UKUROVA NVERSTES

TIP FAKLTES

NROLOJ ANABLM DALI

SPNOSEREBELLAR ATAKS TP 1,2,3,6 VE FREIDREICH

ATAKSL OLGULARDA GENETK SIKLIIN VE

GENOTPK-FENOTPK ZELLKLERN BELRLENMES

Dr. Pnar Bengi BOZ

UZMANLIK TEZ

TEZ DANIMANI

Do. Dr. Aye Filiz KO

ADANA / 2010

i

TEEKKR

Uzmanlk eitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandm Nroloji Anabilim Dal

Bakan sayn Prof. Dr. Hacer Bozdemire, tezimin hazrlanmasnda ve alma sresince

desteini ve katklarn esirgemeyen tez danmanm Do. Dr. Filiz Koa, eitimime katkda

bulunan sayn Prof. Dr. Yakup Sarcaya, Prof. Dr. Fatin Reele, Prof. Dr. Ali zerene, Prof. Dr.

Meltem Demirkrana, Do. Dr. ebnem Bakya, Yard. Do. Dr. Kezban Aslana, alma

arkadalarma, ayrca tezimde nemli katklar bulunan Tbbi Biyoloji Anabilim Dal retim

yesi Prof. Dr. Halil Kasap, retim grevlisi Dr. Ali rfan Gzel ve Dr. Sabriye Sele,

Biyoistatistik Anabilim Dal retim grevlisi lker nala ve her zaman destei ve ilgisiyle

yanmda olan sevgili aileme teekkr ederim.

ii

NDEKLER

Sayfa No

TESEKKR i

NDEKLER ii

TABLO LSTES iv

EKL LSTES v

KISALTMALAR LSTES Vi

ZET ve ANAHTAR SZCKLER Vii

ABSTRACT KEY-WORDS viii

1. GR 1

2. GENEL BLGLER 2

2.1. Ataksilerin snflamas 2

2.1.1. Kaltsal ataksiler 3

2.1.1.1. Otozomal resesif ataksiler 3

2.1.1.1.1. SCAR 8: Pr serebellar ataksi (ARCA1) 4

2.1.1.1.2. SCAR 9: Serebellar ataksi, nbetler ve ubikuinon eksiklii (ARCA2)

5

2.1.1.1.3. Ataksi + oklomotor apraksi-1 (AOA1) 5

2.1.1.1.4. Ataksi + oklomotor apraksi-2 5

2.1.1.1.5. Ataksi telenjiektazi (AT) 6

2.1.1.1.6. Ataksi + vitamin E eksiklii 7

2.1.1.1.7. Cayman ataksisi 7

2.1.1.1.8. Charlevoix-Saguenay - spastik ataksi 7

2.1.1.1.9. nfantil balangl spinoserebellar ataksi (IBSCA) 8

2.1.1.1.10. Mitokondrial resesif ataksi sendromu (MRAS) 8

2.1.1.1.11. Cockayne sendrom A 9

2.1.1.1.12. Cockayne sendrom B 9

2.1.1.1.13. Marinesco-Sjgren sendromu 9

2.1.1.1.14. Friedreich ataksisi (FA) 10

2.1.1.2. Xe Bal herediter ataksiler 15

2.1.1.2.1. Arts sendromu 15

2.1.1.2.2. Mental retardasyon, mikrosefali, epilepsi ve ataksi

(angelman benzeri sendrom)

15

2.1.1.2.3. Ataksi- demans (SCAX4) 16

2.1.1.2.4. Sideroblastik anemi ve spinoserebellar ataksi (XLSA/A) 16

2.1.1.2.5. Tremor ve kognitif etkilenmenin elik ettii ataksi (FXTAS) 16

2.1.1.3. Otozomal dominant spino-serebellar ataksiler (SCA) 17

2.1.1.3.1. SCA 1 20

2.1.1.3.2. SCA 2 21

2.1.1.3.3. SCA 3 (Machado-Joseph) ADCA1 22

2.1.13.4. SCA4 23

2.1.1.3.5. SCA 5 (ADCA III) 23

2.1.1.3.6. SCA 6 (ADCA III) 23

2.1.1.3.7. SCA 7 24

2.1.1.3.8. SCA 8 24

2.1.1.3.9. SCA 9 25

2.1.1.3.10. SCA 10 (ADCA III) 25

2.1.1.3.11. SCA 11 25

2.1.1.3.12. SCA 12 26

iii

Sayfa No 2.1.1.3.13. SCA 13 26

2.1.1.3.14. SCA 14 26

2.1.1.3.15. SCA 15 27

2.1.1.3.16. SCA 16 27

2.1.1.3.17. SCA 17 27

2.1.1.3.18. SCA 18 28

2.1.1.3.19. SCA 19 28

2.1.1.3.20. SCA 20 29

2.1.1.3.21. SCA 21 29

2.1.1.3.22. SCA 22 30

2.1.1.3.23. SCA 23 30

2.1.1.3.24. SCA 25 30

2.1.1.3.25. SCA 26 31

2.1.1.3.26. SCA 27 31

2.1.1.3.27. SCA 28 32

2.1.1.3.28. SCA 30 32

2.1.1.3.29. SCA 31 32

2.1.1.3.30. SCA (lokusu belirlenemeyen) 33

2.1.1.3.31. Dentatopallidolusyan atrofi (DRPLA) 33

2.2. Herediter ataksilerde tan 34

2.2.1. Molekler tan 35

2.2.2. PCR (polimeraz zincir reaksiyonu) 36

2.2.2.1. Multiplex PCR 38

2.3. Elektroforez 40

2.3.1. Kapiller elektroforez (CE) 41

2.3.1.1. Agaroz jeller 42

3. GERE VE YNTEMLER 45

3.1. Verilerin toplanmas 45

3.2. Yntem 45

3.2.1. Elektronrografi 45

3.2.2. Uyarlm potansiyeller 47

3.2.3. Nrogrntleme 47

3.2.4. Ekokardiyografi 47

3.2.5. Molekler alma 48

3.3. statistiksel analiz 52

4. BULGULAR 53

4.1. Hastalarn cinsiyet ve ya zellikleri 53

4.2. Molekler alma 53

4.2.1. FA 54

4.2.2. SCA 1,2,3,6 61

4.2.2.1. SCA 1 62

4.2.2.2. SCA 6 64

4.2.2.3. FA/ SCA Tip 8 66

4.3. Tiplendirilen ve tiplendirilemeyen herediter ataksili olgularn klinik

bulgularnn karlatrlmas

68

5. TARTIMA 73

6. SONULAR 80

7. KAYNAKLAR 82

8. EKLER 90

9. ZGEM 93

iv

TABLO LSTES

Tablo No Sayfa No

Tablo 1 Ataksilerin snflamas 3

Tablo 2 Otozomal resesif kaltlan herediter ataksiler 4

Tablo 3 Otozomal resesif ataksilerin klinik zellikleri 14

Tablo 4 Xe bal kaltlan herediter ataksiler 15

Tablo 5 Xe bal kaltlan herediter ataksilerin klinik zellikleri 17

Tablo 6 Otozomal dominat (OD) kaltlan ataksiler 19

Tablo 7 OD SCAlarn klinik ve genetik zellikleri 34

Tablo 8 Nrolojik muayene bulgularna gre tan 35

Tablo 9 Deiik miktarlarda agoroz ieren jellerde ayrlma aralklar 43

Tablo 10 Sinir ileti deerlerinin normal snrlar 46

Tablo 11 Hastalarn ya ve cinsiyete gre dalm 53

Tablo 12 Molekler alma sonucu elde elden verilerin dalm 53

Tablo 13 Gruplarn ya, cins ve hastalk balang yana gre

karlatrlmas

54

Tablo 14 FA olarak tannan hastalarn sosyo-demografik, klinik, laboratuar ve

genetik zellikleri

56

Tablo 15 FA hastalarnda homozigot ve heterozigot GAA triplet artnn

cinsiyete gre dalm

60

Tablo 16 Kontrol ve hasta gruplarnda CAG tekrar saylarnn alt ve st deeri 61

Tablo 17 SCA 1 ailesinin yaknma, nrolojik muayene ve laboratuar bulgular 63

Tablo 18 SCA 6 ailesinin nrolojik muayene ve laboratuvar bulgular 65

Tablo 19 FA/SCA tip 8li olgunun klinik zellikleri 67

Tablo 20 Hasta gruplarnn ve olgularn ya gruplarna, cinsiyete, hastalk

balang ya, aile yks ve tanya kadar ortalama geen sreye

gre dalm

69

Tablo 21 Ataksi d semptomlarn skl 70

Tablo 22 FAl hastalar ve kontrol gruplarnda M-mode ekokardiyografik

bulgular

72

v

EKL LSTES

ekil No Sayfa No

ekil 1 PCR aamalar 39 ekil 2 Lazer destekli kapiller elektroforezin ematik grnm 42

ekil 3 Agoroz jel elektroforezi 44 ekil 4 FA ve tiplendirilemeyen SCAl hastalarn yalarnn karlatrld diyagram 55

ekil 5 Homozigot GAA trinkleotid artl hastaya ait pedigri 60 ekil 6 GAA tekrar ekspansiyonu 60

ekil 7 SCA Tip 1, 2, 3 ve 6ya ait heterozigot ve homozigot rnek elektroforegram grntleri

62

ekil 8 SCA Tip 1 olarak tannan ailenin pedigrisi 63 ekil 9 SCA Tip 1e ait heterozigot ve homozigot rnek elektroforegram grntleri 64

ekil 10 SCA Tip 6 olarak belirlenen hasta bireye ait pedigri 65 ekil 11 SCA Tip 6ya ait heterozigot ve homozigot rnek elektroforegram grntleri 66

ekil 12 SCA Tip 8 olarak belirlenen hasta bireye ait pedigri 67

ekil 13 FRDA geni GAA trinkleotid tekrar ekspansiyonu. 68

vi

KISALTMALAR

ADCA : Otozomal dominant spinoserebellar ataksi

AT : Ataksi telenjiektazi

ATXN : Ataksin

BAEP : Beyin sap uyarlm potansiyel

BBT : Bilgisayarl beyin tomografisi

BKAP : Birleik kas akisyon potansiyeli

CCD : ift arjl cihaz

CE : Kapiller elektroforez

CK : Kreatin kinaz

DNA : Deoksiribonkleik asit

DRPLA : Dentatorubropellidolusyan atrofi

EDTA : Etilendiamintetraasetik asit

EEG : Elektroensefalografi

EMG : Elektromiyografi

EMNG : Elektromiyonrografi

ENG : Elektronrografi

FA : Friedreich ataksisi

Ig A : mmngloblin A

Ig E : mmngloblin E

Ig G : mmngloblin G

MEP : Motor uyarlm potansiyeller

MJD : Machado-Joseph hastal

MR : Mental retardasyon

MRG : Manyetik rezonans grntleme

OD : Otozomal dominant

OR : Otozomal resesif

PCR : Polimeraz zincir reaksiyonu

RNA : Ribonkleik asit

SCA : Spinoserebellar ataksi

SEP : Duysal uyarlm potansiyel

VEP : Grsel uyarlm potansiyel

vii

ZET

Spinoserebellar ataksi tip 1,2,3,6 ve Freidreich ataksili olgularda genetik skln ve

genotipik ve fenotipik zelliklerin belirlenmesi

Giri ve Ama: Serebellar ataksi, serebellum ve ilgili yollardaki deiik nedenlere

bal olarak ortaya kan denge ve koordinasyon kayb olarak tanmlanabilir. Ataksiler

konjenital, herediter, sporadik ve non herediter (enfeksiyonlar, toksinler ve ilalar, sistemik

nedenler gibi) olarak snflanabilir. Bu almada klinik olarak Spinoserebellar ataksi olarak

tannan hastalarda klinik ve nrogenetik bulgularn fenotipi bilinen SCA 1,2,3,6 gibi alt tipleri

ve FA ile rten yanlar aratrlmtr.

Gere ve Yntem: almaya ukurova niversitesi Balcal Hastanesi Nroloji

kliniine bavuran klinik, laboratuar ve elektrofizyolojik bulgular eliinde spinoserebellar

ataksi olarak tannan 129 proband yan sra aile taramas sonucu 15 karde hasta (toplam 144

olgu) alnm ve genetik analizleri yaplmtr. Tm olgularn ayrntl olarak nrolojik muayeneyi de ieren fizik muayeneleri elik eden

dismorfik zellikler ve dejeneratif stigmalar kaydedilmitir. Elde edilen verilerle fenotipik

zellikleri dkmante edilmeye allmtr. Pedigri analizleri yaplmtr. Elektronrografi ve

uyarlm potansiyel almalar, serebral - spinal MRG ve ekokardiyografik incelemeleri

tamamlanmtr. Hastalarda kan rnei alnaral Friedreich ataksisi, SCA 1,2,3, ve 6 sub

tiplerinin fenotipik ve genotipik zellikleri irdelenmitir. Verilerin istatistiksel analizinde

SPSS 17.0 paket program kullanlmtr.

