 10,0 mIU/L) u bolničkim uvjetima. Vrijednosti TSH mogu postati pro-lazno subnormalne u akutnoj fazi i postati povećane u fazi oporavka od bolesti.

q Vrijednost TSH između 0,05 i 10,0 mIU/L obično je u skladu s eutiroidnim stanjem ili samo manjom abnormalnošću štitnjače koja se može evaluirati ponovnim ispitivanjem na-kon oporavka od bolesti. (To se odnosi samo na bolesnike koji ne primaju lijekove kao što je dopamin koji izravno inhibira lučenje TSH iz hipofize).

q Niska normalna vrijednost TSH u prisutnosti niskog TT4 i niskog TT3 može odražavati centralnu hipotireozu kao rezultat produ-ženog trajanja bolesti; zahtijeva li to stanje odmah liječenje ili ne ostaje nesigurno i za sada je prijeporno.

q Kad se sumnja na poremećaj štitnjače, pre-traga antitijela protiv tiroidne peroksidaze (TPOAt) može biti korisna za razlikovanje autoimune bolesti štitnjače od NTI.

Smjernica 26. Nadomjesna terapija s levotiro-ksinom (L-T4) kod centralne hipotireoze

q Vrijednost FT4 u gornjoj trećini referentnog intervala je terapijski cilj za nadomjesnu dozu L-T4 koja se koristi u liječenju central-ne hipotireoze zbog poremećaja hipofize ili hipotalamusa.

q Kad se FT4 koristi kao terapijski cilj za cen-tralnu hipotireozu, dnevnu dozu L-T4 treba uskratiti na dan mjerenja FT4 (FT4 je povi-šen (~13%) iznad osnovne vrijednosti 9 sati nakon unosa L–T4).

Smjernica 27. Klinička korisnost mjerenja TSH (Funkcionalna osjetljivost ≤ 0,02 mIU/L)

q Mjerenje TSH je dijagnostički najosjetljivija pretraga za otkrivanje blage (subkliničke) kao i očite primarne hipo- ili hipertireoze kod ambulantnih bolesnika.

q Većina (>95%) zdravih eutiroidnih osoba ima koncentraciju TSH ispod 2,5 mIU/L. Am-bulantni bolesnici s TSH iznad 2,5 mIU/L, potvrđenim ponovnim mjerenjem nakon 3-4 tjedna, mogu biti u ranim stadijima zatajenja štitnjače, pogotovo ako se otkriju TPOAt.

q Mjerenje TSH je terapijski cilj za titriranje nadomjesne doze L-T4 kod primarne hipo-tireoze (vidi Smjernicu 23) i za praćenje su-presijske terapije s L-T4 kod diferenciranog karcinoma štitnjače (vidi Smjernicu 24).

q Mjerenja TSH su pouzdanija od FT4 kod hospitaliziranih bolesnika s netiroidnom bo-lešću koji ne primaju dopamin. TSH treba ko-ristiti zajedno s ispitivanjem T4 (TT4 ili FT4) kod hospitaliziranih bolesnika (Smjernice 6 i 26).

q TSH se ne može koristiti za dijagnostiku cen-tralne hipotireoze jer sadašnje analize TSH mjere biološki inaktivne izoforme TSH.

q Centralnu hipotireozu karakterizira neprikla-dno normalna ili lagano povišena vrijednost TSH i oslabljen (< dvostruki porast/ ≤ 4,0 mIU/L porast) odgovor TRH.

q Kad je FT4 nizak, a TSH samo minimalno povišen (<10 mIU/L), treba razmotriti dija-gnozu centralne hipotireoze.

q TSH je važna pretraga za prijenatalno probi-ranje i probiranje u prvom trimestru na blagu (subkliničku) hipotireozu kod majki (vidi Smjernicu 4).




q Niski TSH u slučaju multinodularne guše ukazuje na prisutnost blage (subkliničke) hi-pertireoze zbog autonomije štitnjače.

q Mjerenje TSH je potrebno za potvrdu da je vrijednost hormona štitnjače povišena zbog hipertireoze, a ne abnormalnosti proteina koji vežu hormone štitnjače (kao što je FDH).

q Mjerenje TSH je prva pretraga za otkrivanje poremećaja štitnjače potaknutog amiodaro-nom (vidi Smjernicu 5).

Smjernica 28. Za proizvođače reagensa za TSH

q Proizvođače koji prodaju reagense za TSH različite osjetljivosti upućuje se da prekinu s prodajom manje osjetljivih proizvoda.

q Ne postoji opravdanje da se cijena analize TSH temelji na osjetljivosti!

q Ne postoji znanstveno opravdanje za reflek-sno ispitivanje nakon manje osjetljive s više osjetljivom pretragom za TSH.

q Proizvođači trebaju pomoći laboratorijima da neovisno utvrde funkcionalnu osjetljivost dostavljajući im prikladne humane “pool” se-rume s niskim TSH kad zatraže.

q Proizvođači trebaju naznačiti uporabu kali-bracijskih faktora, osobito ako kalibracijski faktori vrijede samo u zemlji.

q Proizvođači trebaju navesti vraćanje referen-tnog pripravka TSH na deklariranu funkcio-nalnu osjetljivost.

q Prilozi pakovanju trebaju sadržavati:— dokumentiranu stvarnu funkcionalnu

osjetljivost metode prema protokolu Smjernice 20,

— citiranu funkcionalnu osjetljivost koja se može postići u drugim kliničkim labora-torijima,

— pokazan tipičan profil nepreciznosti između serija koji se očekuje u kliničkim laboratorijima,

— preporuku korištenja funkcionalne osje-tljivosti, ne analitičke osjetljivosti za određivanje najniže granice (analitička osjetljivost potiče laboratorije da prihvate nerealnu granicu otkrivanja).

Smjernica 29. Osjetljivost metode za antitijela protiv štitnjače i razlike u specifičnosti

q Treba prepoznati i razumjeti da rezultati pre-traga antitijela protiv štitnjače ovise o meto-di.

q Metode za antitijela protiv štitnjače prepo-znaju različite epitope u heterogenim popula-cijama antitijela prisutnima u serumu.

q Razlike u analizama za antitijela protiv šti-tnjače odražavaju različite pripreme receptora (analize s receptorima) ili stanica (bioanalize) upotrijebljenih u analizi.

q Razlike u analizama mogu biti rezultat konta-minacije antigena u reagensu s drugim auto-antigenima.

q Razlike u analizama mogu biti rezultat samog dizajna analize (tj. kompetitivna ili nekompe-titivna imunoanaliza) kao i upotrijebljenog signala).

q Razlike u analizama mogu biti rezultat upo-trebe različitih sekundarnih standarda.

