EQUALIS användarmöte PNA

17e oktober 2014

Martin Carlsson, docent, överläkare

Landstinget i Kalmar län

Solen är vår bästa vän

D-vitaminets betydelse för hälsa och sjukdom

Mer ”hype” om D-vitamin

•Vitamin D preparat och multivitaminer med D-vitamin är storsäljare i Sverige •Många nya D-vitaminpreparat med högre styrka finns på marknaden sedan 2-3 år •Halva USA s befolkning tar extra vitaminer och i synnerhet D-vitamin

Sverige gör lite D-vitaminanalyser

• I Kalmar ca 4000 tester/år

• I Danmark och Norge betydligt mer D-vitamintester jfr med Sverige

• City Hospital Birmingham 80 000 tester/år trots max 1 test per person och år samt 10 000 självtester/år

• Quest Laboratory, USA 500 000 vitamin D tester/år

• Massor med metoder från olika diagnostikaföretag

• Även patientnära analysinstrument för vitamin D finns

Vitamin D är inget klassiskt vitamin utan ett prohormon

• Bildas i huden vid tillräcklig stark solbestrålning (UVB)

• Det aktiva hormonet kalcitriol verkar via vitamin D receptorn (VDR)

• VDR finns på minst 2776 positioner i vårt DNA och påverkar minst 300 gener

• Vitamin D receptorer och enzym för att tillverka aktivt vitamin D lokalt finns i de flesta organ, vävnader och fysiologiska system i kroppen

D-vitaminbrist associerat till > 100 olika sjukdomar/tillstånd i vetenskapliga publikationer (några nedan)

• Addisons sjukdom

• Allergi

• Anemi

• Alzheimers sjukdom

• Astma

• Autism

• Autoimmunitet

• Cancer (colon-, bröst-, prostata-, njur-, lung-, non-Hodgkinlymfom, ovariecancer)

• Celiaki

• Cystisk fibros

• Depression

• Dövhet

• Erektil dysfunktion

• Graviditetskomplikationer (preeklampsi, graviditetsdiabetes, kejsarsnitt)

• Hyper- och hypotyreos

• Hypogonadism

• Hypertoni

• Infertilitet

• Inflammatorisk tarmsjukdom

• Influensa

• Insulinresistens (typ 2-diabetes, det metabola syndromet)

• Kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt, hjärtsvikt, plötslig hjärtdöd)

• kejsarsnitt

• Kronisk smärta

• Multipel skleros

• Muskelsvaghet (sarkopeni, ökad risk för fall)

• Obesitas

• Osteoporos

• Parkinsons sjukdom

• Rakit och osteomalaci

• Reumatoid artrit

• Schizofreni

• Stroke

• Tandproblem

• Tarmkirurgi (brist på D-vitamin sekundärt)

• Totalmortalitet

• Tuberkulos

• Typ 1-diabetes

• Virusinfektioner

• Ångest

Vitamin D receptor ”Knock-out” musen

• Får trots ”rescue diet” med kalcium och fosfat ändå hyperparatyreoidism, hypokalcemi och osteomalaci

Musen får också sjukdomar:

• Ökad känslighet för typ 1 diabetes och inflammatorisk tarmsjukdom

• Alopeci

• Höga reninnivåer, angiotensin II och får hypertoni

• Känsliga för inducerad cancer

• Hjärtmuskelhypertrofi

• Myopati, muskelsvaghet

• Nedsatt immunfunktion, ökad infektionsbenägenhet

• Ökad irritation

• Dör tidigt

Några (av alla tusentals) studier med vitamin

Namn Plats Antal deltagare

Dos vitamin D Outcome Klar år

D-Health study

Australien 25 000 60 000 IE/månad Hjärta, cancer 2019

VITAL USA 20 000 2000 IE/dag Hjärta, cancer 2018

FIND Finland 18 000 1600-3200 IE/dag Hjärta, cancer, diabetes

2020

VIDAL Storbritannien 20 000 100 000 IE /månad Infektioner, cancer, mm

2020

Några (av alla tusentals) studier med vitamin

Namn Plats Antal deltagare

Dos vitamin D Outcome Klar år

D-Health study

Australien 25 000 60 000 IE/månad Hjärta, cancer 2019

VITAL USA 20 000 2000 IE/dag Hjärta, cancer 2018

FIND Finland 18 000 1600-3200 IE/dag Hjärta, cancer, diabetes

2020

VIDAL Storbritannien 20 000 100 000 IE /månad Infektioner, cancer, mm

2020

Vitamin D3 bildas i huden när man solar

UvB strålar

Hur farligt är det att sola då?