Bulgular: Hastalarn % 50ye yakn FA olarak tannmtr. Ayrca 2 hasta SCA 1, bir

hasta ise SCA 6 olarak deerlendirilmitir. SCA 6 olarak tannan olgunun kardeinde GAA

art saptanmtr. Yine Friedreich ataksisi saptanan olguda GAA art yan sra SCA 8 iin

de ekspansiyon verdii belirlenmitir.

Sonu: Herediter zeminde gelitiini dndmz serebellar ataksili bir hasta ile

kar karya kaldmzda olgu ncelikli olarak FA ynnden deerlendirilmeli ve bu srada

hastaln deiik varyantlar da gz nnde bulundurulmaldr. Hastalklarn fenotipik

zelliklerini irdelediimizde, SCA1de yava sakkadik gz hareketleri, SCA 6da

ekstrapiramidal bulgularn mevcudiyeti bu iki subtipi dier gruplardan ayran zellikler gibi

grnmektedir.

Anahtar szck: Herediter, ataksi, otozomal dominant, otozomal resesif, triplet,

Friedreich, Spinoserebellar

viii

ABSTRACT

Determination of genetic frequency and genotypic-phenotypic characteristics of cases

with Spinocerebellar Ataxia Type 1,2,3,6 and Friedreich Ataxia

Introduction/Aim: Cerebellar Ataxia can be defined as the loss of balance and

coordination due to various causes emerging in the cerebellum or related pathways. Ataxias

can be classified as congenital, hereditary, sporadic and non-hereditary (infections, toxins,

drugs and systemic reasons etc). In this study, overlapping features of clinical and phenotypic

findings of patients diagnosed as spinocerebellar ataxia and SCA 1,2,3,6 and FA of known

phenotype were investigated.

Materials and Methods: In this study, total of 144 cases, 15 of whom were siblings

and 129 of whom were diagnosed as spinocerebellar ataxia according to their clinical,

laboratory and electrophysiological evaluations, were included. Genetic analyses were

performed on all patients who were referred to Cukurova University Neurology Clinic.

Physical examinations with detailed neurological examination along with dysmorphic

features and degenerative stigma were recorded. Phenotypic features were documented

utilizing the data obtained. Pedigree analysis were performed. Electroneurography and

stimulated potential measurements, cerebral-spinal MRG and electrocardiographic

investigations were completed. Blood samples were taken and phenotypic and genotypic

characteristics of FA and SCA subtypes 1,2,3, and 6 were investigated throughly. SPSS 17.0

software pack was used for statistical analysis.

Results: Almost 50% of patients were defined as FA. Moreover, two SCA 1 and one

SCA 6 cases were determined. Increase in GAA trinucleotide expansion was found in a

sibling of a subject diagnosed as SCA 6. Furthermore, SCA 8 expansion along with GAA

trinucleotide expansion was found in a patient with Friedreich Ataxia .

Conclusion: If we come across to a spinocerebellar ataxia patient based on hereditary

background, first of all the patient should be evaluated in terms of FA. In the meantime,

different variants of the SCA should also be considered. Upon detailed investigation of

phenotypic characteristics, it was found that two main features help to distinguish SCA 1 and

SCA 6 from other groups which are saccadic eye movements and extrapyramidal findings,

respectively.

Key words: Hereditary, ataxia, autosomal dominat autosomal recessive, triplet repeats,

Friedreich, Spinocerebellar

1

1. GR VE AMA

Ataksi, serebellum ve balantlarndan, omurilik tutulumundan veya periferik

duyusal kayplardan kaynaklanan denge ve koordinasyon kayb olarak tanmlanr.

Ataksiler konjenital, herediter, non-herediter ve semptomatik olarak snflanabilir.1

Herediter ataksiler, mendelian kaltma gre otozomal dominant (OD), otozomal

resesif (OR) ve Xe bal olarak kaltlabilir.

OD olarak kaltlan Spinoserebellar ataksiler (SCA), genetik ve klinik olarak

heterojen yapya sahip bir nrodejeneratif hastalk grubu olup belli corafik blgelerde

yaplan almalarda SCA prevalans 3/100.000 olarak belirlenmitir.2,3

SCA alt

tiplerinin klinik bulgular birbirleri ile byk oranda rtt ve her bir SCA alt tipi

iinde dahi deiik klinik tablolar gzlenebildii iin sadece klinik zelliklere

dayanlarak SCA tansna varmak zordur.2 Bu nedenle SCAlarn genetik etyolojilerinin

belirlenmesi, bu hastalk grubunun tanmlanmas ve snflandrlmas asndan

nemlidir.

OR kaltlan ataksilerden biri olan Freidreichs ataksisi (FA) ise 9q13-q21.1

pozisyonundaki FRDA geninin birinci intronundaki GAA trinkleotid tekarlarnn

sebep olduu erken balangl OR geili serebellar ataksilerin en sk grlen formudur.

Hastalk prevelans 0.4-4.7 / 100.000 arasnda deimektedir.

Bu almada klinik ve eletrofizyolojik olarak herediter serebellar ataksi olarak

tannan hastalarda klinik ve nrogenetik bulgularn fenotipi bilinen SCA 1,2,3 ve 6 gibi

alt tipleri ve FA ile rten yanlar aratrlm ve molekler yntemle genotipinin

belirlenmesi ve Trk toplumunda en sk grlen Spinoserebellar ataksi tipi veya tipleri

yan sra, var ise fenotipik farkllklarnn ortaya konulmas amalanmtr.

2

2. GENEL BLGLER

Serebellar ataksi, serebellum ve ilgili yollardaki deiik nedenlere bal olarak

ortaya kan denge ve koordinasyon kayb olarak tanmlanabilir. Heredodejeneratif

zeminde gelien bu tablolarda, ataksi hastaln majr zellii olabilir veya eitli klinik

semptomlardan biri olarak karmza kabilir.

2.1. Ataksilerin snflanmas

19. yzyln sonundan modern genetik devrimine kadar nrologlar kaltsal

ataksileri hastaln balang ya, progresyonu, kaltm ekli ve klinik bulgularn

gznne alarak anlamaya ve snflandrmaya almtr.4 lk kez 1982 ylnda Anita

Harding kaltm ekli ve klinik zellikleri temel alarak ataksilerle ilgili o gn

koullarnda olduka dikkat eken snflamasn yapmtr. Fakat son yllarda tp

alanndaki hzl gelimeler ve genetik ann yapt katklar dorultusunda bu

snflama gncelliini kaybetmi yerini srekli gzden geirilip gncellenen

snflamalara brakmtr.3

Ataksiler konjenital, herediter, sporadik ve non herediter (enfeksiyonlar,

toksinler ve ilalar, sistemik nedenler gibi) olarak snflanabilir (Tablo 1).1

3

Tablo 1. Ataksilerin Snflamas5

A. Herediter - Otozomal Dominant

- Otozomall Recesif

- Xe bal

B. Konjenital - DNA tamir defekti

- Metabolik bozukluk

- Mitokondriyal

- Multisistem bozukluk

C. mmn

- Akut serebellar ataksi

- Miller-Fisher send.

- Multipl skleroz

- Opsoklonus-

myoklonus

- Paraneoplasik

D. Infeksiyonlar

- Akut ataksi: Viral

- Creutzfeldt-Jakob

- Menenjit

E. Kitle Lezyonu - Abseler

- Neoplazm

- Sarkoidoz

F. Paroksismal - Epilepsi

- Herediter

- Migren

G. Polinropati - Anti-MAG Sendromu

- GALOP Sendromu

- Duysal nronopati

H. Supratentoriyal

nedenler -Yrme bozukluklar

- Ekstrapiramidal send.

- Hidrosefali

I. Sistemik nedenler - Amiloid

- Otoimmunite

- Endokrine

- Hipoparatiroidizm

- Tiroid bozukluklar

GIS bozukluklar

- lyak hastal;

- Sprue

- Vitamin E Malabs.

- Whipple hastal

. Travma

J. Vaskler

K. Vestibler

L. Toksinler ve lalar

- Etanol

- lalar

- Antiepileptik ajanlar

- Fenitoin

- Lityum

- Antineoplastikler

- Amiodaron

- Siklosporin

- Metronidazol

- Toksinler

- Siyanid (duysal)

- Ar metaller

- Kurun

- Civa

2.1.1. Kaltsal ataksiler

Kaltsal ataksiler, mendelian kurallarna gre OD, OR ve Xe bal olarak

kaltlabilir (Tablo 2,3,4,5).

2.1.1.1. Otozomal resesif ataksiler

OR kaltlan ataksilerde klinik bulgular ocukluk ve erken erikin dneminde

balamakla birlikte nadiren ileri yalarda da ortaya kabilir. Bu ataksi tipinde birok

ailede yalnzca aile fertlerinden biri hasta olup tipik olarak ebeveynler heterozigot

olduklar iin semptom gstermezler.6 Her bir ocukta hastalk gelime oran % 25dir.

1

Tablo-2de OR kaltlan ataksiler snflandrlm olup gnlk pratiimizde grece sk

karlatmz hastalklar aada zetlenmeye allmtr. Ayrca hastalklarn

zellikleri karlatrlmal olarak Tablo 5de sunulmutur.

http://neuromuscular.wustl.edu/antibody/gbs.htm#mfshttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#prionhttp://neuromuscular.wustl.edu/antibody/infmyop.htm#sarcoidhttp://neuromuscular.wustl.edu/antibody/pnimdem.html#maghttp://neuromuscular.wustl.edu/nother/toxic.htm#amiodaronehttp://neuromuscular.wustl.edu/nother/toxic.htm#metronidazolehttp://neuromuscular.wustl.edu/nother/toxic.htm#cyanide

4

Tablo 2. Otozomal resesif kaltlan herediter ataksiler5

ARCA1 (SCAR8): SYNE1; 6q25

ARCA2 (SCAR9): CABC1; 1q42

Ataksi-oklomotor apraksi 1 (AOA1): Aprataksin; 9p13

Ataksi-oklomotor apraksi 2 (SCAR1): Senataksin; 9q3

Ataksi telenjiektazi: ATM; 11q22

Ataksi telenjiektazi benzeri (ATLD): MRE11; 11q21

Ataksi + nropati (SCAN1): TDP1; 14q31

Ataksi ve yukar bak felci

Dilate kardiyomiyopati + Ataksi: DNAJC19; 3q26

Cayman ataksi: ATCAY; 19p13

Serebelloparenkimal bozukluklar (CPD): II, III, IV, V

Charlevoix-Saguenay - Spastik Ataksi: Saksin; 13q12

ocukluk a balangl (SCAR7): 11p15

Cockayne Sendromu A ERCC8; 5q12

Cockayne Sendromu B ERCC6; 10q11

Koenzim Q10 eksiklii: Aprataksin; 9p13

Sitokrom c Oksidaz I: Mitokondriyal

Erken balangl reflekslerin korunduu tip (EOCA): 13q12

Epilepsi + Gz bozukluklar: COL18A1; 21q22

Epilepsi & Mental retardasyon: 16q21

Friedreich ataksisi: Frataksin (FA); 9q13

Friedreich ataksisi2 (FA 2): 9p23

itme kayb ve optik atroofi (SCAR3): 6p21

Hipogonadizm

nfantil Balangl Spinoserebellar Ataksi: Twinkle; 10q24

Karak: PLA2G6; 22q13

Laringeal paralizi & Motor nropati

Beyaz cevherin yok olduu lkoensefalopatiler

Makler distrofi

Marinesco-Sjgren: SIL1; 5q31

MIRAS: POLG1; 15q25

Miyoklonus

Baltic (Unverricht-Lundborg): Cystatin B; 21q22

Epilepsi-Ataksi: PRICKLE1; 12p11

Portneuf spastik ataksi: 2q33

Posterior kordon + Retinitis pigmentoza: 1q31

Sakkadik intruzyonlar (SCAR4): 1p36

Salla sendromu (Siyalik asit depolanmas): SLC17A5; 6q14

SANDO: POLG1; 15q25

SeSAME: KCNJ10; 1q23

Yava gz hareketleri

Talamik lezyonlar & Adult balangl ataksi

Vitamin E eksiklii: -tokoferol transfer protein; 8q13

Kseroderma pigmentozum

2.1.1.1.1. SCAR 8: Pr serebellar ataksi (ARCA1)

SCAR8, 6. kromozom zerine lokalize sinaptik nkleer membran protein 1

(SYNE1) eksikliine bal olarak ortaya kar.7 Daha ok Fransz-Kanadal ailelerde

bildirilmitir. Nitekim, Gros-Louis ve ark. 53 aile bireyine sahip 26 Fransz kkenli