Smjernica 30. Funkcionalna osjetljivostpretraga za antitijela protiv štitnjače

Procjena funkcionalne osjetljivosti pretraga za autoantitijela protiv štitnjače treba biti:

q Određena s humanim “pool” serumima koji sadrže nisku koncentraciju autoantitijela.

q Određena korištenjem istog protokola koji je opisan za TSH (Smjernica 20), ali s pro-cjenom preciznosti između serija učinjenoj kroz vremenski period od 6 do 12 mjeseci koji predstavlja prikladan interval za kliničku procjenu.

Smjernica 31. Za proizvodnju standardiziranih analiza za antitijela protiv štitnjače

q Analize treba standardizirati prema MRC Međunarodnim referentnim pripravcima: MRC 65/93 za TgAt, MRC 66/387 za TPOAt i MRC 90/672 za TRAt.

q Nove Međunarodne referentne pripravke tre-ba prirediti za TgAt i TPOAt.

q Sekundarne standarde treba potpuno karakte-rizirati da se izbjegne bias između različitih metoda.

q Referentne pripravke ili pripravke rekombi-nantnih antigena treba koristiti kad su dostu-pni.

Smjernica 32. Prioritetna metodologija za TPOAt

q Osjetljive, specifične imunoanalize za TPO-At koje koriste prikladne pripravke visoko pročišćenog prirodnoga ili rekombinantnog humanog TPO kao antigena, trebaju zami-jeniti starije neosjetljive, polukvantitativne aglutinacijske pretrage za antitijela protiv mikrosoma (AMA).

(Razina konsenzusa 90%)




q Klinička značajnost niske koncentracije TPOAt zahtijeva više ispitivanja.

Smjernica 33. Referentni intervali za antitijela protiv štitnjače

Referentne intervale za antitijela protiv štitnja-če treba odrediti ispitivanjem 120 “normalnih” osoba bez povijesti bolesti štitnjače. Odabirom osoba treba minimalizirati uključivanje osoba s predispozicijom za autoimunu bolest štitnjače.” Normalne” osobe trebaju biti:q muškarci,q mlađi muškarci (< 30 godina),q s vrijednostima TSH između 0,5 i 2 mIU/L,q bez guše,q bez osobne ili obiteljske povijesti bolesti šti-

tnjače,q bez netiroidne autoimune bolesti (npr. lupus

ili dijabetes).

Smjernica 34. Preporučena primjena mjerenja TPOAtq Dijagnoza autoimune bolesti štitnjače.q Rizični čimbenik za autoimunu bolest štitnja-

če.q Rizični čimbenik za hipotireozu tijekom lije-

čenja s interferonom-alfa, interleukinom-2 ili litijem.

q Rizični čimbenik za poremećaj štitnjače tije-kom liječenja amiodaronom (vidi Smjernicu 5).

q Rizični čimbenik za hipotireozu kod bolesni-ka s Downovim sindromom.

q Rizični čimbenik za poremećaj štitnjače tije-kom trudnoće i za poslijeporođajni tiroiditi-sa.

q Rizični čimbenik za pobačaj i neuspjeh ferti-lizacije in vitro.

Smjernica 35. Za proizvođače koji razvijaju metode za TgAtq Specifičnost epitopa u metodama za TgAt tre-

ba biti široka i neograničena, jer specifičnost epitopa TgAt može biti šira za bolesnike s DTC koji imaju pozitivna TgAt u usporedbi s bolesnicima s autoimunim bolesti štitnjače.

Smjernica 36. Mjerenje TgAt u stanjima bez neoplazmiq U područjima s dovoljno joda obično nije

potrebno ili isplativo tražiti i TPOAt i TgAt, jer bolesnici s negativnim TPOAt u kojih se mogu otkriti TgAt rijetko imaju poremećaj štitnjače.

q U područjima s nedostatkom joda mjerenje TgAt može biti korisno za otkrivanje auto-imune bolesti štitnjače kad bolesnici imaju nodularnu gušu.

q Praćenje terapije s jodom kod endemske guše.

Smjernica 37. Mjerenje TgAt udiferenciranom karcinomu štitnjače (DTC)

Koncentraciju TgAt treba mjeriti kod SVIH bo-lesnika prije analize Tg, jer niske koncentracije TgAt mogu interferirati s mjerenjima Tg uzroku-jući ili lažno niske ili nemjerljive ili visoke vrije-dnosti ovisno o primijenjenoj metodi za Tg.

q TgAt treba mjeriti u svakom uzorku seruma poslanom laboratoriju za ispitivanje Tg.

q Serijska mjerenja TgAt treba provesti kod svih bolesnika s DTC koji imaju pozitivna TgAt koristeći metodu istog proizvođača jer serijske vrijednosti TgAt imaju prognostičko značenje za praćenje odgovora na liječenje DTC.

q Metoda za TgAt treba biti imunoanaliza, a ne aglutinacija, jer niske vrijednosti TgAt mogu interferirati s mjerenjima Tg kod većine me-toda i serijska mjerenja moraju biti kvantita-tivna, a ne kvalitativna.

q Testovi iskorištenja Tg ne otkrivaju pouzda-no prisutnost TgAt i treba ih izbjegavati kao metodu za otkrivanje TgAt (Smjernica 46).

q Prije promjene metode za TgAb laboratorij treba obavijestiti liječnike i treba procjeniti odnos između vrijednosti stare i predložene, nove metode. Ako su razlike između metoda > 10%, bolesnicima treba ponovno odrediti osnovnu vrijednost.

Smjernica 38. Pretrage za antitijelaprotiv TSH receptora (TRAt)

Kliničko-laboratorijske analize za TRAt :

q Receptorske analize ili analize inhibicije vezanja TSH (TBII) ne mjere stimulacijsku aktivnost izravno, ali otkrivaju čimbenike u uzorku seruma koji priječe vezanje obilje-ženog TSH na TSH receptor in vitro. Te se analize najčešće koriste za određivanje TRAt u kliničkim laboratorijima.

q Bioanalize za receptor TSH (TSAt) koriste stanice (stanice FRTL-5 ili u novije vrijeme CHO transfektirane s humanim receptorom TSH) za otkrivanje imunoglobulina koji sti-muliraju štitnjaču (TSAt) ili koji stimuliraju cAMP ili unos joda. Ove pretrage nisu rutin-ski dostupne u svim zemljama.




q Općenito, postoji slaba korelacija između re-zultata TSAt i TBII (60-75%). Za analize za TSAt se tvrdi da su pozitivne kod 80-100%, a analize za TBII u 70-90% neliječenih bo-lesnika s Gravesovom bolešću. Niti jedna od pretraga nema visoku specifičnost ili osjetlji-vost da predvidi recidiv Gravesove hipertire-oze.

q Poznata je interakcija normalnog kao i abnor-malnog stvaranja hCG u koriokarcinomu s TSH receptorom, što može dovoditi do la-žno pozitivnih rezultata. To se može opaziti u rijetkim slučajevima koriokarcinoma, ali ne u normalnoj trudnoći ili u liječenoj hida-tiformnoj moli u kojima koncentracija hCG nije dovoljno visoka da bi uzrokovala lažno pozitivni rezultat.

