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SPIOLTO® RESPIMAT® Tiotropio / Olodaterol
2,5 microgramos/2,5 microgramos
Solución para inhalación COMPOSICIÓN
Bromuro de Tiotropio monohidrato (Tiotropio) 2,5 µg
Clorhidrato de olodaterol (Olodaterol) 2,5 µg
2 Pulsaciones es una dosis medicinal
Excipientes: (Solución de Cloruro de Benzalconio, Edetato disódico, Agua purificada y Ácido clorhídrico
1M) c.s.p
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
SPIOLTO RESPIMAT está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los
síntomas de los pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Posología
El medicamento está diseñado para inhalación únicamente. El cartucho solo puede ser insertado y
utilizado en el inhalador RESPIMAT.
Una dosis son dos pulsaciones del inhalador RESPIMAT.
Adultos
La dosis recomendada es de 5 microgramos de tiotropio y 5 microgramos de olodaterol administrados
como dos pulsaciones del inhalador RESPIMAT una vez al día y a la misma hora.
No debe excederse la dosis recomendada.
Población de edad avanzada
Los pacientes de edad avanzada pueden usar SPIOLTO RESPIMAT en la dosis recomendada.
Deterioro hepático y deterioro renal
SPIOLTO RESPIMAT contiene tiotropio, cuya vía de eliminación principal es la vía renal, y olodaterol,
el cual se metaboliza principalmente en el hígado.
Deterioro hepático
Los pacientes con deterioro hepático entre leve y moderado pueden usar SPIOLTO RESPIMAT en la
dosis recomendada.
No se disponen datos relativos al uso de olodaterol en pacientes con deterioro hepático grave.
Deterioro renal
Los pacientes con deterioro renal pueden usar SPIOLTO RESPIMAT en la dosis recomendada.
Para los pacientes con deterioro entre moderado y grave (depuración de la creatinina 50 mL/min),
véanse las secciones Advertencias y Precauciones especiales de uso y Propiedades farmacéuticas.
SPIOLTO RESPIMAT contiene olodaterol. Es limitada la experiencia en el uso de olodaterol en
pacientes con deterioro renal grave.
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Población pediátrica
No hay datos de uso relevante de SPIOLTO RESPIMAT en la población pediátrica (menores de 18 años).
Forma de administración
Para asegurar la correcta administración del medicamento, un médico u otro profesional de la salud
deberá guiar al paciente en el uso del inhalador.
Instrucciones de uso y manipulación para el paciente
Tapa (A)
Boquilla (B)
Vent. de aire (C)
Botón de liberación
de dosis (D)
Cartucho (H)
Cierre de seguridad (E)
Indicador de dosis (F)
Base transparente (G)
Elemento de
perforación (I)
Inhalador SPIOLTO RESPIMAT y cartucho SPIOLTO RESPIMAT
1) Inserción del cartucho
Antes del primer uso, deben seguirse los pasos 1 a 6:
Cierre de seguridad
1
1 Con la tapa verde (A) cerrada, presione el cierre de seguridad (E) y
retire la base transparente (G)
3
2 Retire el cartucho (H) de la caja. Inserte el extremo más angosto del
cartucho dentro del inhalador, apoye el inhalador sobre una
superficie firme y empuje el cartucho con firmeza hasta asegurarse
de que haya entrado por completo (se oirá un clic) (2b).
El cartucho no quedará oculto por el inhalador, usted aún
podrá ver el anillo plateado del extremo inferior del cartucho. 2a
Una vez que insertó el cartucho en el inhalador, no lo retire.
2b
3 Coloque nuevamente la base transparente (G).
Una vez que colocó la base transparente, no la retire.
3
2) Preparación del inhalador SPIOLTO RESPIMAT para el primer uso
4 Sostenga el inhalador SPIOLTO RESPIMAT en posición vertical
con la tapa verde (A) cerrada. Gire la base (G) en el sentido de las
flechas negras de la etiqueta hasta que haga clic (media vuelta).
4
5 Abra la tapa verde (A) completamente.
5
4
6 Apunte el inhalador SPIOLTO RESPIMAT hacia el suelo.
Presione el botón de liberación de dosis (D). Cierre la tapa verde
(A).
Repita los pasos 4; 5 y 6 hasta ver una nube.