Kanadal ailede SYNE1 mutasyonu saptamlardr.7

Klinik bulgular 17-46 yalar arasnda deimekle birlikte ortalama 30 yalarnda

balar. Hastalar ayn fenotipe sahiptir. Hastalarn hepsinde dizartri, ekstremite ataksisi

ve ataksik yrme paterni gibi serebellar bulgular mevcuttur. Bu bulgulara nistagmus,

sakkadlarda yavalama elik edebilir. Derin tendon refleksleri (DTR) canl olup

progresyon yavatr. Serebral magnetik rezonans grntlemede (MRG)de serebellar

atrofi grlr.7,8

http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#ataxsyne1#ataxsyne1http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#coq8#coq8http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#aoa1#aoa1http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#aoa2#aoa2http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/dnarep.html#atlikehttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#ataxupgaze#ataxupgazehttp://neuromuscular.wustl.edu/msys/cardiac.html#dcmahttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#cayman#caymanhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#cpd2#cpd2http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#cla1#cla1http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#joubert#jouberthttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#cpd5#cpd5http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#cssa#cssahttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#eoca2#eoca2http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/dnarep.html#CSAhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/dnarep.html#csbhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#coq10#coq10http://neuromuscular.wustl.edu/mitosyn.html#cox1http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#eoca#eocahttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#col18a1#col18a1http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#atax16q21#atax16q21http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#FA#FAhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#FA#FAhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#scabd#scabdhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#iosca#ioscahttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#karak#karakhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#ataxlar#ataxlarhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#ataxmacdys#ataxmacdyshttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#ms#mshttp://neuromuscular.wustl.edu/mitosyn.html#mirashttp://neuromuscular.wustl.edu/mitosyn.html#peoadarhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#baltic#baltichttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#prickle1#prickle1http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#portneuf#portneufhttp://neuromuscular.wustl.edu/time/hsn.htm#axpc1http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#scasi#scasihttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#salla#sallahttp://neuromuscular.wustl.edu/mitosyn.html#mhsnhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#kcnj10atax#kcnj10ataxhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#sdsem#sdsemhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#ataxthal#ataxthalhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#vitE#vitE

5

2.1.1.1.2. SCAR 9: Serebellar ataksi, nbetler va ubikuinon eksiklii

(ARCA2)

Hastalk 1q42.2 zerinde lokalize CABC1 genindeki mutasyona bal olarak

ortaya kar.9,10

lk kez Lagier-Tourenne ve ark. 7 hastada tanmlamlardr.9 Cezayir,

Fransz ve Amerikal ailelerde sk olarak bildirilmitir.

Klinik bulgular 1.5-11 yalar arasnda ataksik yrme ve egsersiz intolerans ile

prezente olur. Mental retardasyon (MR) ve nbetler (baz olgularda epilepsi parsiyalis

kontinyu) grlebilir. DTRler hipoaktif olabilecei gibi canl da olabilir. Serum laktik

asit dzeyi normal veya artmtr. Serebral MRGde serebellar atrofi yan sra T2

arlkl kesitlerde inme benzeri hiperintens lezyonlar grlebilir. Elektronrografik

(ENG) alma genellikle normaldir.9,10

2.1.1.1.3. Ataksi + oklomotor apraksi-1 (AOA1)

AOA1, 9p13 kromozomu zerine lokalize aprataksin proteinindeki eksiklie

bal olarak ortaya kar. Portekiz ve Japon ailelerde sk olup Japonyada OR kaltlan

ataksilerin en sk nedenidir.

Klinik bulgular 1-16 yalar arasnda balamakla birlikte ortalama 4-5 yalarnda

serebellar bulgular ile prezente olur. Serebellar bulgulara distoni ve maske yz gibi

ekstrapiramidal bulgular elik edebilir. Hastalarn tamamnda okler apraksi ve

polinropati grlr. Optik atrofi ise hastalarn kk bir blmnde (% 14) grlebilir.

Ayrca MR klinik tabloya elik edebilir. ENG aksonal nropati ile uyumludur. Serebral

MRGde serebellar ve beyin sapnda atrofi grlr.11,12

Histopatolojik olarak kaslarda

koenzim Q dzeyi azalm olarak saptanabilir.

2.1.1.1.4. Ataksi + oklomotor apraksi-2

Hastalk kromozom 9q34 zerinde lokalize Senataksin (SETX) genindeki

mutasyona bal olarak ortaya kar.13

Fransz kkenli Kanadallarda sk olarak grlr.

Klinik bulgular 2-20 yalar arasnda (ortalama 15 ya) serebellar bulgular ile

balar. Bu bulgulara koreoateteoz, distonik postr ve yrme paterni, maske yz gibi

ekstrapiramidal bulgular elik edebilir. Oklomotor apraksi, yava izlem (smooth

pursuit) ve hzl izlem (sakkadik) gz hareketlerinde bozulma gzlenebilir. Kognitif

fonksiyonlar normaldir. DTRler alt ekstremitelerde yitikdir. Kortikospinal traktus

javascript:Anchor('612016_Reference1')

6

etkilenmesine bal patolojik refleksler ortaya kabilir. Vibrasyon, pozisyon ve hafif

dokunma duyusu etkilenmitir. nc dekadda bu bulgulara distal kas gruplarnda

gszlk ve atrofi elik edebilir.

ENGde duysal aksiyon potansiyellerinin amplitdleri klmtr veya

alnamaz. Birleik kas aksiyon potansiyelleri (BKAP) hafif derecede etkilenmitir.

Elektromiyografide (EMG) distal kaslarda denervasyon potansiyelleri grlebilir.

Serebral MRGde lml serebellar atrofi saptanr. Serumda -fetoprotein dzeyi ve baz

hastalarda kreatin kinaz (CK) dzeyleri artmtr.14

2.1.1.1.5. Ataksi telenjiektazi (AT)

AT, 11q22-q23 zerinde lokalize AT Mutant (ATM) protein eksikliine bal

olarak ortaya kar. Ar olgularda bu protein yoktur.15

nsidans her bir canl doum

iin 1/40.000-300.000dir. Fenotipik zellikler balangta ataksi, immun yetmezlik ve

kanserin olup olmamasna gre deikenlik gsterir.

Klinik bulgular 1-2 yalarnda balar. Ataksi, nistagmus, duyusal nropati, motor

gszlk, amiyotrofi, derin tendon reflekslerinde azalma grlr. Oklomotor apraksi,

Babinski (+)lii, tremor, miyoklonus, distoni ve kore gibi ekstrapiramidal bulgular

hastaln ayrt ettirici zellikleridir. Oklokutanz telenjiektaziler (dilate kk kan

damarlar) diyabet, immn yetmezlik ise dier zellikleridir. Serebral MRGde

serebellar atrofi, ENGde aksonal duyusal nropati grlr.

Lsemi, lenfoma gibi hematolojik malignite riski normal populasyondan daha

fazla olup zellikle heterozigotlarda meme kanseri riski normal poplasyondan drt kat

daha fazladr. Serum -fetoprotein dzeyi 10 ng/mlden yksektir. Serumda IgA, IgE,

IgG2 dzeyleri azalm veya yoktur. IgG dzeyi ise artmtr. Olgularn % 10unda

oligo-monoklonal gammopati grlr. Ayrca T hcre eksiklii ve timus patolojileri

olaya elik edebilir. ou hasta, immn yetmezlie bal pulmoner enfeksiyonlar ya da

maligniteler nedeniyle kaybedilir.16

Tedavide kontraktrleri nlemek ve tekerlekli sandalyeye oturma srecini

geciktirmek amacyla fizik tedavi uygulanmaldr. Periyodik aralklarla olas kanser

geliimi asndan hasta deerlendirilmeli ve radyasyondan kanlmaldr. Ayrca

tedavide antioksidanlar verilebilir.

7

2.1.1.1.6. Ataksi + vitamin E eksiklii

lk olarak Harding 1985 ylnda vitamin E eksikliine bal gelien serebellar

ataksili bir kadn hasta rapor etmitir.17

Daha sonraki yllarda yaplan almalarda

hastaln 8q13.1-q13.3 kromozomu zerine lokalize -tocopherol transfer protein

(ATTP) eksikliine bal olarak ortaya kt belirlenmitir. Hastalk fenotipik olarak

FAne benzerlik gstermektedir.18

Klinik bulgular ocukluk anda ataksi ile balar, buna ba titbasyonu, distoni,

sarlk ve mesane disfonksiyonu elik edebilir. DTRler yitikdir. Kaln apl sinir

liflerindeki etkilenmeye bal duyu kayb grlebilir. Tendon ksantomalar, ksantelasma

gibi cilt bulgular ve baz olgularda retinitis pigmentosa saptanabilir. Serum vitamin E

dzeyi ok dk, buna karn kolesterol ve trigliserid dzeyleri yksektir. ENGde

duyusal sinir aksiyon potansiyelleri normaldir. Tedavide vitamin E replasman yan sra

yadan zengin diyet nerilir.17,18,19

2.1.1.1.7. Cayman ataksisi

Hastalk, kromozom 19p13.3 zerine lokalalize ATCAY (Caytaxin)

proteinindeki eksiklie bal olarak ortaya kar. Byk Cayman adasnda sk olarak

grlr ve ilk olgu bu blgeden rapor edildii iin bu blgenin ismi ile adlandrlmtr.

Klinik bulgular erken ocukluk dneminde hipotoni ile prezente olur. Serebellar

bulgular, nistagmus, psikomotor retardasyon hastaln dier zellikleridir.

Nrogrntlemede serebellar hipoplazi saptanr.20

2.1.1.1.8. Charlevoix-Saguenay - spastik ataksi

Charlevoix-Saguenay - Spastik Ataksisi 13q12 kromozomu zerindeki saksin

gen stop kodonunda delesyon veya nokta mutasyonuna bal olarak ortaya kar.

Fransz kkenli, Kanadal ve Tunuslu ailelerde bildirilmitir.21

Klinik bulgular 1-20

yalar (ortalama 4 ya) arasnda serebellar bulgular ile balar. Nistagmus, bak

parezileri ve pursuit gz hareketlerinde yavalama saptanr. Fundoskopik muayenede

miyelinize sinir lifleri grlr. Progresif seyirli gszlk (alt ekstremitede st

ekstremiteden daha belirgindir), DTR canll ve patolojik refleksler klinik tabloya

elik eder. Derin duyu etkilenmitir. Mitral valv prolapsusu, pes kavus, eki parmak

8

gibi iskelet deformiteleri grlebilir. Progresyon yava olup aile bireyleri arasnda dahi

deikenlik gsterir.

ENGde duyusal sinir aksiyon potansiyelleri elde edilemez. BKAP amplitdleri

dmtr. leti hzlar hafif yavalamtr. EMGde distal kas gruplarnda denervasyon

gzlenir. Duyusal ve grsel uyarlm potansiyel almalarnda anormal cevaplar elde

edilir. Sinir biyopsisinde kaln miyelinli aksonlarda kayp, rejenerasyon, hatta bazen

onion bulb formasyonlar grlebilir. Nrogrntlemede superior vermis, anterior

loblarda atrofi grlr. Hastaln varyantlar mevcut olup bu formlarnda spastisite

olmakszn ataksi grlebilir. 21,22

2.1.1.1.9. nfantil balangl spinoserebellar ataksi (IBSCA)

BSCA, kromozom 10q24 zerine lokalize mitokondrial bir protein olan

Twinkle proteinindeki eksiklie bal olarak ortaya kar. Finli ailelerde bildirilmitir.

Hastalarn ou homozigot olup bu olgularda Tyr508Cys missense mutasyonlar

saptanmtr.

Klinik bulgular 1-2 yalarnda ataksi ve atetoz ile balar. DTRler hipoaktiftir.

Bu bulgulara daha sonraki yllarda oftalmopleji, iitme kayb, nbetler, mental

retardasyon elik edebilir. Kaln apl sinir liflerinde kayp grlebilir. Motor g

muayenesinde distal gszlk ve atrofi saptanabilir.

ENGde duyusal sinir aksiyon potansiyelleri ufalmtr. Sinir biyopsisinde kaln

apl miyelinli aksonlarda kayp gzlenir. Hipogonadotropik hipogonadizm klinik

tabloya elik edebilir. Hastalar 10lu yalarda tekerlekli sandalyeye baml hale gelirler

ve nbete bal problemler nedeniyle de kaybedilirler.23

2.1.1.1.10. Mitokondrial resesif ataksi sendromu (MRAS)

Polimeraz DNA Gamma 1 (POLG1) mutasyonuna bal olarak ortaya kar.

Finlilerde sk olup tayclk frekans 1/125dir.

Klinik bulgular 5-38 yalarnda denge bozukluu, epileptik nbetler ile balar.

DTRler yitiktir veya hipoaktif olarak elde edilir. Vibrasyon duyusu azalmtr.

Polinropati, kognitif etkilenme (mental retardasyon), psikiyatrik yaknmalar, atetoz,

tremor gibi hareket bozukluklar ve obezite grlebilir. Serebral MRGde serebellar

atrofi ve beyaz cevher deiiklikleri gzlenebilir.24

9

2.1.1.1.11. Cockayne sendrom A

Cockayne Sendrom A, 5q12 kromozomu zerinde kodlanan ERCC8 protein

eksikliine bal olarak ortaya kar.25

Klinik, mental tabloda progresif bozulma,

yrme bozukluu, optik atrofi, alk, gz evresinde lipoatrofiye bal "ukur"

gzler, mikrosefali, ksa boy, k hassasiyeti ve pigmentasyon art ile prezente olur.