Smjernica 39. Klinička primjena mjerenja TRAt

q Za ispitivanje etiologije hipertireoze kad dija-gnoza nije klinički jasna.

q Opadanje koncentracije TRAt tijekom dugo-trajne terapije s antitiroidnim lijekom upuću-je na moguću remisiju. Međutim, mjerenja TRAt kod 25% tih bolesnika ipak mogu do-vesti do krivog zaključka.

q Mjerenja TRAt korisna su za dijagnozu Gra-vesove bolesti i za povezivanje vrijednosti TRAt s algoritmom liječenja.

q Za procjenu bolesnika sa sumnjom na “euti-roidnu Gravesovu oftalmopatiju”. Međutim, nemjerljiva TRAt ne isključuju to stanje.

q Iako analize TSAt imaju teorijske prednosti, neki vjeruju da su analize TBII, koje otkri-vaju i stimulirajuća antitijela (TSAt) i rijetke slučajeve blokirajućih (TBAt/TSAt) antitije-la, podjednako korisne.

q Za trudnice s prošlom ili sadašnjom povije-šću Gravesove bolesti. Napomena: Trudnice koje su eutiroidne nakon prethodnog liječe-nja s antitiroidnim lijekom zbog Gravesove bolesti imaju zanemarivi rizik za fetalnu ili neonatalnu hipertireozu.

q Eutiroidnim trudnicama (+/- liječenje s L-T4), koje su prije liječene radiojodom zbog Gravesove bolesti, treba mjeriti TRAt i u ranoj trudnoći kad je visoka vrijednost rizični čimbenik za fetalnu hipertireozu (2-10%) i tijekom trećeg trimestra da se procijeni rizik za neonatalnu hipertireozu.

q Trudnicama koje primaju antitiroidne lije-kove (ATD) zbog Gravesove bolesti za odr-žanje eutiroidnog stanja tijekom trudnoće treba mjeriti TRAt u trećem trimestru. Viso-

ka vrijednost TBII treba potaknuti kliničku i biokemijsku procjenu novorođenčeta zbog hipertireoze kako kod poroda (krvi iz pupko-vine) tako i 4-7 dana nakon što nestanu učinci transplacentalnog prijelaza ATD.

q Procjena rizika za fetalni i neonatalni pore-mećaj štitnjače zahtijeva otkrivanje ili blo-kirajućih ili stimulirajućih TRAt kad majke nemaju intaktnu štitnjaču nakon prethodnog liječenja Gravesove hipertireoze.

q Prepoznavanje novorođenčadi s prolaznom hipotireozom zbog prisutnosti blokirajućih antitijela TSH receptora.

Smjernica 40. Potrebna poboljšanjapretraga za antitijela protiv štitnjače

q Sadašnje analize za autoantitijela protiv šti-tnjače treba podvrgnuti usporednom ispitiva-nju njihovih analitičkih i kliničkih karakteri-stika.

q Usporedno ispitivanje pripravaka antigena koji su sada u upotrebi omogućilo bi prepo-znavanje metode(a) koja je najprikladnija za kliničko ispitivanje autoantitijela protiv štitnjače.

q Za sve analize autoantitijela protiv štitnjače treba navesti karakteristike pripravaka anti-gena koji se koristi u analizi.

q Referentni pripravci antigena trebaju biti do-stupni.

Smjernica 41. Za proizvođače koji razvijareagense za antitijela protiv štitnjače

q Apsolutne metode ili metode koje su “zlatni standard” ostaju cilj za budućnost.

q Prilog pakovanju treba sadržavati opis me-tode koja se koristi za proizvodnju antigena, plan analize i sve eksperimentalne uvjete koji utječu na interakcije između antigena i antiti-jela.

q Specifičnost sekundarnih standarda treba izabrati u odnosu na interakcije između au-toantitijela u serumu bolesnika i njihovog specifičnog antigena.

q IMA za TPOAt i TgAt treba provjeriti zbog “prozonskih“ učinaka korištenjem ~20 uzora-ka s koncentracijama antitijela >1000 kIU/L i ~20 uzoraka s vrijednostima iznad 10 000 kIU/L.

q Metode za TgAt treba provjeriti zbog učinaka visokog antigena (Tg) dodatkom niza seruma koji sadrže nisku koncentraciju TgAt u uzor-ke s vrijednostima Tg >10000 μg/L (ng/mL) i > 100000 μg/L (ng/mL).




Smjernica 42. Za proizvođače koji razvijaju metode za Tg

q Razrjeđivač koji se koristi za standarde tre-ba idealno biti humani serum bez Tg/TgAt. Treba izabrati takav neserumski matriks da stvara signal (radioaktivno brojanje, relativne jedinice svjetla itd.) koji je jednak signalu humanog seruma bez Tg/TgAt kako bi se izbjegao bias zbog matriksa.

Smjernica 43. Za laboratorije koji razmatraju promjenu svoje metode za Tg

Izabrati metodu za Tg na osnovi njenih kara-kteristika izvedbe, a ne cijene ili prikladnosti. Prije promjene metode za Tg laboratorij se treba savjetovati s liječnicima i usporediti rezultate između stare i predložene nove metode koristeći uzorke bolesnika i s negativnim TgAt i s poziti-vnim TgAt.

q Bolesnici s negativnim TgAt: Ako je bias između stare i nove metode >10%, liječnike treba obavijestiti i dati im dovoljno vremena da kritičnim bolesnicima ponovno odrede osnovnu vrijednost.

q Bolesnici s pozitivnim TgAt: Laboratorij treba upozoriti liječnike o vjerojatnom smjeru in-terferencije u prisutnosti TgAt.

q Ako se izdaju vrijednosti Tg za uzorke s po-zitivnim TgAt, na svaki nalaz treba ispisati prikladni upozoravajući komentar:

q O METODAMA IMA:

Metode IMA mogu dati neadekvatno nisku ili prenisko procijenjenu vrijednost Tg kad su pri-sutna TgAt. Nemjerljiva vrijednost Tg ne može se koristiti kao pokazatelj odsutnosti tumora kod bolesnika s pozitivnim TgAt. Mjerljiva vrijednost Tg ukazuje da je Tg prisutan, ali koncentracije mogu biti preniske.

q O METODAMA RIA:

Metode RIA mogu dati neadekvatno previsoko ili prenisko procijenjene vrijednosti Tg kad su prisu-tna TgAt (ovisno o metodi). Mjerljive vrijednosti Tg ne mogu se koristiti kao jedini čimbenik za određivanje prisutnosti ostatnog tkiva štitnjače ili tumora.