Senaste decenniet: Det är farligt med solen

Ju mer vi solar, desto större är risken att få hudcancer. Särskilt stor är risken om man bränner sig. Extra viktigt är det att

skydda barnen. Barn under ett år ska över huvud taget inte vara i direkt sol, Strålsäkerhetsmyndigheten i Sverige.

Om barnsjukvård i gamla svenska läkarböcker

”Frisk luft och solsken är oundgängligt. På sommaren bör man låta barnen brunstekas i solen”

Henrik Bergs läkarebok 1903

”Barn bör vistas ute i solsken så mycket som möjligt och

sovrum skall vädras flitigt och vara tillgängligt för solen”

Wretlinds läkarebok 1914

•29 518 svenska kvinnor mellan 25-69 år följdes upp i 20 år

•Korrigering för ”confounders” (ålder, rökning, fetma, fysisk aktivitet, socioekonomiskt status, inkomst mm)

•De som undvek solen dog i dubbelt så hög utsträckning som de som älskade att sola

•Undersökningen visade ingen ökad risk för malignt melanom eller död pga malignt melanom för de som solade jfr med de som undvek solen

Avoidance of sun exposure is a risk factor for all cause mortality: results from the MISS cohort. Lindqvist et al feb 2014

Avoidance of sun exposure is a risk factor for all‐cause mortality: results from the Melanoma in

Southern Sweden cohort

Journal of Internal Medicine Lindqvist et al, APR 2014

Gammal vitamin D historia

• Kambyses II 525 fKr. Egyptierna som gick barhuvade hade hårdare skallar i kriget jfr med Perserna

• 100-200 eKr Soranus av Ephesus, noterade krokiga ben hos barn boende inne i det mörka, trånga tättbefolkade Rom

På 16-1700 talet drabbades först överklassen av D-vitaminbrist

Pga brist på solljus blev rakit mycket vanlig under industriella revolutionen på 17-1800 talen Industriarbetarna drabbades av D-vitaminbrist

Nya uppfinningar under 1800-talet bidrog till D vitaminbristepidemin

Margarinet: Napoleon den III

Separatorn: Gustaf de Laval 1877

Solljus och fiskleverolja användes i behandlingen av engelska sjukan och mot tuberkulos

Men de som vistades under jord fick fylla på D-vitamin på annat sätt

Kolgruvearbetare England fyller på D-vitamin 1947

På 30-talet började man ge A och D-vitamin profylaktiskt till alla barn

D-vitamin tillsattes även i vanliga livsmedel

Nu D-vitaminproylax till alla barn

Bara mellan april-september är solen tillräcklig i Sverige

Hud

Är skuggan längre än du själv bildas inget vitamin D3

Halterna av D-vitamin blir lägre under vintern i Sverige

Sommar S-25(OH)D = 75 nmol/l Vinter S-25(OH)D = 50 nmol/l

Koncentration av S-25-OH-Vitamin hos frisk laboratoriepersonal i Kalmar ej behandlad med vitamin D-preparat

Antal Medel

(nmol/L)

Minimum

(nmol/L)

Maximum

(nmol/L)

3 mars 51 59 23 114

3 sept 43 84 51 183

Metod LC-MS/MS

Vissa får D-vitaminbrist på vintern då solstrålningen minskar = Säsongsbrist

Barn och gamla behöver extra mycket D-vitamin

Äldres hud innehåller mindre

mängd 7-dehydrokolesterol och bildar mindre D3

Barn behöver extra

kalcium och D-vitamin för skelettet

Gravida kvinnor en annan riskgrupp Somaliska gravida kvinnor i Sverige

Somaliska gravida kvinnor: Medelkoncentration 11 nmol/L

Svensk kontrollgrupp av gravida kvinnor: 66 nmol/L

Sääf M, Severe vitamin D deficiency in pregnant women of Somali origin living in Sweden, Acta Pediatrica 2010

Vit hud är ”bättre” på att bilda D-vitamin än mörk hud

Om ljus hy: 10-20 min i solen på sommaren ger 10-20 000 E vitamin D3

(50 ggr rekommenderat dagligt intag)

Om mörk hy: 5-10 ggr längre tid i solen för att bilda lika mycket D-vitamin

solstyrka och hudfärg

Inuiter ett undantag med mörk hy trots nordlig breddgrad

”Naturliga” D-vitaminkoncentration

• Studie från 2012: massajer i Östafrika •Medelkoncentrationen av S-25(OH)D hos två olika

stammar av masajer 119 respektive 109 nmol/L, (Metod LC-MS/MS)