DTRler hipoaktifdir.26,27,28

Hipertansiyon, erken ateroskleroz, retinal dejenerasyon ve

iitme kayb, renal hastalk grlme olasl artmtr.25

Ayrca iskelet deformiteleri,

ccelik, uzun bacaklar, geni eller ve kulaklar, kontraktrler de grlebilir.

ENGde demiyelinizasyon ve aksonal nropati saptanr.26

Sinir biyopsisinde;

ince miyelinli liflerde demiyelinizasyon ve remiyelinizasyon (onion bulb formasyonu),

aksonal kayp gzlenir. Serebral nrogrntlemede hidrosefali, lkodistrofi,

intrakraniyal kalsifikasyonlar saptanabilir.

2.1.1.1.12. Cockayne sendrom B

Cockayne Sendrom B, 10q11 kromozomu (ERCC6; CSB) zerinde lokalize gen

mutasyonuna bal olarak ortaya kar.25

Hastalk transkripsiyon-ift DNA onarm

kayb ve nkleotid eksizyon onarm (NER) yolunda etkilenme gibi onarm defektlerine

baldr.28

Bu olgularn fizik muayenesinde ya dokusu kayb, eklem kontraktrleri, kk,

derinlemi gzler, kk burun kemii, yal grnm, kifoz, ccelik, mikrosefali

saptanabilir. Klinik tablo ar olgularda gelime gerilii, MR, konuamama, periferik

nropati, pigmenter retinopati, konjenital katarakt bulgular ile karakterizedir.

Sensrinral iitme kayb grlebilir. Hastalar yardmsz oturamaz ve yryemezler,

genellikle 5- 10 yalarnda kaybedilirler.25,28

Hafif olgularda yaam sresi (ge

balangl Cockayne sendromu) ikinci dekaddan sonraya da uzayabilir. Beynin

histopatolojik incelemesinde lkodistrofi, korteks ve serebellumda atrofi ve

kalsifikasyon grlr.28

2.1.1.1.13. Marinesco-Sjgren sendromu

Kromozom 5q31 zerindeki SIL1 gen defektine baldr.29,30,31

Semptomlar ve

bulgular bebeklik dneminde balar. Klinik tablo ataksi, serebellar dizartri, mental

retardasyon ile prezente olur. Viral enfeksiyonlar takiben serum CK dzeyi artabilir ve

10

rabdomiyoliz gzlenebilir. Arefleksi, hipogonadizm, ksa boy, konjenital katarakt,

kifoskolyoz, kontraktr, ksa metatars ve metakarpal kemikler yan sra demiyelinizan

polinropati bulgular klinik tabloya elik edebilir.32,33

Kas biyopsisinde, miyopatik deiiklikler, dejenere ve rejenere lifler,

endomisyal ba dokusu art, ereveli vakuoller ve apopitoz saptanr.31

Serebral

MRda T2 arlkl kesitlerde serebellar kortekste hiperintensite ve drdnc

ventriklde genileme grlebilir. Progresyon yavatr. 34

2.1.1.1.14. Friedreich ataksisi (FA)

FA, OR ataksilerin en sk grlen formu olup 25 yandan nce balayan

ataksilerin % 75ini oluturur.35-38

FAda nropatoloji, dorsal kk ganglionlarndaki

nrinopatiye elik eden periferik duyusal sinir liflerinde kayp ve arka kordon

dejenerasyonu ile karakterizedir.39

Bu bulgulara spinoserebellar ve piramidal yolak

tutulumu elik edebilir.1 FAdaki ilk patolojik deiikliklerin geni duysal kaypla

birlikte dorsal kk gangliyonunda meydana geldii dnlmektedir.

Hastalk genellikle 9q13-q21.1 kromozomunun birinci intronundaki GAA

ekspansiyonuna bal olarak ortaya kar. GAA tekrar art, frataksin proteininin

sentezinde bozuklua yol amakta bu da mitokondriyal solunum aktivitesini drerek

hcre iinde serbest radikal birikmesine yol amaktadr.1,6

Azalm frataksin

nrodejenerasyona ve kardiyomiyopatiye neden olmaktadr.

GAA tekrarlar ile hastaln balang ya ters orantldr. Birinci introndaki

ekspansiyon ne kadar geni ise klinik bulgular o kadar ardr. Normal alellerdeki tekrar

says 6-34dr. Tekrar says normal allellerin % 83nde 6-12, % 17sinde ise 14-34

olarak belirlenmitir. FAda ise aralk 67-1700 arasnda deimekle birlikte sklkla

800-1000 kopyay iermektedir.40

Hastalarn % 96snda GAA art homozigottur, %

4nde ise birleik heterozigotluk (allelin birinde GAA trinkleotid tekrar says art

dierinde ise nokta mutasyonu bulunmas) grlr. FA genetik olarak heterojenite

gsterir. Yaplan almalar u ana kadar bildirilen kromozom 9q13-q21 lokusu dnda

ikinci bir lokus daha tanmlamlardr. kinci FA lokusu (FA2) kromozom 9p23-9p11

zerine lokalizedir.35

11

FA prevelans 1/30.000-50.0000dir.1

Tayc frekans 1:60-110dur. Hastalk

genellikle 20 yandan nce puberte civarnda balar. Balang ya (2 - > 70 ya)

kardeler arasnda bile deikenlik gsterir.35,36,37,38

lk yaknmalar sk dme, dengesizlik, yrme gl olarak sralanabilir.

Ekstremite ve gvde ataksisi gibi serebellar bulgular hastalarn hepsinde mevcuttur.

Okler bulgular, zellikle kareiform jerki gz hareketleri sk olup olgularn %20sinde

nistagmus grlr. Klinik bulgulara birka yl sonra konuma bozukluu (dizartri) elik

eder. Yutma gl (disfaji) hastaln ge dnemlerinde zellikle sv gdalar

srasnda ortaya kan yaknmalardandr. Vibrasyon ve pozisyon duyusu etkilenmesi

olgularn yaklak % 80inde saptanan bulgulardan biridir. DTRler olgularn % 75inde

azalr veya alnamaz. Kortikospinal traktus etkilenmesine bal olarak patolojik

refleksler ve spastisite ortaya kar. Hastalarn % 67-88inde gszlk geliir.

Gszlk zellikle alt ekstremitelerde belirgindir, el ve ayaklarn intrinsik kaslar,

tenar, hipotenar kaslar gibi kk kaslarnda atrofi geliebilir. Kas tonusu ise normal

veya azalm olabilir. Hastalarn fundoskopik muayenesinde (% 30) optik atrofi

saptanmakla birlikte vizyon kayb olmayabilir. itme kayb (% 20) ve diyabetes

mellitus (% 10) grlebilir. Hastaln ge dneminde otonomik etkilenmeye bal ayak

ve bacaklar souk ve siyanotik olabilir. Kognitif fonkisyonlar genellikle

korunmutur.22,24,35,36,37,38

Ayrca kubbe damak, skolyoz, pes kavus gibi iskelet

deformiteleri yan sra hipertrofik kardiyomiyopatiye ait klinik bulgular

grlebilir.40,41,42

ENGde duyusal iletim hzlar yavalamtr veya alnamaz. Motor ileti hzlar

normal veya hafif azalmtr. Duyusal uyarlm potansiyel (SEP) almalarnda yant

elde edilemez. Beyin sap iitsel uyarlm potansiyeli (BAEP) ve grsel uyarlm

potansiyel (VEP) almalar olgularn yaklak 1/3nde anormaldir.1

Nrogrntlemede serebrum ve beyinsap normal olup serebellar atrofi gzlenir.

Omurilikte zellikle servikal blgede atrofi saptanabilir.

Molekler analiz yntemlerinin gelimesiyle birlikte ge balangl (>25 ya)

ve tendon reflekslerinin korunduu veya artt atipik FA varyantlar tanmlanmtr.40,43

FAda grlen varyant sendromlar;

- Ge balangl Ataksi Sendromu

- Spastik Ataksi

12

- Derin tendon refleklerinin korunduu FA

- Erken balangl hzl progresyon gsteren form

- Acadian Tipi (Louisiana formu)

- FA2 olarak sralanabilir.

Ge balangl Ataksi Sendromu: Klinik bulgular 50-70 yalar arasnda balar.

Hastalarn bazlarnda DTRler korunmutur. skelet deformiteleri enderdir ve

progresyon yavatr.

Spastik Ataksi: GAA tekrar saysnda orta derecede (120-156) art mevcuttur.

Semptomlar 38-45 yalar arasnda balar. Allellerin birinde FRDA geninde ki missens

mutasyonuna bal olarak frataksin proteininin amino-terminal blmndeki aminoasit

deiimiyle ortaya kmaktadr.

Erken balangl hzl progresyon gsteren: Frataksinin karboksi blmnde

aminoasit deiimiyle etkisini gsteren missense mutasyonlu bir allel (Exon 5a;R165p)

sz konusudur. kinci allel tipik GAA ekspansiyonuna sahiptir.

Klinik bulgular birinci dekadda ataksik yrme ile balar. Dismetri zellikle st

ekstremitede belirgindir. Dizartri yoktur veya hafifdir. Alt ekstremitlerde gszlk ve

patolojik refleksler grlebilir. st ekstremitede DTRler normoaktif olup bazen patella

refleksi de korunmu olabilir.

ENGde duyusal aksiyon potansiyelleri korunmutur. Klinik tabloya diyabet

yan sra pes kavus gibi iskelet deformiteleri elik edebilir. Hastalk hzl progresyon

gsterir ve olgular genellikle 2. dekadda tekerlekli sandalyeye baml hale gelir.

Acadian Tipi (Louisiana Form): Kuzey Amerikada yaayan Fransz kkenli

ailelerde bildirilmitir. Orta derecede trinkleotid tekrar art mevcuttur. Klinik tablo

lml bir progresyon gsterir. Bu olgularda kardiyomiyopati grlme skl tipik FAya

gre azdr.

FA2 : lk defa Kostrzewa ve ark. ikinci bir FA lokusunu telkin ettirecek bulgular

elde etmiler ve 9q zerinde ikinci bir hastalk lokusu saptamlardr.44

FA2 frataksin

geniyle ilikili olmayp 9p23-p11 ile ilikilidir. En geni aile Trkiyeden bildirilmitir.35

Klinik bulgular frataksin gen mutasyonlu FA ile benzerlik gsterir. Klinik bulgular, 5-

14 yalar arasnda progresif ataksi, vibrasyon ve pozisyon duyusundaki etkilenmenin

n planda olduu duyu kayb ile prezente olur. DTRler yitiktir veya hipoaktif olarak

elde edilir.45

javascript:Anchor('601992_Reference2')javascript:Anchor('601992_Reference2')

13

FA, ataksi telenjiektazi, abetalipoproteinemi, izole vitamin E eksikliine bal

ataksi ve Refsum hastal gibi erken balangl dier OR ataksiler ile kartrlabilir.

Ekartasyon iin serum alfafetoprotein, fitanik asit ve vitamin E dzeyleri llebilir,

lipid elektroforezi yaplabilir. Kardiyak deerlendirme iin elektrokardiyografi ve

ekokardiyografi (EKO) yaplmaldr. Ortalama yaam sresi balangtan itibaren

yaklak 35 yldr.46

FAde frataksin seviyesinde azalma olduunun kefedilmesinden sonra frataksin

seviyesini artrmay hedefleyen ila almalar hz kazanmtr. Bu konuda en son

almalar mitokondriyal fonksiyonu gelitirmeyi ve serbest radikal retimini azaltmay

hedefleyen idebenon ve mitokondrideki demir birikimini azaltmay hedefleyen

deferiprone ile devam etmektedir.47

Erken evredeki FAl olgulara 5mg/kg/gn

idebenon tedavisinin uyguland bir almada uluslararas ataksi derecelendirme

skalas ile yaplan lmlerde 3 ay sonras ile balang bulgular karlatrlm ve

klinik bulgularda belirgin dzelme olduu saptanmtr. Ancak ekokardiyografik

lmler balang deerleriyle kyaslandnda anlaml deiiklik gzlenmemitir.48

Yine artan doz oranlarnda idebenon (5-15-45 mg/kg/gn) ile yaplan bir baka

almada ise tekerlekli sandalyeye baml olmayan FAl olgularda klinik tablonun

doza baml olarak dzeldii saptanmtr.49

14

Tablo 3. Otozomal resesif ataksilerin klinik zellikleri50

FA

VEEA ABL RH GBTH CTX MRAS SCA +AN AT ATLD

AOA 1

AOA 2

CSORA

IB SCA CA MSS

Ya

15

2.1.1.2. Xe Bal herediter ataksiler

Tablo 4. Xe Bal Kaltlan Herediter Ataksiler5

2.1.1.2.1. Arts sendromu

Arts sendromu, kromozom Xq22.3 zerine lokalize fosforibozil pirofosfat

sentetaz 1 (PRPS1) protein eksikliine (Gln 133Pro, Leu 152 pro) bal prin

biyosentezindeki bozukluk sonucu ortaya kar.

Klinik bulgular erken ocukluk alarnda balar. Erken dnemde hipotoni, ge

dnemde flask tetrapleji ve arefleksi gibi motor bulgular grlrken, ataksi,

enfeksiyonlara yatknlk (zellikle riner) ve iitme kayb grlebilir. Kadn

tayclarda erken erikin dneminde iitme kayb ortaya kabilir.