Smjernica 44. Funkcionalna osjetljivostanalize Tg i preciznost između serija

Funkcionalnu osjetljivost i preciznost između serija mjerenja treba odrediti korištenjem istog

protokola kao za TSH (Smjernica 20), uz tri va-žna uvjeta

q Koristiti humani “pool” serum koji ne sadrži TgAt, što se određuje osjetljivom imunoana-lizom za TgAt.

q Ciljne vrijednosti su preporučene za niski, srednji i visoki “pool”:

q Niski “pool” (koji se koristi za određivanje funkcionalne osjetljivosti) treba imati vrije-dnost Tg koja je 30 do 50% viša od očekivane granice funkcionalne osjetljivosti (FS)[Ako je FS = 1,0 μg/L (ng/mL), ciljna vrije-dnost za niski “pool” treba biti 1,3 do 1,5μg/L (ng/mL)]

q Srednji “pool”, ciljna vrijednost = ∼ 10 μg/L (ng/mL) tj. blizu sredine normalnog interva-la.

q Visoki “pool”, ciljna vrijednosti = ∼ 90% gor-nje granice koju predlaže proizvođač.

q Vremenski period za procjenu preciznosti između serija treba biti najmanje 6 mjeseci. Taj je period reprezentativniji za klinički interval koji se koristi za praćenje bolesnika s DTC nego interval od 6-8 tjedana koji se preporuča za TSH u Smjernici 20.

Smjernica 45. Ispitivanje “prozonskih”učinaka

q Analize u dva stupnja se preporučaju kako bi “prozonski” učinci bili minimalni. Ana-lizama u jednom stupnju, koje su sklonije “prozonskim” učincima, treba mjeriti svaki uzorak u dva razrjeđenja: nerazrijeđen i ra-zrjeđivan 1:10) kako bi se provjerilo neslaga-nje u rezultatima.

q Sve analize (u dva stupnja ili u jednom stu-pnju) treba validirati zbog “prozonskog” učinka prije nego su puštene iz proizvodnje.

q Za provjeru “prozonskog” učinka izmjeriti seriju od 10x razrijeđenih ∼20 različitih uzo-raka s negativnim TgAt i koncentracijom Tg iznad 10000 μg/L (ng/mL) te ∼20 različitih uzoraka s negativnim TgAt i koncentracijom Tg iznad 100000 μg/L, dok se ne dokaže pa-ralelnost.

Smjernica 46. Interferencija i pretragaiskorištenja TgAt

q Pretraga iskorištenja ne otkriva pouzdano TgAt i stoga je ne treba upotrebljavati. Pret-hodna ispitivanja pokazala su da su niska iskorištenja, ponekad nađena u odsutnosti TgAt, bila pogrešna zbog nedovoljne osjetlji-vosti ranijih metoda za TgAt. Kad se koriste




osjetljive imunoanalize, TgAt se uvijek mogu otkriti kad je iskorištenje nisko.

q Neusklađenost između mjerenja Tg s IMA i RIA u uzorcima s pozitivnim TgAt ukazuje na interferenciju s TgAt (ako su vrijednosti tipično usklađene u uzorcima s negativnim TgAt).

q Laboratoriji ne trebaju izvještavati o nemjer-ljivim vrijednostima Tg kod bolesnika s po-zitivnim TgAt, ako metoda daje neprikladno niske ili nemjerljive vrijednosti Tg kod bole-snika s pozitivnim TgAt i dokazanim DTC.

Smjernica 47. Za proizvođače i laboratorije

U dodatku pakovanja za Tg trebaju biti navedene stvarne karakteristike izvedbe određene metode (tj. izvedba koja se može ponoviti u nizu klini-čkih laboratorija).

q Analize treba standardizirati prema referen-tnom pripravku CRM-457. Za analize koje nisu standardizirane prema CRM-457 treba primijeniti faktor korekcije.

q Srednju vrijednost Tg i granice (2SD) re-ferentnog intervala za normalne eutiroidne osobe s negativnim TgAt (određene korište-njem Smjernice 48) treba navesti u svim pu-blikacijama kako bi se omogućila usporedba apsolutnih vrijednosti.

q Analize kojima se ne mogu otkriti Tg u svim normalnim serumima imaju suboptimalnu osjetljivosti za praćenje bolesnika s DTC.

q Matriks koji se koristi za razrjeđivanje stan-darda treba provjeriti zbog biasa (Smjernica 42).

q Treba odrediti funkcionalnu osjetljivost i preciznost unutar i između serija korištenjem protokola opisanih u Smjernici 44.

q Interferenciju TgAt treba procjeniti provje-rom neusklađenosti RIA:IMA u serumima s pozitivnim TgAt [Vrijednosti TgAt od 100 do >1000 kIU/L (IU/mL)].

q Mjerenja TgAt i ispitivanja pretrage isko-rištenja neegzogenog Tg treba koristiti za otkrivanje interferencije s TgAt (vidi Smjer-nicu 46).

q Ne treba izdavati vrijednosti Tg kod uzoraka s pozitivnim TgAt ako metoda daje neprikla-dno nemjerljive vrijednosti kod bolesnika s pozitivnim TgAt i dokazanim DTC.

Smjernica 48. Normalni referentni intervali za Tgq Referentne intervale za Tg treba odrediti

lokalno jer koncentracije Tg ovise o unosu joda:

Zemlje s adekvatnim unosom joda: Referentni in-terval za Tg za eutiroidnu populaciju s negati-vnim TgAt uz korištenje standarda CRM-457 približno iznosi 3 do 40 μg/L (ng/mL).