Luego repita los pasos 4; 5 y 6 tres veces más para asegurarse de
que el inhalador está listo para usar. 6
Su inhalador SPIOLTO RESPIMAT ahora está listo para ser
usado.
Estos pasos no afectarán el número de dosis disponibles. Una vez
preparado, su inhalador SPIOLTO RESPIMAT podrá liberar
60 pulsaciones (30 dosis).
Uso diario del inhalador SPIOLTO RESPIMAT
Usted deberá usar este inhalador SOLO UNA VEZ AL DÍA.
Cada vez que lo use, inhale DOS PULSACIONES.
I Sostenga el inhalador SPIOLTO RESPIMAT en posición vertical, con
la tapa verde (A) cerrada para evitar la liberación accidental de la dosis.
Gire la base (G) en el sentido de las flechas negras de la etiqueta
hasta que haga clic (media vuelta).
I
II Abra la tapa verde (A) completamente. Exhale lenta y profundamente,
luego coloque sus labios alrededor del extremo de la boquilla sin
cubrir los orificios para la ventilación de aire (C). Apunte el
inhalador SPIOLTO RESPIMAT hacia la parte posterior de la
garganta.
Ventilación de aire
Mientras inhala lenta y profundamente por la boca, presione el
II botón de liberación de dosis (D) y continúe inhalando lentamente
durante todo el tiempo que pueda. Mantenga la respiración durante
10 segundos o durante el tiempo que le sea posible.
III Repita los pasos I y II para recibir la dosis completa.
Use este inhalador SOLO UNA VEZ AL DÍA.
Cierre y mantenga cerrada la tapa verde hasta que vuelva a usar el
inhalador SPIOLTO RESPIMAT.
Si no ha usado el inhalador SPIOLTO RESPIMAT por más de 7 días,
descargue una pulsación hacia el suelo. Si no ha usado el inhalador por
más de 21 días, repita los pasos 4 a 6 hasta ver una nube. Luego, repita
los pasos 4 a 6 tres veces más.
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Cuándo adquirir un nuevo inhalador SPIOLTO RESPIMAT
Cómo cuidar el inhalador Limpie la boquilla, incluido su interior metálico, solo con un paño húmedo o un pañuelo de papel al
menos una vez por semana.
Cualquier decoloración leve de la boquilla no afecta el funcionamiento del inhalador SPIOLTO
RESPIMAT.
De ser necesario, limpie la parte exterior del inhalador SPIOLTO RESPIMAT con un paño húmedo.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes. Véase Lista de excipientes.
Antecedentes de hipersensibilidad a la atropina o a sus derivados, por ejemplo, ipratropio u oxitropio.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO
Asma
No se han investigado la eficacia y la seguridad de SPIOLTO RESPIMAT en pacientes con asma. Por
lo tanto, SPIOLTO RESPIMAT no debe ser utilizado para tratar el asma.
Episodios agudos
SPIOLTO RESPIMAT no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, es
decir, como tratamiento de rescate.
Broncoespasmo paradójico
Al igual que otros medicamentos inhalados, SPIOLTO RESPIMAT puede provocar broncoespasmo
paradójico potencialmente mortal. En caso de ocurrir un broncoespasmo paradójico, debe
interrumpirse de inmediato la administración de SPIOLTO RESPIMAT y reemplazarse por un
tratamiento alternativo.
El inhalador SPIOLTO RESPIMAT contiene 60 pulsaciones (30
dosis). El indicador de dosis muestra aproximadamente la cantidad
de medicación que queda disponible. Cuando el indicador llegue a
la zona roja de la escala, queda medicación para aproximadamente
7 días (14 pulsaciones). En este momento, deberá obtener una
nueva receta para el inhalador SPIOLTO RESPIMAT.
Una vez que el indicador de dosis haya alcanzado el extremo final
de la zona roja (es decir que se han utilizado las 30 dosis), el
inhalador SPIOLTO RESPIMAT está vacío y se cierra de manera
automática. En este punto ya no se puede girar la base.
El inhalador SPIOLTO RESPIMAT debe descartarse como
máximo tres meses después de haber sido utilizado aunque no
se haya consumido toda la medicación.
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Efectos anticolinérgicos relacionados con tiotropio
Glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga
Dada la actividad anticolinérgica del tiotropio, SPIOLTO RESPIMAT debe ser utilizado con precaución
en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la
vejiga.