Laboratuar olarak idrarda hipoksantin yokluu saptanr. Omuriliin

histopatolojik incelemesinde arka kordonda myelinli aksonlarda kayp gzlenir.

2.1.1.2.2. Mental retardasyon, mikrosefali, epilepsi ve ataksi

(Angelman benzeri sendrom)

Hastalk Xq24-q27.3 kromozomu zerinde bulunan gendeki delesyona bal

olarak ortaya kar. Bu gen zerinde dokulardaki sodyum hidrojen deiiminde rol

oynayan SLC9A6 proteini yer almaktadr. Hastalk bu ptrotein eksiklii ile ilikilidir.

Klinik bulgular yenidoan dnemde normaldir. Semptomlar 9-26 yalar aras

ortaya kan deiik tiplerde epileptik nbetler, mikrosefali, uygunsuz glmenin elik

ettii ar mental ve motor retardasyon, piramidal bulgular (DTRler canl, patolojik

refleks mevcut), ataksik yrme, konuma yokluu ile karakterizedir.51

Ayrca

hiperkinetik hareketler, salya art, yutma gl, gastrozefagial refl gibi

gastrointestinal belirtiler grlebilir. Hastalar ince yapldrlar. EEGde hzl zemin ritmi

ve epileptiform aktivite, serebral MRGde progresif serebellar atrofi grlr.51

1. Arts Sendromu; Xq22.3

2. Mental Retardasyon, Mikrosefali, Epilepsi ve Ataksi (Angelman-benzeri sendrom); Xq24-q27.3

3. Ataksi-Demans (SCAX4)

4. Sideroblastik anemi ve Spinoserebellar ataksi (XLSA/A); Xq13

5. Tremorun elik ettii ataksi ve kognitif etkilenme (FXTAS); Xq27.3

16

2.1.1.2.3. Ataksi- demans (SCAX4)

Ataksi-Demans formunda klinik bulgular 2-3 yalar arasnda yrmede gecikme

ile balar. Buna tremor, progresif ataksi, piramidal bulgular elik eder. Hastaln

erikin balangl formunda bellek bozukluklar grlr. Demans gelien bu olgular 6.

dekadda kaybedilir.

2.1.1.2.4. Sideroblastik anemi ve spinoserebellar ataksi (XLSA/A)

Hastalkta, Xq13 kromozomu zerindeki ATP- binding cassette 7 (ABCB;

ABC7) transporter geninde mutasyon ile ilikilidir. 52

Klinik bulgular bir ya civarnda ilerleyici olmayan ataksi, piramidal traktus

bulgular ile prezente olur.53

Ayrca hafif transfzyon gerektirmeyen anemi, serbest

eritrosit protoporfirin seviyelerinde art ve kemik iliinde ring sideroblastlar

grlr.52,53

Heterozigot kadnlarda hafif anemi olabilir fakat ataksi yoktur.53

2.1.1.2.5. Tremor ve kognitif etkilenmenin elik ettii ataksi (FXTAS)

Xq27.3te Frajil X mental retardasyon geninde (FMR 1) mutasyon sz

konusudur.54

Klinik bulgular erkeklerde 50 yandan sonra (ortalama 60), sklkla tremor ve

ataksi ile balar.54

Bu bulgulara dizartri, dismetri, nistagmus, yakn bellek kaybyla

giden kognitif etkilenme, duygu durum bozukluklar, anksiyete, bradikinezi, rijidite

elik eder. Ayrca 6.-7. dekadda polinropati (% 60), vibrasyon duyusu kayb, empotans

(% 80), riner inkontinans, senkop yan sra DTR etkilenmesi (DTRler hipoaktifdir)

grlebilir.54,55,56,57

Alt ekstremite proksimal kas gruplarnda gszlk ve kalp

yetmezlii grlebilen dier bulgulardandr. Tayc kadnlarn yaklak % 20sinde

prematr ovaryen yetmezlik grlebilir.58

ENGde duysal ve motor sinir aksiyon potansiyel amplitdlerinde klme, sinir

iletim hzlarnda yavalama saptanr. Hastalk progresif seyirlidir ve genel anestezi

uygulandktan sonra klinik tabloda hzla ktleme grlebilir. Hastalar balang ya

ile ilikili olmak zere genellikle konjestif kalp yetmezliine bal kaybedilir.

17

Serebral MRda T2 arlkl kesitlerde orta serebellar pedinklde serebellar beyaz

cevherde simetrik sinyal intensitesinde art saptanr. Ayrc tanda multisistem atrofi

gz nnde bulundurulmaldr.

Tablo 5. Xe Bal Kaltlan Herediter Ataksilerin Klinik zellikleri

Arts

Sendromu

MR,Mikrosefali,

Epilepsi, Ataksi

Ataksi-

Demans

(SCAX4)

Sideroblastik

Anemi ve SCA

Tremor-ataksi

ve Kognitif

etkilenme

Ya Erken

ocukluk 9-26 2-3 1 > 50

Erikin balangl varyant - - - - +

Ataksi + + + + +

Nistagmus - - - - +

Duysal nropati + - - - +

Gszlk + - - - +

Babinski - + + + -

DTR - + + + +

Tremor - - - - +

Parkinsonizm - - - +

Mental Retardasyon + + - - -

Kognitif Etkilenme - - + + +

Psikiyatrik Yaknma - + - - +

Genetik lokus PRPS 1 SLCSA 6 SCAX4 ABCB; ABC7 FMR 1

2.1.1.3. Otozomal dominant spino-serebellar ataksiler (SCA)

OD kaltlan SCAler klinik ve genetik olarak heterojenite gsteren hastalklar

grubudur. Gnmzde 31 kadar farkl tipte OD kaltml SCA formu tanmlanmtr.

SCA alt tiplerinin grlme skl toplumlar arasnda farkllk gsterir.59

Deiik

lkelerde ve dnya genelinde SCA alt tiplerinin dalm Resim 1de verilmitir.2 OD

kaltlan ataksiler ise tablo 7de zetlenmitir.59

18

Resim 1. Deiik lkelerde ve dnya genelinde SCA alt tiplerinin dalm2

19

Tablo 6. Otozomal dominat kaltlan ataksiler5

Yukardaki tabloda toplu olarak sunulmu olan OD ataksilerden aada yalnzca

OD kaltlan SCA formlar gzden geirilmitir.

OD SCA tipleri

1: Ataksin-1;CAG tekrar; 6p23

2: Ataksin-2; CAG tekrar; 12q24

3: Ataksin-3; CAG tekrar; 14q32

4: PLEKHG4; 16q22

5: -III Spektrin; 11q13

6: CACNA1A;CAG tekrar;

19p13

7: Ataksin-7;CAG tekrar;3p21

8: 13q21

9: ?

10: ATTCT tekrar; 22q13

11: TTBK2; 15q14

12: PPP2R2B; 5q31

13: KCNC3; 19q13

14: PRKCG; 19q13.4-qter

15 ve 16: ITPR1; 3p26

29: 3p26

17: TBP; CAG tekrar; 6q27

18: 7q31

19: 1p21-q21

20: 11p13

21: 7p21

22: 1p21-1q23

23: 20p13-p12.2

25: 2p15-p21

26: 19p13

27: FGF14; 13q34

28: AFG3L2; 18p11

30: 4q34

31: TGGAA tekrar; 16q22

SCA: Unlinked

Dier dominant ataksi sendromlar

- Adult balangl lkodistrofi:5q31 Brankiyal

myoklonus ve apastik paraparezi

- CAPOS sendromu

- Konjenital ataksi

- Spazmodik ksrk

- Sarlk ve narkolepsi - DRPLA:ATN1;CAG ekrar;12p13

- Ailesel demans: TM2B; 13q14

- Gillespie: PAX6; 11p13

- Glukoz transport 1 eksiklii:1p35

- Holmes ataksisi

- Huntington 2: Junctophilin-3;CAG/atg tekrar; 16q23

- Mental retardasyon : 19q13

- Multipl hamartom sendromu: PTEN; 10q23

- Myoserebellar nronal intrankleer inklzyon hastal

- Nistagmus

- Parenkimal dejenerasyon

- Prion hastal: Prion protein; 20p12

- Rijidite ve periferal nropati - Duysal ataksik nropati;

16q22

- Duysal motor nropati + ataksi: IFRD1; 7q22

- SPAR

- Spastik ataksi sendromu

- Termoanaljezi ve fungiform papil kayb

- Esansiyel tremor: 3q13

- Beyaz madde kayb - Vermal aplazi

- Von Hippel-Lindau sendromu: VHL protein; 3p26

Dier ataksi sendromlar

- Resesif

- Xe bal

- Konjenital

- DNA tamir defekti

- Metabolik bozukluklar

- Mitokondiriyal

- Multisistem bozukluklar

- Spastik

- Akkiz

http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca1#sca1http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca2#sca2http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#mjd#mjdhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#4#4http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#5#5http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#6#6http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#7#7http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca8#sca8http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca9#sca9http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca10#sca10http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca11#sca11http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca12#sca12http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca13#sca13http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca14#sca14http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca15#sca15http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca16#sca16http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca15#sca15http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#ataxintell#ataxintellhttp://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca18#sca18http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca19#sca19http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca20#sca20http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca21#sca21http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca22#sca22http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca23#sca23http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca25#sca25http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca26#sca26http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#scafgf14#scafgf14http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca28#sca28http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca30#sca30http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html#sca31#sca31

20

2.1.1.3.1. SCA 1

Hastalk, ATXN1 geni trafndan kodlanan eskspansiyona uram bir CAG

trinkleotid tekrar ieren ataksin-1 protein mutasyonuna bal olarak ortaya kar.87,88,89

SCA1li aileler zerinde yaplan detayl balant analizleri ilikili proteinin 6.

kromozom zerindeki lokusda yer aldn gstermi ve in situ hibridizasyon yntemi

ile ATXN geni 6p23 ile eletirilmitir.60

Farkl toplumlarda grlme skl deikenlik gstermekle birlikte OD

ataksilerin % 6-27sini oluturur. Gney Afrikada SCAlarn % 41ini oluturduu

bildirilmekte, bunu sklk srasna gre Hindistan, talya, Japonya, Avustralya, Portekiz,

Brezilya gibi lkeler takip etmektedir. Genetik olarak, CAG trinkleotid tekrar 6-39

aras normal, 40 tekrar ara form, 41-83 aras tekrar ise hasta olarak kabul edilmektedir.

CAG tekrar says arttka hastalk bulgular arlamakta, balang ya klmekte

(antisipasyon fenomeni) fakat hastaln progresyon hznda deime olmamaktadr.59

SCA1li hastalarda Ataksin 1 proteini Purkinje hcrelerinin nkleusunda birikmektedir.

Mutant genin rettii Ataksin proteinindeki glutamin says normalden fazladr.

Fenotipi de olduka deikendir.

Klinik bulgular 4-74 ya gibi deiik dekadlarda (genellikle 4. dekad) ortaya

kar. Yrme ataksisi ile birlikte pr serebellar sendrom bulgular, oklomotor apraksi,

sakkadlarda yavalama, vestiblookler refleks azalmas ve optokinetik nistagmusta

azalma grlr. Hastaln ileri aamalarnda pons tutulumu ile birlikte oftalmoparezi

grlebilir. Piramidal bulgular (spastisite, hiperrefleksi ve patolojik refleks) sktr,

amiyotrofi ve duyu kayb da grlebilir. Disfaji, distoni ve koreiform hiperkinezi gibi

ekstrapiramidal bulgular, stridor ve vokal kord paralizisi hastaln ileri evrelerinde

ortaya kan dier bulgulardr.61

Hastalarn yaklak yarsnda hafif kognitif etkilenme

saptanabilir. Proprioseptif duyu kayb ve olgularn % 42sinde polinropati mevcuttur.

Sriranjini ve ark., SCA 1,2, ve 3l olgularda semptom olmakszn pulmoner

disfonsiyon olduunu saptamlardr.62

Ayrca Dang D ve ark. gn ii artm somnolans

olan SCA1li bir olgu rapor etmilerdir.63

ENG duyusal veya duyusal-motor aksonal nropati ile karakterizedir. Baz

olgularda nrinopati grlebilir. Motor uyarlm potansiyellerde (MEP), periferik ve

santral motor iletim hznda yavalama, serebral MRGde pontin ve serebellar atrofi

saptanr.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Dang%20D%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstract

21

Hayvan modellerinden yaplan histopatolojik incelemede purkinje hcrelerinde

ve serebellar kortekse olan projeksiyonlarnda, dentatorubral yolaklarda, dorsal kolon ve

baz kranial sinir nkleuslarnda atrofi grlmtr. Hastalar hastaln balangcndan

yaklak 5 yl sonra engelli, 10 yl sonra yataa baml hale gelirler. Hastalk,

balangtan 10-20 yl sonra lmle sonulanr.