Zemlje s nedostakom joda: Srednja vrijednost Tg populacije i gornja referentna granica Tg mogu biti povišeni u odnosu na stupanj ne-dostatka joda.

q Laboratoriji trebaju validirati svoj normalni referentni interval za Tg neovisno o proizvo-đaču.

q Referentne intervale za Tg treba odrediti iz log-transformiranih vrijednosti 120 normal-nih eutirodnih (TSH 0,5 do 2,0 mIU/L) osoba mlađih od 40 godina i nepušača bez osobne ili obiteljske povijesti bolesti štitnjače i bez dokaza o postojanju TgAt ili TPOAt.

q Do pogreške dovodi korištenje normalnog eutiroidnog referentnog intervala kad se izda-ju vrijednosti Tg kod bolesnika s DTC nakon tireodektomije. Referentne vrijednosti trebaju biti u odnosu na eutiroidne referentne granice za metodu, masu štitnjače i status TSH.

Npr. dolje navedeni referentni intervali bili bi prikladni za metodu s eutiroidnim referentnim intervalom od 3-40 μg/L (ng/mL):

Tg μg/L (ng/mL) Stanje

3-40 Referentni interval za nor-malnu štitnjaču (TSH 0,4-4,0 mIU/L)

1,5-20 Referentni interval za normal-nu štitnjaču (TSH < 0,1 mIU/L)

<10 Lobektomija štitnjače (TSH < 0,1 mIU/L)

<2 Gotovo popuno uklanjanje šti-tnjače (TSH < 0,1 mIU/L)

Smjernica 49. Mjerenje Tg u stanjima bez neoplazmi

Abnormalno visoke koncentracije Tg rezultat su abnormalnosti mase štitnjače, suvišne stimula-cije štitnjače ili fizičkog oštećenja štitnjače kod operacije, aspiracijske punkcije tankom iglom (FNA) ili tiroiditisa. Mjerenja Tg su korisna:

q Za dijagnozu lažne tirotoksikoze koju kara-kterizira nepovišeni Tg.

q Za ispitivanje etiologije urođene hipotireoze kod novorođenčadi otkrivene neonatalnim probiranjem.

q Za procjenu aktivnosti upalnog tiroiditisa, tj. subakutnog tiroiditisa ili tiroiditisa potaknu-tog amiodaronom.




Smjernica 50. Mjerenje Tg u diferenciranom karcinomu štitnjače (DTC)

Bolesnici s negativnim TgAb:

q Prijeoperacijske vrijednosti (krv uzeta prije ili > 2 tjedna nakon aspiracijskom punkcijom, FNA) su korisne za određivanje kapaciteta tumora da luči Tg.

q Akutni poslijeoperacijski pad Tg odražava cjelovitost operacije s poluživotom Tg od 3-4 dana. (Ako se daju tiroidni hormoni da sprije-če rast TSH).

q Ne postoji “normalni interval” za bolesnika nakon tiroidektomije! Potpuno atireotični bolesnici ne trebaju imati mjerljivi Tg, čak i kad je TSH povišen.

q Korisna referentna točka: jedan gram normal-nog tkiva štitnjače otpušta ~1 μg/L (ng/mL) Tg u serum kad je TSH normalan, te ~0,5 μg/L (ng/mL) kad je TSH suprimiran na < 0,1 mIU/L.

q Kad je Tg mjerljiv tijekom liječenja s L-T4 (stabilan TSH), promjene u opterećenju tu-morom mogu se pratiti serijskim mjerenjem Tg bez prestanka davanja hormona štitnjače ili rhTSH.

q Kad je Tg nemjerljiv tijekom liječenja s L-T4 (i TgAt su odsutna), Tg stimuliran s TSH je osjetljiviji za otkrivanje bolesti lokalizirane u vratu nego Tg mjeren tijekom supresije TSH.

q Postoji tipično > peterostruko povećanje Tg iznad osnovnih L-T4 Rx vrijednosti nakon stimulacije s TSH (endogeni ili rhTSH). Usporedna ispitivanja pokazuju da broj odgovora Tg stimuliranog s rhTSH približno odgovara polovini broja takvih odgovora koji se nalaze kod endogenog TSH nakon prestan-ka davanja hormona štitnjače.

Bolesnici s pozitivnim TgAb:

q Tipično pokazuju oslabljene odgovore ili od-sutnost odgovora na stimulaciju s TSH.

q Serijska mjerenja TgAt (s imunoanalizom) su vrijedna kao zamjena za pretragu tumorskog biljega.

Smjernica 51. Analize za kalcitonin (CT)

q Zreli (32 aminokiseline) CT je glavni tumor-ski biljeg za MTC.

q Mjerenja CT korištena za dijagnozu MCT i za praćenje treba provesti s dvostupnim imu-nometrijskim analizama koje su specifične za zreli monomer CT s 32 aminokiseline.

q Danas je općenito prihvaćeno da najniži normalni prag za CT bude ispod 10 pg/mL (ng/L).

q Kad budu dostupne nove osjetljivije analize CT, treba ponovno odrediti najniži prag za CT.

Smjernica 52. Klinička korist mjerenja CT za dijagnostiku MTC

q Mjerenja kalcitonina (CT) ovisna su o meto-di. To može utjecati na interpretaciju rezulta-ta CT.

q Povišene vrijednosti kalcitonina mogu se vi-djeti kod bolesnika s autoimunim bolestima štitnjače (Hashimotov tiroiditis ili Gravesova bolest).

q Hiperplazija C stanica (HCC) je najraniji hi-stološki nalaz prije razvoja mikrokarcinoma. Nepovišeni CT može se naći u HCC u najra-nijim fazama razvoja MTC.

q Porast vrijednosti CT iznad 10 pg/mL (ng/L) upućuje na rani MTC u stadiju mikrokarcino-ma.

q Postoji pozitivna korelacija između vrijedno-sti CT i tumorske mase.

Smjernica 53. Poslijeoperacijsko praćenje MTC

q CT i CEA treba mjeriti točno prije i 6 mjeseci nakon operacije zbog MTC. Kod nekih bole-snika CT opada polako. Prvo poslijeoperacij-sko mjerenje CT ne treba raditi prije 2 tjedna nakon operacije.

q Prisutnost ostatnog tkiva ili ponovna pojava MTC mogu se isključiti samo ako su i osno-vne i vrijednosti nakon pentagastrina ili kal-cijem stimulirane vrijednosti CT nemjerljive.

Smjernica 54. Genetski rizik za MTC

q U muškaraca 50% članova obitelji može obo-ljeti od navedene bolesti.

q Gotovo će svi bolesnici s RET mutacijama razviti MTC. (Napomena: inaktivirajuće mu-tacije ret gena također uzrokuju Hirschsprun-govu bolest).

q Nađeno je da 5-10% sporadičnih MTC ima RET mutacije zametnih stanica. Zbog toga je analiza RET opravdana kod svih bolesnika s naizgled sporadičnim MTC.