D-vitaminkoncentrationer i Saudiarabien Studier på medicinstudenter

• 198 medicine studerande

• Medelkoncentrationen av S-25(OH)D var 21 nmol/L och ingen hade koncentrationer >75 nmol/L

• De kvinnliga studenterna hade lägre 25(OH)D koncentration jämfört med de manliga (16 vs. 27 nmol/L)

• Kvinnliga studenter hade högre serumkoncentration av PTH (7.4 vs 5.8 pmol/L)

Mycket begränsat innehåll av vitamin D i maten

D3/kolekalciferol

D2/ergokalciferol

Margarin och mini/lätt/mellanmjölk berikas alltid med A och D-vitamin

D3 (kolekalciferol) ”Animaliskt”

D2 (ergokalciferol) ”Vegetariskt”

D-vitaminbrist/lågt intag av D-vitamin i Sverige

• De flesta svenskar får i sig för lite D-vitamin (Riksmaten 2010-2011)

• Det kom nya nordiska näringsrekommendationer

okt 2013 som rekommenderade ökat intag av vitamin D

• Skolmats-Sveriges rapport från nov 2013 visade

att skolmaten innehåller för lite D-vitamin • Många studier visar att de flesta européer ligger

vintertid < 50 nmol/L i S-25(OH)D koncentration. Dvs under gränsen för D-vitaminbrist som de flesta bedömare är överens om

Livsmedelsverkets rekommenderade dagliga intag av vitamin D från 2013

•Barn, vuxna ammande och gravida: 10 mikrogram (400 IE) per dag

•Från 75 års ålder: 20 mikrogram (800 IE) per dag Svårt få i sig denna mängd via födan (om inget tillskott via solljus)

Vad bestämmer D-vitaminstatus?

D-vitaminstatus

Mat

Läkemedel Gener Tarmupptaget

7DHC UVB-ljus

D3-syntes i hud

Vitamin D3 inaktivt

Mat, läkemedel, tillsatser Vitamin D3 Vitamin D2

25-hydroxylas Substratberoende

25(OH)D inaktivt

1α-hydroxylas Hormonellt reglerad

1,25(OH)2D Aktivt hormon

Vitamin D-receptorn

Två hydroxyleringar sker av D-vitamin • Första i levern • Andra i njuren

7DHC

UVB-ljus

Hud

Mat, tillsatser

25-hydroxylas

1α-hydroxylas

1,25(OH)2D Aktivt hormon

Vitamin D-receptorn

Kolekalciferol (D3)

Kolekalciferol (D3) Ergokalciferol (D2)

Kalcidiol = 25(OH)D 25(OH)D3 + 25 (OH)D2

Kalcitriol

Kalcidiol = S-25(OH)D • Det vi beställer på lab • Mått på depåerna • D-vitaminstatus 25(OH)D3 25(OH)D2

huden

födan

25OHD

DBP DBP 1,25(OH)2D

DBP

D3 DBP

D3 D2

Vitamin D receptorn

D-vitaminer är fettlösliga Bärarprotein = vitamin D bindande protein (DBP)

”Fritt” och ”bioaktivt” 25(OH)D

• Nästan alla mätmetoder mäter total 25(OH)D, dvs proteinbundet kalcidiol

• Nya metoder för att mäta DBP, bioaktivt kalcidiol och ”fritt kalcidiol” finns

• Bioaktivt kalcidiol (”bio-available” kalcidiol) = fritt kalcidiol + albuminbundet kalcidiol, kanske runt 10-15 %

• <0,1 % är ”fritt kalcidiol

• Ännu oklar betydelse. Knappast några studier finns

Kalcitriol

Kalcitriolets klassiska effekter kalcium-fosfat-skelett

Paratyreoidea • Minskar PTH sekretion

Tarm • Ökar kalciumupptag • Ökar fosfatupptag

Skelett • Mobiliserar Ca från skelett

Njure • Ökar reabsorption av kalcium

Om brist på vitamin D

• För lite kalcium tas upp från tarmen

• Kalciumkoncentrationen i blodet måste upprätthållas

• PTH stiger (sekundär hyperpara)

• Kalcium frigörs från benstommen

20 40 60 80 100

Lägre D-vitaminkoncentration ger sekundär hyperparatyreoidism

20 40 60 80 100

Alla med D-vitaminbrist får inte sekundär hyperpara. Kalciumintag och proteinintag påverkar (Mg?)