2.1.1.3.2. SCA 2

Hastalk 12. kromozom zerinde lokalize ATXN2 geni mutasyonuna bal

olarak ortaya kan CAG ekspansiyonuna baldr.63,64

CAG tekrar says 14-30 aras

normal, 33-77 aras hasta olarak kabul edilmektedir.

OD kaltlan SCAlarn % 13-18ini oluturur.64,65

Amerika, spanya, Hindistan,

Meksika, Gney Afrika, talya ve Kbada sk grlmektedir. Daha az sklkta grlen

blgeler Brezilya, Finlandiya ve Japonyadr. Ataksin 2 proteini ependim ve koroid

pleksus, serebellar purkinje hcreleri, substansiya nigrann geni nronlar ve troklear

nukleusta fazla miktarda bulunur.

Klinik bulgularn balangc 6-67 ya arasnda deiir ve semptomlar

hastalarn % 40nda 25 yandan nce ortaya kar. Klinik ve genetik arasnda

korelasyon mevcut olup uzun CAG tekrar sekans olan olgularda klinik bulgular

ocukluk anda balar ve hzl progresif seyirlidir. Ataksi, titbasyon, hem postural

hem de eylem srasnda tremor, miyoklonus, distoni ve miyokimi grlr. Sakkadik gz

hareketleri yavalam olup olgularn % 50sinde bak parezileri ve oftalmoparezi,

sfinkter bozukluu grlr, DTRler hipoaktifdir. Polinropati yala artan sklkta

yaklak olarak olgularn % 80 inde grlr. Fasiklasyon ve amiyotrofi, disfaji, alt

ekstremitelerde proksimal kas gruplarnda gszlk ve ender olarak kognitif etkilenme

olaya elik edebilir.64-68

CAG tekrar saysnn az olduu SCA 2li olgularda klinik

bulgular serebellar bulgular olmakszn saf familyal parkinsonizm eklinde de prezente

olabilir.69

Bu olgularda;

- L-dopa yantl parkinsonizmin hakim olduu form

- Ataksi ve parkinsonizm birlikteliinin grld form

- lerleyici suprankleer bak felci ile giden form

- Parkinsonizme elik eden huzursuz bacak sendromu, distoni veya postural

tremor gibi farkl hareket bozukluklarnn elik ettii form gibi alt gruplar rapor

22

edilmitir.70

Parkinsonyen bulgularn elik ettii SCA 2 olgular sklk srasna gre in

asll Amerikallar, Almanya, spanya ve Norve asll ailelerde bildirilmitir.67,69

Trkiyeden zbek ve ark. L-dopaya yantl parkinsonizm bulgular ile giden SCA 2li

bir olgu bildirmiler.70

Ayrca Aan ve ark. piramidal ve ekstrapiramidal bulgular

olmakszn yry ataksisi ile balayan dizartri ve oftalmoplejinin elik ettii SCA 2

tanl bir Trk ailesi rapor etmilerdir.71

Bu hastalkta sinir ileti almalar duyusal ganglionopatiyi telkin eder. Sinir

biyopsisinde aksonal kayp grlr. Serebral MRGde pons ve serebellumda atrofi

saptanr.

2.1.1.3.3. SCA 3 (Machado-Joseph) ADCA1

Machado-Joseph hastal olarak da bilinen SCA3, kromozom 13q24.3-q31

zerinde yer alan MJD geni yani ATXN3 (Ataksin 3 proteini) proteini ile ilikilidir.

Yaplan almalarda bir ok poplasyonda (rn: Brezilyada SCAlarn % 85ini

oluturmakta) en sk grlen SCA tipi olduu belirlenmitir.

Klinik bulgular 4. dekadda serebellar ataksi, spastisite, duysal arlkl mikst tip

polinropati bulgular ile prezente olur. Bu bulgulara ekstrapiramidal bulgular,

nistagmus, yava sakkadik gz hareketleri, derin duyu kayb, amiyotrofi,

fasiklasyonlar elik edebilir. Uyku bozukluklar sk olup hastalarn % 45inde huzursuz

bacak sendromu grlr.72

Serebral MRda 4. ventriklde genileme saptanr.

Hastaln 5 tipi mevcuttur. Bunlar;

Tip 1: Erken balangl (5-30 ya) olup uzun CAG tekrarlarndan olumutur,

Klinik bulgular distoni, spastisite, yz ve dilde fasiklasyonlar ve ekzoftalmik gzler ile

karakterizedir.

Tip 2: Klinik bulgular ortalama 36 ya civarnda balar. Polinropati sk

rastlanan klinik bulgulardandr.

Tip 3: Ge balangldr (40 ya gibi) ve serebellar bulgular, periferik nropati

ve oftalmopleji sk grlr.

Tip 4: Olduka ge balangldr (38-47 ya) ve CAG tekrar says azdr. Klinie

parkinsonizm, duyu kaybnn elik ettii nropati ve fasiklasyonlar hakimdir ve

parkinsonyen bulgular L - dopaya yant verir.

23

Tip 5: Spastik paraparezi ile giden form olup Japon ailelerde sk olarak

grlmektedir.

2.1.1.3.4. SCA 4 (ADCA 1 veya III)

SCA4, 16. kromozom zerinde lokalize PLEKHG4 protein eksikliine bal

ortaya kar.

Klinik bulgular 4-5. dekadlarda (ortalama 39 ya) yrme gl ve dizartri

yaknmalar ile balar. Ataksi progresif seyirlidir ve vibrasyon-pozisyon duyusu kayb

elik eder. Pinprick duyu kayb da grlebilir. Patella ve ail refleksi abolik olup

hastalarn % 25inde arefleksi grlebilir.73,74,75

2.1.1.3.5. SCA 5 (ADCA III)

Kromozom 11q13 zerine lokalize -III Spectrin; SPTBN2 protein eksikliiyle

ilikilidir. Amerikada Abraham Lincolnn byk babasnn soyundan gelen bir ailede,

Avrupada ise Almanlar ve Fransz ailelerde tanmlanmtr. Genetik olarak ereve

delesyonu ve missens mutasyonu (Leu253Pro) saptanr.

Semptomlar 15-50 yalar arasnda (ortalama 33 ya) balar. Klinik olarak

fiksasyonla basklanamayan aa vuran nistagmus, bozulmu izleme hareketleri,

horizontal bak felci, ataksi, dizartrik konuma grlr. Baz ailelerde ise fasyal

miyokimi, vibrasyon duyusunda azalma saptanr. Serebral MRGde serebellar vermis ve

hemisferlerde atrofi grlr. Serebral hemisferler, beyinsap ve ENG almalar

normaldir.76

2.1.1.3.6. SCA 6 (ADCA III)

Hastalk 19p13 kromozomu zerindeki voltaj baml kalsiyum kanal P/Q tipi,

Alfa 1a subniti (CACNA1A;CaV2.1) ile ilikilidir. CAG trinkleotid tekrar 4 ile 18-

20 aras normal, 20-31 aras SCA-6 olarak tanmlanr. Genel olarak SCAlarn % 13-

15ini oluturduu belirlenmitir. Almanya, Tayvan, Avustralya, Amerika ve

Japonyada sktr.

Klinik bulgular, 5-6. dekadlar arasnda balar. Serebellar dizartri, ataksi,

hiperventilasyon sonras artm hipermetri mevcuttur. Aa vuran nistagmus yan sra

btn ynlere gz hareteketleri kstldr. Vestibulookler refleks bozulmutur. Bu

bulgulara ba hareketleri ile ortaya kan denge bozukluu, disfaji, bradikinezi,

parkinsonizm, distoni gibi ekstrapiramidal bulgular elik eder. Bazen frontal tip demans

grlebilir.

24

Serebral MRGde serebellar hemisfer ve vermisde atrofi yan sra beyinsapnda

pons (orta serebellar pedinkl) ve red nukleusta atrofi mevcuttur. Ar dizabilite

hastaln balangcndan 20-30 yl sonra ortaya kar, klinik gidi yava progresif

seyirlidir. Semptomlarn ge balamas, ebeveynlerin hastalk balamadan nce

kaybedilmesi veya hastalk bulgularnn yalla balanmas nedeniyle SCA 6

yanllkla sporadik serebellar ataksi olarak tannabilmektedir.77,78,79

2.1.1.3.7. SCA 7

SCA 7, 3p21.1-p12 kromozomu zerine lokalize Ataxin-7 (ATXN7) protein

mutasyonuna bal olarak ortaya kar. SCAlarn % 3-5ini oluturur. Gney Afrika,

sve, Finlandiya ve Meksika gibi lkelerde sktr. CAG tekrar says 4-27 aras normal,

37-200 ve st hasta olarak kabul edilir. Tekrar says 28-36 aras semptom vermez.

CAG tekrar says 38-43 arasnda olanlar asemptomatik gen tayclardr, bunlar ya

ilerledike semptomatik hale gelebilirler. CAG tekrar says 54-55 ise hastalar

semptomatik hale gelir. Byle bir tekrar artna sahip olan hastada klinik bulgular

adlesan dneminde balar ve hastaln hemen btn semptomlar grlr. CAG tekrar

says 200n stnde ise hastalk ocukluk anda balar (18-36 ay), yaklak 2 yl

iinde lmle sonulanr. Balang ya dtke hastalk daha ar seyreder, infantil

balangl formu paternal kaltlr ve tekrar says ok fazladr.80,81

Genel olarak klinik bulgular 1 ay- 76 yalar arasnda (ortalama 20 ya) balar.

Nrolojik muayenede ataksi, dizartri, retinal dejenerasyon, vizel kayp, optik atrofi,

erken dnemde sar mavi renk krl, pigmenter retinopati, sakkadlarda yavalama,

oftalmopleji, piramidal-ekstrapiramidal bulgular saptanr.80,81

2.1.1.3.8. SCA 8

Hastalk 13. kromozom ile ilikilendirilmi olup sorumlu protein ataksin 8dir.

SCAlarn % 3n oluturur. Finli ailelerde sk olmakla birlikte Hindistan, Meksika ve

Japon ailelerde de bildirilmitir. SAC8li olgularda 80-800 (genellikle 100-155) CTG

tekrar grlr.82,83,84

Klinik bulgular 40-50 yalar arasnda serebellar bulgular, duyusal nropati,

piramidal bulgular ile prezente olur. Progresyon yava olup 4.-5. dekadda hastalar

tekerlekli sandalyeye bal hale gelebilir. Konjenital balangl SCA8 olgularnda ise

ilk yllarda ar serebellar bulgular mevcuttur ve hastalar 5 yanda yardmla yryebilir

25

hale gelir. Bu bulgulara miyoklonik epilepsi ve mental retardasyon elik edebilir.

Serebral MRGde serebellar vermis ve hemisferlerde atrofi gzlenir.82,83,84

2.1.1.3.9. SCA 9

Kromozomu bilinmemektedir. Amerikanngiliz ailelerde sktr. Bulgular

erikin yalarda balar ve dengesiz yrme, ataksi ve oftalmopleji btn olgularda

grlen klinik bulgulardandr. Bunlara optik atrofi, dizartri, pramidal traktus bulgular,

gszlk, ekstrapiramidal (bardikinezi, rijidite, bradikinezi, bradilali, istirahat tremoru

gibi) ve arka kordon tutulumu elik eder. Serebral MRGde serebellar atrofi

mevcuttur.85

2.1.1.3.10. SCA 10 (ADCA III)

Hastalk kromozom 22q13-qter zerine lokalize ataxin-10 (ATXN10)

proteininin 9. intronundaki pentankleotid artna (800-4.500) bal olarak ortaya

kar.86

Meksikal ve Brezilyal ailelerde sktr.86,87

Klinik bulgular 10-40 yalar arasnda yrme boukluu yaknmas ile balar.

Serebellar bulgulara, balangta veya ge dnemde grlebilen nbetler (parsiyel),

kiilik deiiklikleri elik eder. Baz hastalar tekerlekli sandalyeye baml hale gelebilir.

Ayrca nbetler mortaliteyi artrmaktadr. MRGde serebellar atrofi saptanrken EMNG

almalar normaldir.86,87

2.1.1.3.11. SCA 11

Sorumlu protein hipokamps, orta beyin ve substansiya nigradaki purkinje

hcrelerinde fazla miktarda bulunan ve 15. kromozom zerinde lokalize olan tau tubulin

kinaz 2 (TTBK2) dir.

Semptomlar 17-33 yalar arasnda balar ve pr serebellar bulgular ile

karakterizedir. DTR art bu bulgulara elik eder. Hastalk yava ilerler, yaam

beklentisi normal salkl bireylerden farkl deildir.

ENG normal olup serebral MRGde izole serebellar atrofi grlr. Serebellumun

histopatolojik incelemesinde atrofi, purkinje ve granl hcrelerde kayp, nrofibriler

yumaklar, tau pozitif nritler gzlenir.88

26

2.1.1.3.12. SCA 12

Hastalktan 5. kromozom zerindeki protein fosfataz 2nin beyin-spesifik

reglatr subnitindeki (PPP2R2B) protein sorumludur ve hastalk CAG ekspansiyonu

ile ilikili olarak ortaya kar. Tm SCAlarn % 7sini oluturur. Alman ve Hintli

ailelerde sk olarak bildirilmitir.