Smjernica 55. Mjerenje joda u urinu

q Autoanalizator Tehnikon nije više komerci-jalno dostupan, tako da će laboratoriji koji nastoje započeti mjerenje joda trebati razviti vlastite ručne metode.




q Masena spektrometrija jednostavna je i pono-vljiva metoda koja se može preporučiti ako takva oprema već postoji.

q Opisane su mnoge pojednostavljene metode digestije koje koriste SK kolorimetriju.

q Perklorna kiselina i kalijev klorat su reagen-cije koje stvaraju vlažni pepeo i potencijalno su eksplozivne te njihova upotreba zahtijeva skupi digestor. Treba radije koristiti manje opasan sustav s amonijevim persulfatom.

q Mjerenje joda u uzorcima koji nisu urin (npr. tkiva, hrana) može još uvijek zahtijevati kon-vencionalnije tehnike sa suhim ili vlažnim stvaranjem pepela.

q Koeficijent varijacije između i unutar analize treba biti <10%, a iskorištenje dodanog joda treba biti između 90 i 100%.

q U industrijaliziranim zemljama od kliničkih se laboratorija češće traži da provedu mje-renja joda u urinu zbog ispitivanja preopte-rećenja jodom. Metoda izbora je jedna od opisanih pojednostavljenih metoda ili polu-kvantitativna analiza.

q Kako bi se postigla ujednačenost koncentra-cijskih jedinica korištenih za izvještavanje o izlučivanju joda urinom, IU treba izražavati kao μg joda/L urina (μg/L).

Smjernica 56. Primjena aspiracijske punkcije štitnjače tankom iglom (FNA)

q FNA je preporučena za sve opipljive poje-dinačne ili dominantne čvorove, neovisno o veličini.

q FNA se daje prednost kao početnoj dijagno-stičkog pretragi za čvorove štitnjače pred sni-manjem ili ultrazvučnim pregledom štitnjače. Međutim, prethodni ultrazvuk može pomoći liječnicima koji provode aspiraciju.

q Kad je TSH suprimiran ili je bolesnik tiroto-ksičan, nuklearno snimanje može biti zatra-ženo prije FNA. Međutim, rezultat snimanja ne treba isključiti potrebu za FNA.

q Za “vruće” čvorove otkrivene nuklearnim snimanjem manje je vjerojatno da su zloću-dni nego “hladni” čvorovi.

Smjernica 57. Za liječnike

q Važno je da endokrinolog, kirurg, liječnik nuklearne medicine i citopatolog djeluju za-jedno kako bi ujedinili prvotne informacije u dugotrajni plan liječenja i time osigurali kontinuitet skrbi.

q Najbolje je da liječnici koji su odgovorni za dugoročno liječenje bolesnika pregledaju preparate s citopatologom te razumiju ci-

topatološku interpretaciju kako bi odredili ispravne strategije liječenja bolesnika.

Smjernica 58. Izbor liječnikaza provedbu FNA

Aspiracije štitnjače treba provesti liječnik koji je:

q vješt u tehnici i često provodi aspiracije šti-tnjače,

q može razumjeti interpretaciju rezultata cito-loga,

q sposoban je preporučiti prikladnu terapiju ovisno o rezultatima aspiracije.

Smjernica 59. Izbor citopatologa

q Citopatolog treba imati interes i iskustvo u očitavanju citoloških nalaza štitnjače. Ako iskusan citopatolog nije prisutan lokalno, preparate treba slati na očitavanje citopato-logu s dobrim poznavanjem štitnjače izvan ustanove.

q Citopatolozi trebaju biti spremni pregledati preparate s bolesnikovim liječnikom na nje-gov zahtjev.

Smjernica 60. Citopatološke karakteristike

Interpretacija citoloških nalaza štitnjače može biti teška i izazovna. Količina tkiva koja se nalazi na preparatima može ovisiti o metodi aspiracije (ultrazvučna u odnosu na ručnu).Procjena treba odrediti:

q prisutnost ili odsutnost folikula (mikrofoliku-li nasuprot folikulima različitih veličina),

q veličinu stanica (jednolična prema promjenji-voj),

q karakteristike bojenja stanica,q polarnost tkiva (samo u staničnom bloku),q prisutnost udubljenja jezgre i/ili jasne jezgre,q prisutnost nukleola,q prisutnost i vrsta koloida (vodenast i rijedak

nasuprot gustom i viskoznom),q jednolična populacija ili Folikularnih ili

Hurthleovih stanica,q prisutnost limfocita.

Smjernica 61. Za laboratorije i liječnike

q Pored rutinske citologije, laboratoriji trebaju osigurati za posebne slučajeve specijalno bo-jenje s imunoperoksidazom za CT, Tg, TPO ili galektin-3 (poslati u drugi laboratorij ako je potrebno).

q Laboratoriji trebaju čuvati sve preparate i blokove tkiva “povjerene” im od bolesnika




i učiniti materijale dostupnima za drugo mi-šljenje kada se to traži.

q Citopatološki laboratoriji trebaju koristiti standardizirane izvještaje o FNA. U naj-jednostavnijem se pristupu koriste četiri dijagnostičke kategorije: (1) benigno, (2) maligno, (3) neodredivo/sumnjivo i (4) nezadovoljava/nedovoljno. To treba pomoći ostvarenju značajnog uspoređivanja između različitih laboratorija s obzirom na ishode.

q Citopatološki laboratoriji trebaju analizirati rezultate analize FNA zajedno s kliničarima navođenjem njihovih ocjena stvarno i lažno pozitivnih odnosno negativnih rezultate.

Smjernica 62. Praćenje bolesnika s benignom bolešću

q Neki stručnjaci zastupaju provedbu druge FNA nekoliko mjeseci kasnije kako bi se po-tvrdili rezultati.

q Drugi ne preporučuju ponavljanje FNA ako je prvom dobiveno dovoljno tkiva, pod uvje-tom da je čvor bio manji od 2 cm i da ima stalnu veličinu tijekom godine praćenja. U tom se slučaju preporučuje praćenje fizikal-nim pregledom i mjerenjem veličine čvora je-danput godišnje, najbolje s ultrazvukom. Ako ultrazvuk nije dostupan, promjene u veličini čvora mogu se otkriti mjerenjem učinjenim s pomoću trake i/ili ravnala.

q Preporučuje se da se ozljede koje rastu ili kli-nički sumnjivi čvorovi ponovno aspiriraju.