Síntomas oculares
Se deberá advertir a los pacientes que eviten rociar la solución en los ojos dado que puede provocar o
agravar un glaucoma de ángulo estrecho, causar dolor o molestia ocular, visión borrosa transitoria, halos
visuales o imágenes coloreadas junto con enrojecimiento de los ojos por congestión de la conjuntiva y
edema de la córnea. En caso de producirse una combinación de estos síntomas, se deberá interrumpir el
uso de SPIOLTO RESPIMAT y consultar a un especialista de inmediato.
Caries dental
La sequedad de boca, observada con el tratamiento anticolinérgico, puede asociarse a largo plazo con
caries.
Pacientes con deterioro renal
Dado que la concentración plasmática de tiotropio aumenta cuando disminuye la función renal en los
pacientes con deterioro renal entre moderado y grave (depuración de la creatinina 50 mL/min),
SPIOLTO RESPIMAT solo debe usarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. No hay
experiencia a largo plazo en pacientes con deterioro renal grave (Véase Propiedades farmacéuticas).
Efectos cardiovasculares
La experiencia con SPIOLTO RESPIMAT es limitada en pacientes con antecedentes de infarto de
miocardio durante el año anterior, arritmia cardíaca inestable o potencialmente mortal, internados por
insuficiencia cardíaca durante el año anterior o con un diagnóstico de taquicardia paroxística (>100
latidos por minuto) porque estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. SPIOLTO
RESPIMAT debe ser utilizado con precaución en estos grupos de pacientes.
Al igual que otros agonistas beta-2, el olodaterol puede producir un efecto cardiovascular clínicamente
significativo en algunos pacientes evidenciado por elevaciones en el pulso, la presión arterial y/o
síntomas. De presentarse estos efectos, es posible que deba interrumpirse el tratamiento. Además, se ha
informado que los agonistas beta-2 también provocan cambios electrocardiográficos (ECG), como el
aplanamiento de la onda T y la depresión del segmento ST, aunque se desconoce la relevancia clínica
de estas observaciones.
Los agonistas beta-2 de acción prolongada deben administrarse con precaución en pacientes con
trastornos cardiovasculares, en especial cardiopatía isquémica, descompensación cardíaca grave,
arritmias cardíacas, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica, hipertensión y aneurisma; en pacientes con
trastornos convulsivos o tirotoxicosis; en pacientes con certeza o sospecha de prolongación del intervalo
QT (p. ej., QT > 0,44 s); y en pacientes inusualmente sensibles a las aminas simpaticomiméticas.
Hipopotasemia
Los agonistas beta-2 pueden producir en algunos pacientes hipopotasemia significativa, la cual tiene el
potencial de provocar efectos cardiovasculares adversos. En general, la disminución en el potasio sérico
es transitoria y no requiere un aporte complementario. En pacientes con EPOC grave, la hipoxia y el
tratamiento concomitante pueden potenciar la hipopotasemia (Véase Interacciones con otros
medicamentos y otras formas de interacción), lo que puede aumentar la sensibilidad a las arritmias
cardíacas.
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Hiperglucemia
La inhalación de dosis altas de agonistas beta-2 puede aumentar la glucemia.
Anestesia
Deben tomarse precauciones ante una operación programada con anestésicos hidrocarburos
halogenados debido a la susceptibilidad elevada a los efectos cardíacos adversos de los
broncodilatadores agonistas beta.
SPIOLTO RESPIMAT no debe utilizarse en combinación con ningún otro medicamento que
contenga agonistas beta-2 de acción prolongada.
Debe aclararse a los pacientes en tratamiento con agonistas beta-2 de acción corta inhalados de
uso frecuente (p. ej., cuatro veces al día) que solo deben utilizarlos para el alivio sintomático
de los síntomas respiratorios agudos.
SPIOLTO RESPIMAT debe utilizarse solo una vez al día.
Hipersensibilidad
Al igual que con todos los medicamentos, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediata tras la administración de SPIOLTO RESPIMAT.
INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN
Si bien no se han llevado a cabo estudios formales in vivo de interacción medicamentosa entre
SPIOLTO RESPIMAT y otros medicamentos, SPIOLTO RESPIMAT inhalado se ha usado en
forma conjunta con otros medicamentos para el tratamiento de la EPOC, incluidos los
broncodilatadores simpaticomiméticos de acción corta y los corticosteroides inhalados sin
evidencia clínica de interacciones farmacológicas.
Anticolinérgicos
La administración conjunta de bromuro de tiotropio, un componente de SPIOLTO
RESPIMAT, y otros medicamentos que contienen anticolinérgicos no ha sido estudiada y, por
lo tanto, no se recomienda.
Adrenérgicos
La administración concomitante de otros adrenérgicos (solos o en tratamiento combinado)
puede potenciar los efectos no deseados de SPIOLTO RESPIMAT.
Derivados de las xantinas, esteroides o diuréticos
El tratamiento concomitante con derivados de las xantinas, esteroides o diuréticos no
ahorradores de potasio puede potenciar cualquier efecto de hipopotasemia de los agonistas
(Véase Advertencias y precauciones especiales de uso).
Betabloqueantes
Los betabloqueantes adrenérgicos pueden disminuir o antagonizar el efecto de olodaterol.
Puede considerarse la administración de betabloqueantes cardioselectivos pero deberán
administrarse con precaución.
Inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos, medicamentos que prolongan el intervalo
QTc Los inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) o los antidepresivos tricíclicos u otros
medicamentos que prolongan el intervalo QTc pueden potenciar la acción de SPIOLTO
RESPIMAT en el sistema cardiovascular.
Interacciones medicamentosas farmacocinéticas
No se han observado efectos relevantes sobre la exposición sistémica a olodaterol en estudios
de interacción medicamentosa con la administración conjunta de fluconazol, usado como
inhibidor modelo del CYP2C9.
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La administración conjunta de ketoconazol como inhibidor potente de la glicoproteína P (gp-P)
y del CYP3A4 incrementó la exposición sistémica a olodaterol en el 70% aproximadamente.
No es necesario ajustar la dosis de SPIOLTO RESPIMAT.
Las investigaciones in vitro han demostrado que olodaterol no inhibe las enzimas CYP ni los
transportadores del medicamento en las concentraciones plasmáticas alcanzadas en la práctica
clínica.
FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo
Tiotropio
Se dispone de una cantidad muy limitada de datos sobre el uso de tiotropio en mujeres
embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos ni indirectos
respecto de la toxicidad reproductiva en las dosis clínicamente relevantes.
Olodaterol
No hay datos clínicos disponibles sobre los embarazos expuestos a olodaterol. Los datos no
clínicos de olodaterol revelaron los efectos característicos de los agonistas beta-2 en
cantidades altas de las dosis terapéuticas (Véase Datos preclínicos de seguridad).
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de SPIOLTO RESPIMAT durante el
embarazo.
Al igual que otros agonistas beta-2, olodaterol, un componente de SPIOLTO RESPIMAT, puede
inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el músculo liso uterino.
Lactancia
No hay datos clínicos disponibles sobre las mujeres lactantes expuestas a tiotropio y/u olodaterol.
Los estudios en roedores para tiotropio y olodaterol demuestran que los principios activos y/o
sus metabolitos se excretan en la leche materna, pero se desconoce si tiotropio y/u olodaterol se
excreta en la leche materna humana.
La decisión respecto de continuar o suspender la lactancia o continuar o suspender el tratamiento
con SPIOLTO RESPIMAT debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño
y el beneficio del tratamiento con SPIOLTO RESPIMAT para la mujer.
Fertilidad
No hay datos clínicos disponibles para tiotropio y olodaterol o su combinación sobre la
fertilidad. Los estudios no clínicos con tiotropio y olodaterol por separado no demostraron
efectos adversos sobre la fertilidad (Véase Datos preclínicos de seguridad).
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR
MAQUINARIAS
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No obstante, los pacientes deben ser advertidos sobre la aparición de mareos o visión borrosa
con el uso de SPIOLTO RESPIMAT. Por ende, debe recomendarse precaución al conducir un
automóvil o al utilizar maquinarias. Si los pacientes experimentan estos síntomas, deben evitar
realizar tareas potencialmente peligrosas como conducir o utilizar maquinarias.