Hastaln klinik fenotipi deiken olup bulgular 8 -55 ya arasnda (ortalama 4.

dekadda) balar, el ve ba tremoru, ataksi, dizartri, sakkadlarda yavalama, nistagmus

bulgularndan bir veya birka mutlaka vardr. Aksiyal distoni gibi ekstrapiramidal

bulgular, ileri dnemlerde demans, fasyal miyokimi grlebilen dier bulgulardandr.

DTRler hastalarn % 80inde canldr. Genellikle subklinik polinropati bulgular

mevcuttur. ENGde duyusal veya duyusal motor aksonal nropati bulgular saptanabilir.

Serebral MRG veya BBTde kortikal ve serebellar atrofi mevcuttur.89

2.1.1.3.13. SCA 13

Sorumlu gen 19q13.3-q13.4 kromozom zerindeki voltaj kapl potasyum kanal

3 (KCNC3) proteinidir. Fransz ve Filipinli ailelerde bildirilmi olup ve kadnlarda daha

sk grlr. Hastalk, erken ocukluk dneminde mental-motor retardasyon bulgular ile

balar. Ancak klinik bulgularn 5. dekadda balad bir olgu da rapor edilmitir.

Nrolojik muayenede alt ekstremitelerde belirgin ataksi, dizartri, horizontal nistagmus,

DTR art saptanabilir. Baz ailelerde mental retardasyon (IQ 62-76) bildirilmitir.

Progresyonu yava olup serebral MRGde pontin ve serebellar atrofi grlr.90,91

2.1.1.3.14. SCA 14

Hastalk 19q13.2-q13.4 zerine lokalize gen ile ilikilendirilmitir ve protein

kinaz C (PKC) ailesinin bir yesi olan PRKCG proteini eksikliine bal olarak ortaya

kar. lk kez Brkanac ve ark. tarafndan tanmlanmtr.92

PKC proteinleri, serin/treonin

kinaz beyin, serebellar korteks ve omurilikte mevcuttur. Hastalk genellikle Japon,

ngiliz-Hollanda ve Fransz ailelerde bildirilmitir. Sporadik olgular yan sra

mutasyonlu fakat asemptomatik olgular da rapor edilmitir.

Balang ya 10-59 ya (ortalama 31-40 ya) olup semptomlar aileler arasnda

bile deikenlik gsterir. Balang yayla hastalk iddeti arasnda iliki yoktur. Klinik

bulgular ataksi (alt ekstremitelerde hakim), dizartri, miyoklonus, distoni, tremor gibi

27

hareket bozukluklar ile karakterizedir. Ail refleksi canldr. Kognitif fonksiyonlar

oklukla normal, baz hastalarda ise etkilenmitir. Periferik nropati ve derin duyu

bozukluu grlebilir. Progresyon yavatr. Serebral MRGde vermis ve hemisferleri

iine alan serebellar atrofi saptanr.92,93

2.1.1.3.15. SCA 15

SCA 15 kromozom 3p26.1-p25.3 zerine lokalize gen mutasyonu ile ilikilidir

ve inositol 1,4,5-trifosfat reseptr tip 1 (ITPR1) eksikliine bal olarak ortaya kar.

Semptomlar 10-50 yalar (ortalama: 26 ya) arasnda pr serebellar belirtiler ile

prezente olur. Genellikle Avustralya ve Japon ailelerinde bildirilmitir. Progresyon

yavatr ve hastalar genellikle ambulatuar kalr. Hastaln varyantlar mevcut olup

bunlar SCA 16, SCA 29 ve konjenital non-progresif ataksi (KLA4) olarak sralanr.94

2.1.1.3.16. SCA 16

SCA 16 ITPRI geninin 1-48. eksonundaki delesyona bal olarak ortaya kar.

Sklkla Japon ailelerde bildirilmitir.

Bulgular 20-66 yalar (ort. 40 ya) arasnda balar. Klinik serebellar bulgular

(ataksik yrme, dizartri ve ba tremoru) ile karakterizedir. ENG normaldir ve serebral

MRGde serebellar atrofi mevcuttur. Progresyon deiken olmakla birlikte yava

seyirlidir.95,96

2.1.1.3.17. SCA 17

Entellektel etkilenmenin elik ettii ataksi olarak da adlandrlan SCA Tip 17,

6q27 kromozomu zerindeki TATA-box binding protein (TBP) eksikliine sekonder

ortaya kar. Bu hastalarda CAG tekrar 45-66 (normal tekrar says: 25-42) arasnda

deiir. Fransz, Japon, talyan ve Alman ailelerinde sk grlr.

Klinik bulgular 1-7.dekadlar (ort. 3. dekad) arasnda serebellar bulgularla

(ataksik yrme) balar. Buna demans, hipometrik sakkadik gz hareketleri, epilepsi,

st motor nron bulgular (DTR art, patolojik refleks vb.), ekstrapiramidal (akinezi,

distoni, kore, parkinsonizm) bulgular ve endokrinopati (hipogonadotropik gonadizm)

elik eder.97,98

28

Dier SCAlardan farkl olarak Huntington koresine klinik fenotip ve genetik

olarak benzerlik gsteren tek SCA tipidir. Minnerop ve ark. genetik olarak SCA 17

olarak tannan 2 hastada positron emisyon tomografi (PET) ve single foton emisyon

tomografi (SPECT) incelemeleri yapmlardr.99

Her 2 hastada putamende glukoz

metabolizmas yan sra yine putamende belirgin olmak zere bazal ganglionlarda

dopamin transport aktivitesinin anlaml derecede azaldn saptamlardr. Ayrca

hastalardan birinde serebellum ve kaudat nukleusda glukoz metabolizmasnn azaldn

belirlemilerdir.99

Serebral MRGde serebellar atrofi, hafif serebral atrofi grlr. EMG genellikle

normal olmakla birlikte alt ekstremite distal kas gruplarnda denervasyon potansiyelleri

saptanabilir. Serebellumun histopatolojik incelemesinde; serebellumda purkinje hcre

yokluu, i granl tabakasnn seyreklemesi, nronal intrankleer kalntlar

saptanabilir.97,98

2.1.1.3.18. SCA 18

Brkanac ve ark. rlanda kkenli Amerikal bir ailenin 26 bireyden oluan 5

jenerasyonunda motor duyusal yaknmalarla karakterize OD kaltml bu hastal

tanmlamlardr.100

Sorumlu gen 7q22-23 kromozomu zerinde yer almaktadr.

Klinik bulgular 2-3. dekadlar arasnda balar. Yrme gl en sk grlen

yaknmadr. Buna dismetri, kas gszl ve atrofi, piramidal bulgular, vibrasyon ve

proprioseptif duyularda azalma elik eder. DTRler hipoaktifdir. itme kayb (%20)

grlebilir. Birka olguda pes kavus saptanmtr.

ENGde duyusal-motor aksonal nropati ile uyumlu elektrofizyolojik bulgular

elde edilebilir. EMGde denervasyon potansiyelleri grlebilir. Serebral MRGde hafif

serebellar atrofi mevcuttur. Klinik gidi yava progresif seyirli olup hastalar ilerleyen

yalarda tekerlekli sandalyeye baml hale gelebilirler.100,101

2.1.1.3.19. SCA 19

Schelhaas ve ark. Hollandal bir ailenin 4 jenerasyonunda dier SCA

formlarndan farkl olarak SCA tip 19u tanmlamlardr.102

Daha sonraki yllarda ise

SCA 19un 1q21-q22 kromozomu zerindeki gen mutasyonuna bal olduu

gsterilmitir. Bu hastalarda kognitif etkilenmenin elik ettii lml ataksi, Winconsin

kart eletirme testinde dk performans, miyoklonus ve dk frekansl irregler

javascript:Anchor('607136_Reference11')javascript:Anchor('607346_Reference3')

29

postural tremor tespit etmilerdir. DTRler genellikle hipoaktif, ender olarak da canl

olabilir. Derin duyu bozukluu grlebilir.

ENG normaldir ve serebral MRGde serebellar hemisferlerde belirgin atrofi yan

sra hafif vermian ve serebral atrofi grlr.102,103

2.1.1.3.20. SCA 20

Disfoni ve dentat kalsifikasyonlu ataksi olarak da adlandrlan SCA 20den

11q13-q11 kromozomun perisentromerik blgesi sorumlu olup bu blge SCA5e yakn

lokustadr. Fakat SPTBN2 mutasyonuna rastlanmamtr. Knight ve ark. Gneydou

Avustralyada yaayan bir Anglo-Keltik ailede OD kaltml bu formunu

tanmlamlardr.104

Bu ailenin 40 yesini muayene etmiler ve en sk grlen

semptomun laryngeal kas felci olmakszn spazmodik disfoniye bal gelien dizartri

olduunu tespit etmilerdir. Bu bulgular yrme ve st ekstremite ataksisi, piramidal

bulgular (hafif), palatal miyoklonus ve tremor, hipermetrik sakkadik hareketler ve

nistagmusun takip ettiini rapor etmileridir. Klinik progresyon yavatr ve hastalarn

yalnzca biri 40 yandan sonra tekerlekli sandalyeye baml hale gelmidir. Bu

hastalarda CAG ve ATTCT tekrar ekspansiyonu negatif olarak deerlendirilmitir.

Coutinho ve ark. ise 6 Portekizli aileyi SCA 20 olarak tanmlamlardr. Bu hastalarda

spasmodik ksrk epizodlarna ataksinin elik ettiini bildirmilerdir105

. Bu

epizodlarn sklk ve ciddiyetinin yala ve serebellar ataksi baladktan sonra azaldn

rapor etmilerdir. Takip periyodunda baz hastalarda aa vuran nistagmus gelitiini

gzlemiler ve ayrca serebral BTde dentat nukleusda kalsifikasyon, MRGde diffz

serebellar atrofi ve dentat nkleusda sinyal kayb saptamlardr. Bu hastalarda ENG

normaldir.105

2.1.1.3.21. SCA 21

lk kez Devos ve ark. tarafndan hastalk balang ya 6-30 arasnda deien

Fransz bir ailenin drt jenerasyonunda tanmlanmtr.106

Bu ailenin 11 yesinde

serebellar ataksi, akinezi, rijidite, postural tremor, rijidite, istirahat tremoru, disfaji,

azalm DTR, kognitif etkilenme tespit etmilerdir. Ekstrapiramidal bulgular L-dopaya

yantszdr. Gz hareketleri genellikle normal olmakla birlikte bir hastada kareiform gz

hareketleri ve sakkaddik gz hareketlerinde yavalama gzlenmitir.106

Vuillaume ve

javascript:Anchor('608687_Reference1')javascript:Anchor('607454_Reference1')javascript:Anchor('607454_Reference2')javascript:Anchor('607454_Reference2')

30

ark. hastaln 7q21.3-p15.1 kromozomu ile ilikili olduunu bildirmitir.107

Progresyon yavatr. Serebral MRGde beyinsap ve bazal ganlionlarn normal olduu,

serebellar atrofi saptanmtr.

2.1.1.3.22. SCA 22

SCA Tip 22den 1p21-q21 sorumlu tutulmu ve ilk kez Schelhaas ve ark.

tarafndan Hollandal bir ailenin drt jenerasyonunda rapor edilmitir.108

Bu hastalarda

kognitif etkilenme ile giden lml ataksi, Winconsin kart eleme testinde dk

performans, miyoklonus, ve dk frekansl irregler postural tremor tespit

etmilerdir.108

Hasta bireylerde linkage almalar ve mutasyon analizleri ile SCAlarn

dier formlar dlanmtr. Chung ve ark. ise benzer yaknmalara sahip in Han ailesi

bildirmitir.109

SCA-22de semptomlar 10-46 yalar arasnda pr serebellar bulgular ile balar.

Buna dizartri, disfaji gibi bulber bulgular, horizontal nistagmus elik eder. DTRler

genellikle hipoaktif olarak elde edilir. Progresyon yava olup mental fonksiyonlar

normaldir.

Serebral MRGde serebellar atrofi saptanr, beyinsap normaldir. EMG normal

olup, SEP ve BAEP almalarnda anormal bulgular saptanr.

2.1.1.3.23. SCA 23

Verbeek ve ark. tarafndan Hollandal bir ailede tanmlanmtr. Hastaln

20p13-p12.3 kromozomu zerine lokalize olduu tespit edilmitir.110

Semptomlar 43-56 yalar arasnda (ortalama 50 ya) yrme ataksisi, konuma

bozukluu, ekstremite ataksisi ve sakkadlarda yavalama, okler dismetri gibi serebellar

bulgular ile balar. Bu bulgulara vibrasyon duyusunda azalma, piramidal bulgular elik

eder. Yava progresif seyirli bu hastalkt MRGde serebellar atrofi mevcuttur. Beynin

histopatolojik incelmesinde serebellum, beyinsap ve omurilikte atrofi, purkinje, dentat

ve inferior olive nkleusta hcre kayb gzlenmitir.110

2.1.1.3.24. SCA 25

Stevanin ve ark. tarafndan Gney Fransadan geni bir ailede tanmlanm ve

hastaln 2q21-p13 kromozomu ile ilikili olduunu bildirmitir.

javascript:Anchor('607346_Reference3')javascript:Anchor('607346_Reference1')javascript:Anchor('610245_Reference1')javascript:Anchor('608703_Reference1')

31

Klinik bulgular 17 ay-39 yalar arasnda serebellar bulgular ile balar. Buna

periferik duyusal nropati ve etkilenmi bireyler arasnda deikenlik gstermekle

birlikte nistagmus, grme azl, fasyal tikler, Babinski delili, sk idrar yapma istei ve

bulant-kusma gibi gastrointestinal semptomlar elik eder. Ail refleksi aboliktir, dier

DTRler hipoaktifdir.