Smjernica 63. Bolesnici s nedovoljnomili nedijagnostičkom FNA

q Ponavljanje FNA malih čvorova često daje dovoljno staničnog materijala za dijagno-zu. Najbolje je da se ponovljena FNA učini pod ultrazvukom. FNA vođena ultrazvukom smanjuje incidenciju nedovoljnih uzoraka s 15-20% na 3-4%.

q FNA vođena ultrazvukom je također indici-rana za čvorove < 1,5 cm, cistične (komplek-sne) čvorove, čime se osigurava uzimanje uzorka iz čvorova solidnog sastava, stražnjih ili visoko substernalnih čvorova ili bilo kojeg čvora većeg od 1,0 cm koji je teško opipljiv, posebno u pretilih, mišićavih ili korpulentnih bolesnika. Biopsiju glavnog (tj. dominan-tnog) čvora(ova) u multinodularnoj guši treba učiniti pod ultrazvukom.

Smjernica 64. Za laboratorije koji provodeneonatalno probiranje na urođenu hipotireozu

q Samo laboratoriji koji imaju iskustvo s au-tomatiziranim imunoanalizama, informacij-

skom tehnologijom i pričuvnom kompjutor-skom opremom te prikladno obučeno osoblje trebaju preuzeti opsežnije probiranje na uro-đenu hipotireozu.

Smjernica 65. Za laboratorije koji provode ispitivanje štitnjače kod novorođenčadi i dojenčadi

q Rezultati pretraga za štitnjaču kod novoro-đenčadi moraju se izvještavati s referentnim intervalima u skladu s gestacijom odnosno starošću.

q Svaki laboratorij treba odrediti vlastite grani-čne vrijednosti s obzirom na metodu koja se koristi.

Smjernica 66. Prerano rođenai rano otpuštena novorođenčad

Nagli porast TSH koji slijedi nakon rezanja pu-pčane vrpce i traje prvih 24 sata može biti odgo-đen kod prerano rođene novorođenčadi i može dovesti do više lažno pozitivnih rezultata TSH kada se novorođenčad ispituje unutar 24 sata od rođenja.

q Kad se koristi TSH za probiranje prerano ro-đene djece, preporuča se uzeti drugi uzorak 2 do 4 tjedna nakon rođenja, jer u nekim je slučajevima odgođen porast TSH vjerojatno zbog nezrelosti povratnog mehanizma hipofi-za-štitnjača.

q Pristup da se prvo odrediti TT4 može ima prednosti kod djece s vrlo malom porođaj-nom težinom ili kada se probiranje može provesti samo unutar 24 sata od rođenja.

Smjernica 67. Zemlje s nedostatkom joda

q Primarno ispitivanje TSH se više preporučuje nego primarno ispitivanje TT4 s refleksnim određivanjem TSH u zemljama s blagim ili umjerenim nedostatkom joda.

Smjernica 68. Kriteriji provedbe za probiranje na TSH u suhoj kapi krvi novorođenčadiq Funkcionalna osjetljivost analize za TSH tre-

ba biti najmanje 1,0 mIU/L.q Koeficijent varijacije između serija treba biti

idealno <10% i ne veći od 20%.q Uzorci za unutarnju kontrolu kvalitete treba-

ju obuhvatiti uobičajeni raspon i moraju biti uključeni u svaku seriju.

q Najmanje jedan materijal za kontrolu kvali-tete treba biti od drugog proizvođača, a ne od uobičajenog proizvođača reagensa za TSH.




q Standardi trebaju biti priređeni u krvi, tj. tre-baju biti identični uzorcima koji se ispituju.

q Koristiti isti filtar papir za uzorke, standarde i kontrole.

q Sudjelovanje u nacionalnom i/ili međunaro-dnom programu vanjske kontrole kvalitete je bitno.

Smjernica 69. Granične vrijednosti TSH za probiranje novorođenčadi > od 48 sati starosti

Izviještene vrijednosti trebaju biti izražene u jedi-nicama pune krvi ili seruma. Potrebno je poveća-ti jedinice pune krvi za 30-50% kako bi se dobile približne vrijednosti jedinica seruma.

q Početna vrijednost u suhoj kapi krvi TSH <10 mIU/L jedinica pune krvi – ne treba daljnja obrada.

q Početna vrijednost u suhoj kapi krvi TSH 10-20 mIU/L jedinica pune krvi – ponoviti pretragu u drugoj suhoj kapi krvi.

q Početna vrijednost u suhoj kapi krvi TSH >20 mIU/L jedinica pune krvi – pozvati dijete zbog procjene dječjeg endokrinologa.

Smjernica 70. Mjerenja u eluatima filtar-papira

q Mjerenja učinjena u eluatima filtar-papira nisu dijagnostička. Vrijednosti su u najboljem slučaju samo polukvantitativne i pomažu u prepoznavanju pojedinaca koji vjerojatno imaju urođenu hipotireozu. Svaki se abnor-malan rezultat probiranja novorođenčadi mora potvrditi s kvantitativnim pretragama za štinjaču.

Smjernica 71. Potvrdno isptivanje abnormalnih pretraga probiranja (TT4 ili TSH)

q Potvrdne uzorke krvi novorođenčadi treba uzeti venepunkcijom.

q Neki programi u Europi zagovaraju praćenje i ispitivanje samo dojenčadi, a u nekim slu-čajevima se također ispituje status štitnjače majke određivanjem FT4, TSH i TPOAt.

q Provjeriti majku na blokirajuća antitijela TSH recetora.

q Za ispitivanje TT4 i TSH kod novorođenča-di koristiti referentne intervale specifične za metodu i dob.

Smjernica 72. Otkrivanje prolazne urođene hipotireoze (CH)

Kako CH može biti prolazna kao rezultat tran-splacentarnog prolaza blokirajućih antitijela

TSH receptora, preporučuje se da se dijagnoza ponovno procijeni u svim slučajevima u 2. godini starosti.

q U 2. godini starosti treba uzeti uzorak krvi za mjerenja osnovnih vrijednosti FT4/TSH. Prekinuti liječenje s L-T4 i ponoviti ispitiva-nje FT4/TSH nakon 2 tjedna i ponovo nakon 3 tjedna. Gotovo 100% djece s pravom CH imaju povišene vrijednosti TSH dva tjedna nakon prekida liječenja.