Mätmetoder för vitamin D

• Metoden för S-25(OH)D har tidigare varit dåligt standardiserad, med dålig precision och stora skillnader mellan olika metoder

• Därför svårt att utvärdera och jämföra gamla studier

• Nu finns referensmaterial som diagnostikaföretagen kan kalibrera mot

• Referensmetod (LC-MS/MS)

• Nu bättre samstämmighet mellan olika metoder

Konsekvens av dåligt standardiserade metoder

Har jag D vitaminbrist eller är det bara laboratoriets metod som är för dålig?

25-OHD (S-Kaldiciol) är svårt att mäta bra

Två metodprinciper dominerar numera

•A. Immunkemiska metoder

•B. LC-MS/MS metoder

LC-MS/MS

• Direkt kemisk mätning av analytkoncentrationen med bakgrund av laddning och massa

• LC-MS/MS detekterar både 25(OH)D2 och 25(OH)D3 separat

Imunkemiska metoder

Automatiserade metoder som använder ak

• Anger totalt 25OHD och inte D2 och D3 var för sig. Antikroppen korsreagerar (lite olika mycket beroende på metod) med både D2 och D3.

• Metoderna kan ger lite för lågt värde på totalt 25OHD om provet innehåller D2

• Olika grad av extraktion av DBP från 25OHD i olika metoder kan ge skillnader i resultat

• Risk för s.k analytisk interferens som är en felkälla

Nichols advantage konkurs

Gradvis bättre precision mellan olika metoder

Mätning av S-1,25(OH)D = S-Kalcitriol

• Indikation för analys är bara ovanliga metabola rubbningar

• Färre och dyrare metoder

• Större skillnader mellan olika metoder

• Koncentrationerna av 1,25(OH)2D <1000 ggr lägre jfr med koncentrationen av 25(OH)D

• Dock är många automatiserade metoder på gång även för mätning av 1,25(OH)2D

Önskvärd D vitaminkoncentration?

• Individuella skillnader i känslighet? Etniska skillnader?

• Olika faser i livet?

• Olika sjukdomar kräver olika koncentrationer

Tyvärr ingen konsensus nationellt och internationellt om målvärden och

behandlingsdoser

Olika enheter används för 25(OH)D

I Amerikansk litteratur används ”conventional units” ng/ml

I Europa och Sverige oftast SI enhet nmol/L

I internationella tidskrifter finns tyvärr båda enheterna

1ng/mL = 2.496 nmol/L

Dvs 30 ng/ml = 75 nmol/L

Kategorisering av D-vitaminstatus

D-vitaminstatus S-25(OH)D nmol/L Klinik/lab

Grav brist <10 Rakit, osteomalaci, myopati, lågt kalcitriol, andra sjukdomar

Brist <25 Sek hyperpara, risk för rakit

Insufficiens <50 Låg bentäthet, nedsatt muskelkraft, nedsatt upptag av kalcium

Gråzon 50-75 Sek hyperpara, andra sjukdomar?

Hypervitaminos >225 Förekommer ej naturligt

D-vitaminintox >375 Hyperkalcemi mm

Kan det vara farligt med för mycket D vitamin?

• D vitaminintox mycket ovanligt. Kräver mycket höga doser D vitamin under lång tid

• 4000 IE (100 µg) per dag utan läkarordination och kontroll anses helt ofarligt (IOM 2011 och EFSA 2012)

• Vid behandling av D-vitaminbrist får man ofta ge höga dagliga eller månatliga doser under lång tid

• Mycket höga årsdoser rekommenderas inte. Har i två studier gett ökad frakturfrekvens/ökad falltendens. Ofysiologiskt

S-25(OH)D-koncentrationer kring 60–70 nmol/L ger lägst totaldödlighet i stora observationsstudier

Durup D et al A Reverse J-Shaped Association of All-Cause Mortality with Serum 25-Hydroxyvitamin D in General Practice: The CopD Study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2644-52

Sammanfattningar

• De nära sambanden mellan benhälsa och adekvat D-vitaminstatus är helt klarlagda.

• Mängder med andra studier talar för samband mellan D-vitaminbrist och många ”vällevnadssjukdomar”

• <25 nmol/L klar brist, 25-75 nmol/L gråzon, >75 troligen optimalt

• Behandling med D-vitamin är billigt, har mångårig tradition och innebär få risker för patienten

Vad rekommenderar doktorn?

• Ät D-vitaminrik kost om möjligt

• Njut av solen men bränn dig inte

• Ta extra D-vitamin mellan september och april

(Ca 1000 IE/dag (25 µg/dag) kan vara lagom dos)

Fortfarande förvirrade och vill veta mer?

Vitamin D:

En medicinsk överblick, Studentlitteratur aug 2013, Martin Carlsson