ENGde duyusal nropati bulgular saptanr. Sural sinir biyopisisinde miyelinize

liflerde kayp gzlenir. Serebral MRGde serebellar atrofi grlr. Beyinsap

normaldir.111

2.1.1.3.25. SCA 26

Yu ve ark. tarafndan tanmlanm SCAnn bu formundan 19p13.3 kromozomu

sorumlu tutulmu ve ilk olarak Norveli ailelerde tanmlanmtr. Klinik bulgular 26-60

yalar (ortalama; 42 ya) arasnda gvde ve ekstremite ataksisi, dizartri, ve irregler

pursuit gz hareketleri ile karakterize pr serebellar bulgular ile balar. Entellektel

fonksiyonlar normaldir. Hastalk yava seyirli olup serebral MRGde serebellar atrofi

saptanr.112

2.1.1.3.26. SCA 27

Van Swieten ve ark. tarafndan Hollandal bir ailenin jenerasyonunda

tanmlanm ve 13q34 kromozomu zerine lokalize fibroblast byme faktr

14(FGF14) proteinindeki mutasyona bal olarak gelitii belirlenmitir.113

Klinik

bulgular ocukluk alarnda emosyonel stres ve eksersizle agreve olan tremorla balar.

Bunu onlu yalarda st ekstremitelerde belirgin ekstremite ataksisi takip eder. Yrme

ataksisi daha sonraki dekadlarda 27- 40 yalar arasnda ortaya kar. Dizartri,

nistagmus, orofasyal diskinezi, baz hastalarda alt ekstremitede vibrasyon duyusunda

azalma, agresyon, depresyon gibi psikiyatrik bulgular ve kognitif etkilenme elik eden

dier bulgulardr. Dalski ve ark. rapor ettikleri SCA 27li bir ailede bu bulgulara ek

olarak hafif mental retardasyon (IQ: 70), ie alk, krmz-yeil renk krl ve pes

kavus saptadklarn bildirmilerdir. Progresyon yavatr, yrmeyi balatma ve idame

ettirme 7-8. dekadlarda bozulur.

Serebral MRGde serebellum normaldir. ENGde hafif aksonal periferik

nropati ile uyumlu bulgular saptanr.114

32

2.1.1.3.27. SCA 28

Cagnoli ve ark. tarafndan talyan bir ailenin drt jenerasyonuna ait 14 bireyde

tanmlanmtr.115

Hastalk 18p11.22-q11.2 kromozomu zerine lokalize gen mutasyonu

ile ilikili olup hastalktan AFG3L2 proteini sorumludur. Hastalk oftalmoparezi ve

hiperrefleksinin elik ettii SCA olarak da isimlendirilmektedir.

Klinik bulgular juvenil yalarda balamakla birlikte genellikle 12-36 yalar

arasnda (ort. 19 ya) serebellar bulgular (yrme ve ekstremite ataksisi, dizartri) ile

balar. Hastaln ge dnemlerinde hafiften ara kadar deien oranda oftalmoparezi

(% 80) ve pitoz, sakkadlarda yavalama grlebilir. Bu bulgulara alt ekstremitelerde

DTR hiperaktiflilii (% 80) ve Babinski delili (% 50) elik edebilir. Kognitif etkilenme

grlmez. Progresyon yava olup hastalar 8. dekadda destekle yrr hale gelebilecei

gibi tekerlekli sandalyeye de baml hale gelebilirler.

Serebral MRGde serebellar atrofi grlr. ENG normaldir.115

2.1.1.3.28. SCA 30

Storey ve ark. tarafndan bir Anglo-Keltik ailede tanmlanm ve 4q34.3-q35.1

kromozomu zerine lokalize (Aday gen-ODZ3) gen mutasyonuna bal olarak ortaya

kt bildirilmitir. Klinik bulgular orta-ileri yalarda dizartri, yrme ataksisi ile

balar. Nrolojik muayenede hipermetrik sakkadlar, nistagmus, DTR art saptanr.

Progresyon yavatr.

Serebral MRGde sperior ve dorsal serebellar vermiste belirgin atrofi

grlrken serebellar hemisferlerdeki atrofi hafif dzeydedir.116

2.1.1.3.29. SCA 31

16q22 zerine lokalize penta-nkleotid (TGGAA) tekrar ekspansiyonuna bal

olarak ortaya kar. Ge balangl pr serebellar ataksi ile karakterize olan SCAnn

bu formu SCA 3 ve SCA 6dan sonra Japonyada en sk grlen nc SCA tipidir.

Klinik bulgular 45-72 yalar (ortalama; 56-71 ya) arasnda yrme ataksisi ile

balar. Buna ekstremite ataksisi, dizartri, hipotoni, hafif iitme kayb elik edebilir.

Serebral MRGde serebellar atrofi mevcuttur.116

javascript:Anchor('610246_Reference1')

33

2.1.1.3.30. SCA (lokusu belirlenemeyen)

ngiliz ailelerde tanmlanmtr. likili gen lokusu bilinememektedir.

Klinik bulgular 38 yanda pr serebellar bulgular (yrme ve ekstremite

ataksisi, dizartri vb.) ile balar, progresyon yava olup onlarca yla kadar uzanr. Yaam

beklentisi normaldir. MRGde serebellar atrofi mevcuttur.

2.1.1.3.31. Dentato-rubro-pallido-lusyan atrofi (DRPLA)

Dentato-rubro-pallido-luysian atrofi (DRPLA), 12p13.31 kromozomu zerine

lokalize gen mutasyonu (DRPLA gen; ATN1) sonucu oluur ve hastalk CAG (49-88)

ekspansiyonu ile ilikilidir.117

Japon ve Portekizli ailelerde tanmlanmtr. Klinik

bulgular 1-67 yalar arasnda balar. Balang ya tekrar says ile ilikilidir ve bu

ailelerde antisipasyon bildirilmitir.

Klinik bulgular erken yalarda miyoklonik epilepsi ile prezente olur. Ge

yalarda ataksi, demans, kore ve psikiyatrik yaknmalarla balar. Tekrar says arada (40

veya 41) olan homozigot DRPLAl hastalarda ataksi, kore, demans ve miyelopati

grlebilir.117-120

Hastaln varyantlar mevcuttur. Bunlar Haw River Sendromu ve Spastik

sendromdur.

Haw River Sendromu; Kuzey Carolinadan bir ailede tanmlanmtr. Sorumlu

gen DRPLA ile alleliktir.

Klinik bulgular 15-30 yalar arasnda miyokloninin elik etmedii nbetler,

kore ve demans ile karakterizedir. Beynin histopatolojik incelmesinde subkortikal

demiyelinizasyon ve nroaksonal distrofi grlmtr.119,120

Spastik Sendrom: OR kaltlan bu form CAG tekrarnn ara deerde olduu

homozigot DRPLA gen mutasyonlu hastalarda grlr. Klinik bulgular 3-4. dekadda

spastik parapleji, alt ekstremitede vibrasyon duyusu kayb ve gvde ataksisi ile

karakterizedir.117-120

34

Tablo 7. OD SCAlarn klinik ve genetik zellikleri

Ataksi tipi Balama ya Gen lokus Mutasyon Klinik zellikler

SCA Tip 1 4. dekad 6. kromozom CAG tekrar 39-91

Ataksi dizartri, oklomotor bozukluk

piramidal bulgular ve periferik nropati

SCA Tip 2 3-4. dekadlar 12. kromozom CAG tekrar 32->500

Periferik nropati, demans, sakkadik

hareketlerde azalma, tremor ve titubasyon SCA Tip 3

Machado-Joseph

Hastal 4. dekad 14. kromozom CAG tekrar

53-86

Ataksi, piramidal bulgular, eksternal

oftalmopleji, EPS bulgular, derin duyu kayb,

amyotrofi, fasiklasyonlar, uyku bozukluklar

SCA Tip 4 4-5. dekadlar 16. kromozom SPTBN2 Duysal aksonal nropati, ataksi, dismetri, derin duyu kayb, dizartri

SCA Tip 5 3-4. dekadlar 11. kromozom Progresif ataksi ve trunkal instabilite

SCA Tip 6 5-6. dekatlar 19. kromozom CAG tekrar 19-33

Serebellar ataksi, periferik nropati,

bradikinezi, distoni, DTR art ve spastik

yry

SCA Tip 7 3-4. dekadlar 21. kromozom CAG tekrar 36->450

Ataksi, dizartri, piramidal bulgular, sakkadik

hareketlerde yavalama, pigmenter retinopati

ve grme kayb

SCA Tip 8 4. dekad 13. kromozom CTG tekrar 71- >800 Ataksi, dizartri, nistagmus ve tremor

SCA Tip 10 4. dekad 22. kromozom ATTCT tekrar 280->4500

Ataksi, dizartri, nistagmus ve epilepsi

SCA Tip 11 4. dekad 15. kromozom TTBK2 Pr ataksi, dizartri, nistagmus

SCA Tip 12 4. dekad 5. kromozom CAG tekrar 55-78

Ataksi, nistagmus, tremor, bradikinezi, DTR

art, yal hastalarda demans

SCA Tip 13 1-2. dekadlar 19. kromozom KCNC3 Ataksi, dizartri, nistagmus, DTR art, mental ve motor retardasyon

SCA Tip 14 2-3. dekadlar 19. kromozom PRKCG Ataksi, titubasyon, aksiyal miyoklonus

SCA Tip 15 2-3. dekadlar 3. kromozom ITPR1 Pr sereballar ataksi, dizartri, nistagmus

SCA Tip 16 3-4. dekadlar 8. kromozom ITPRI/ SUMF1 Pr ataksi, dizartri, nistagmus, titubasyon

SCA Tip 17 3-4. dekadlar 6. kromozom CAG tekrar

45-63

Ataksi, dizartri, nistagmus, demans, sakkadik

hareketlerde azalma, DTR art, epilepsi,

akinezi, distoni, kore, psikoz ve mutizm

SCA Tip 18 2-3. dekadlar 7. kromozom IFRD1 Ataksi, nistagmus, dizartri, nropati, duyu

kayb ve kas atrofisi, Babinski +

SCA Tip 19 3-4. dekadlar 1. kromozom Ataksi, dizartri, nistagmus, kognitif bozukluk,

miyoklonus, tremor

SCA Tip 21 1-2. dekadlar 7. kromozom Ataksi, dizartri, disfaji, akinezi, rijidite,

tremor, kognitif bozukluk, hiporefleksi

SCA Tip 22 2-3. dekadtlar 1. kromozom Ataksi, dizartri, nistagmus, hiporefleksi

SCA Tip 25 1-4 dekadtlar 2. kromozom Ataksi, dizartri, nistagmus, duysal nropati

SCA 26 3-6. dekadlar 19.kromozom Pr serebellar sendrom

SCA 27 1-3. dekadlar 13. kromozom FGF14 Tremor, diskinezi, psikiyatrik epizod

SCA28 2-4. dekadlar 18. kromozom AFG3L2 Oftalmopleji

SCA 30 4. dekad 4kromozom ODZ3 Pr serebellar sendrom

SCA 31 1-7. dekadlar 16. kromozom TGGAA Pr serebellar sendrom

DRLPA 1. dekat 12. kromozom CAG tekrar Ataksi, kore, epilepsi, miyoklonus, epilepsi,

demans, psikoz

2.2. Herediter ataksilerde tan

Herediter ataksilerin tans anamnez, klinik, fizik muayene bulgular,

nrogrntleme ve molekler almalara dayanlarak konulur. Laboratuar verileri,

elektrofizyolojik almalar tanya yardmc inceleme metodlardr. Molekler

almalar hem tany dorulama hem de hastaln prognozu, ileride eklenmesi

35

muhtemel nrolojik ve/veya sistemik/metabolik, psikiyatrik yaknmalarn ynetiminde

nemlidir. Fakat fazla miktarda alt tipleri olan SCAlarda aa yukar hastann hangi

alt gruba girdiini ngrmek hem zaman kayb hem de maliyet ykn azaltacaktr. Bu

balamda muayene bulgularna dayanlarak ncelikli olarak dnlmesi gereken SCA

tipleri Tablo 8 zetlenmitir.

Tablo 8. Nrolojik muayene bulgularna gre tan

Nrolojik Bulgular ncelikli olarak test edilmesi

gereken SCA tipleri

kinci planda taranmas

gereken SCA tipleri

Pr serebellar ataksi SCA6, SCA5 SCA11, SCA14, SCA15,

SCA16, SCA22

Spastisite SCA3 SC