Smjernica 73. Liječenje i praćenje dojenčadi s urođenom hipotireozom

q U Europi se koristi stalna doza L-T4 od 50 μg/dan kako bi se smanjio rizik od prevelike doze, što se češće događa kada se doza često mijenja.

q U SAD se liječenje tipično započinje s dozom L-T4 od 10-15 μg/kg/dan. Cilj je povisiti cir-kulirajući T4 iznad 10 μg/dL na kraju prvog tjedna.

q Tijekom prve godine života, TT4 se obično održava u gornjoj polovici normalnog refe-rentnog intervala (cilj liječenja je 10-16 μg/dL ili 127-203 nmol/L) ili, ako se koristi FT4, cilj liječenja je između 1,4 i 2,3 ng/dL (18 do 30 pmol/L) ovisno o referentnom intervalu.

q Dojenčad i djecu s dijagnozom urođene hipo-tireoze treba pratiti često u prve dvije godine života koristeći TSH kao primarnu pretragu za praćenje i FT4 kao sekundarni pokazatelj, primjenjujući referentne intervale prikladne za dob.

q Kontrolirati treba svaka 1-2 mjeseca tijekom prve godine života, svaka 1-3 mjeseca tije-kom druge i treće godine života te svakih 3-6 mjeseci do završetka rasta.

q Ako cirkulirajuće vrijednosti T4 ostanu stalno niske, a TSH ostane visok usprkos progresivno većim nadomjesnim dozama L-T4, važno je prvo isključiti mogućnost lošeg pridržavanja terapije.

q Najčešći razlog za pomanjkanje odgovora na nadomjesnu terapiju je interferencija s adsor-pcijom pripravaka na bazi soje. L-T4 ne treba davati u kombinaciji s bilo kojim pripravkom na bazi soje ili s lijekovima koji sadrže želje-zo.

Smjernica 74. Za liječnike

q Ponoviti pretrage kad klinička slika nije u skladu s rezultatima laboratorijskih pretraga!

q Moguće pogreške tijekom probiranja su po-svudašnje i nijedan laboratorij nije izuzet!


80 BIOCHEMIA MEDICA god. 14, br. 1-2, 2004.

q Održavati visoki stupanj opreza. Usprkos svim osiguranjima i automatiziranim susta-vima, programi probiranja će povremeno previdjeti djecu s urođenom hipotireozom. Neka vas ne zavede lažni osjećaj sigurnosti ako laboratorijski izvještaj sadrži normalne vrijednosti pretraga za funkciju štitnjače.

Smjernica 75. Za laboratorije i liječnike

q Izuzetno je važno da kliničko-laboratorijski stručnjaci razviju aktivnu suradnju s liječni-cima koji koriste laboratorijske usluge da bi izabrali pretrage štitnjače s najprikladnijim karakteristikama za određenu populaciju bo-lesnika.

q Aktivna suradnja laboratorija i liječnika osigurava da se visokokvalitetne i isplative analize koriste u logičnom slijedu kako bi se procijenile abnormalna pojavljivanja bolesti štitnjače i ispitali neusklađeni rezultati pretra-ga štitnjače.

Smjernica 76. “Povelja o pravima” bolesnika

q Liječnici trebaju imati pravo poslati uzorke na ispitivanje u neugovorne laboratorije kad mogu pokazati da rezultati pretraga štitnjače ugovornog laboratorija nisu dijagnostički va-ljani i relevantni.

q Liječnici trebaju imati pravo tražiti da njihov laboratorij pošalje uzorak u drugi laboratorij na ispitivanje s metodom drugog proizvođača ako rezultati pretraga nisu u skladu s klini-čkom slikom.

Smjernica 77. Za proizvođače

Proizvođači trebaju usko surađivati s laboratori-jima koji koriste njihove proizvode. Proizvođači trebaju:

q Brzo obavijestiti sve korisnike o problemima s reagensima i interferencijama u metodama te preporučiti kako smanjiti njihov klinički utjecaj.

q Sastav reagensa ne treba mijenjati, čak ako je cilj smanjiti interferencije, a da se najpri-je ne obavijeste korisnici. Ako se postupak promijeni, promjenu treba označiti na omotu reagensa (npr. s brojem verzije).

Smjernica 78. Za laboratorije

q Svaki klinički laboratorij treba uspostaviti odnos s drugim laboratorijem koji koristi

metodu drugog proizvođača. Ponovno mje-renje uzoraka s neusklađenim rezultatima s alternativnom metodom je temelj ispitivanja je li neusklađeni rezultat posljedica prisutno-sti interferirajuće tvari u uzorku ili je rezultat “prave “ bolesti.

q Laboratoriji bi trebali moći liječnike upoznati s detaljima načela vezanih za metode za pre-trage štitnjače, s time da ta načela podupiru pretragu koja se koristi zajedno s funkcio-nalnom osjetljivošću, preciznošću između serija, interferencijama i svakim biasom koji se odnosi na tu ili druge metode, te ih moći izvijestiti provode li se pretrage lokalno ili se šalju na izradu u referentni laboratorij.

Smjernica 79. Pogrešne interpretacijekoje mogu dovesti do ozbiljnih pogrešaka

Kada liječnici ili laboratorijsko osoblje nisu svjesni granica metoda ispitivanja, mogu nastati ozbiljne medicinske pogreške:

q Neprikladno odstranjivanje štitnjače zbog izdanih visokih vrijednosti hormona štitnjače kao posljedica FDH, prisutnosti autoantitijela protiv hormona štitnjače ili otpornosti hor-mona štitnjače.

q Propust dijagnoze T3-toksikoze kod slaba-šnog starijeg bolesnika s NTI.

q Neprikladno liječenje hospitaliziranog bo-lesnika s hipo- ili hipertireozom na temelju abnormalnih pretraga štitnjače prouzročenih NTI ili interferencijama koje se odnose na lijekove.

q Propust dijagnoze centralne hipotireoze jer je vrijednost imunoreaktivnog TSH izdana kao normalna zbog mjerenja biološki neaktivnih izoforma TSH.

q Propust u prepoznavanju ponovne ili meta-statske bolesti kod bolesnika s karcinomom štitnjače jer je Tg bio neprikladno nizak ili nemjerljiv zbog interferencije s TgAt ili “pro-zonskog” učinka u IMA za Tg.

q Neprikladno liječenje DTC na temelju abnor-malno povišenog Tg uzrokovanog interferen-cijom s TgAt u RIA za Tg.

q Propust u prepoznavanju da neonatalna tiro-toksikoza može biti prikrivena transplacen-tarnim prolaskom antitiroidnih lijekova danih majci s Gravesovom bolešću.

Priredili: mr.sc. Ljiljana Zaninović,doc.dr. József Petrik

Documents

SMJERNICE ZA LABORATORIJSKO-MEDICINSKU ...klinkemija.kbcsm.hr/HDMB/BiochMedARHIVA/Vol14_1-2_2004/07...rane trudnoće ima štetne posljedice na ishod fe-tusa (gubitak fetusa i niži