EFECTOS SECUNDARIOS
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a. Resumen del perfil de seguridad
Muchos de los efectos secundarios listados pueden atribuirse a las propiedades anticolinérgicas
del bromuro de tiotropio o a las propiedades adrenérgicas beta-2 del olodaterol, los componentes
de SPIOLTO RESPIMAT.
b. Tabla de reacciones adversas
Las frecuencias asignadas a los efectos secundarios listados a continuación se basan en los
porcentajes de incidencia bruta de las reacciones adversas al medicamento (es decir, eventos
atribuidos a SPIOLTO RESPIMAT) observadas en el grupo de dosis tiotropio 5
microgramos/olodaterol 5 microgramos (1302 pacientes) de 5 estudios clínicos con tratamiento
activo o comparado con placebo, de grupos paralelos, en pacientes con EPOC con períodos de
tratamiento que oscilan entre 4 y 52 semanas.
Las reacciones adversas informadas en todos los estudios clínicos con SPIOLTO RESPIMAT
se describen a continuación conforme a la clasificación por órganos y sistemas.
Se incluyen también todas las reacciones adversas informadas anteriormente con uno de los
componentes individuales.
La frecuencia de las reacciones adversas se definió con la siguiente convención:
Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100);
raros (≥1/10000 a <1/1000); muy raros (<1/10000), frecuencia desconocida (no se puede
calcular a partir de los datos disponibles)
Clasificación por órganos y sistemas Reacción adversa Frecuencia
Infecciones e infestaciones Nasofaringitis Raro
Trastornos del metabolismo y de la
nutrición
Deshidratación Desconocida
Trastornos del sistema nervioso Mareos Poco frecuente
Insomnio Poco frecuente
Cefalea Poco frecuente
Trastornos oculares Visión borrosa Raro
Glaucoma Desconocida
Presión intraocular aumentada Desconocida
Trastornos cardíacos Fibrilación auricular Poco frecuente
Palpitaciones Poco frecuente
Taquicardia Poco frecuente
Taquicardia supraventricular Raro
Trastornos vasculares Hipertensión Poco frecuente
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos
Tos Poco frecuente
Disfonía Raro
Epistaxis Raro
Laringitis Raro
Faringitis Raro
Broncoespasmo Desconocida
Sinusitis Desconocida
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Clasificación por órganos y sistemas Reacción adversa Frecuencia
Trastornos gastrointestinales Boca seca Frecuente
Estreñimiento Poco frecuente
Gingivitis Raro
Náuseas Raro
Candidiasis orofaríngea Raro
Obstrucción intestinal, incl.
íleo paralítico
Desconocida
Caries dental Desconocida
Disfagia Desconocida
Enfermedad por reflujo
gastroesofágico
Desconocida
Glositis Desconocida
Estomatitis Desconocida
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo, trastornos del sistema
inmunológico
Angioedema Raro
Urticaria Raro
Hipersensibilidad Raro
Prurito Raro
Reacción anafiláctica Desconocida
Erupción Desconocida
Piel seca Desconocida
Infección cutánea y úlcera de
la piel
Desconocida
Trastornos musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Dolor de espalda 1 Raro
Artralgia Raro
Hinchazón articular Desconocida
Trastornos renales y urinarios Retención urinaria Raro
Disuria Raro
Infección del tracto urinario Desconocida 1
Efectos secundarios con SPIOLTO RESPIMAT que no se registraron con los componentes individuales.
c. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
SPIOLTO RESPIMAT combina propiedades anticolinérgicas y adrenérgicas beta-2 debido a sus
componentes tiotropio y olodaterol.
Perfil de las reacciones adversas anticolinérgicas
En los estudios clínicos a largo plazo de 52 semanas con SPIOLTO RESPIMAT, los efectos
anticolinérgicos secundarios observados con mayor frecuencia fueron boca seca en
aproximadamente 1,7% de los pacientes tratados con SPIOLTO RESPIMAT y en 2,7% y 1% en
los grupos tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos, respectivamente. La boca seca
provocó la suspensión del tratamiento con SPIOLTO RESPIMAT en 1 de 1029 pacientes
(0,1%).
Los efectos secundarios serios compatibles con efectos anticolinérgicos incluyen glaucoma,
estreñimiento, obstrucción intestinal con íleo paralítico y retención urinaria.
Perfil de las reacciones adversas adrenérgicas beta
En los estudios clínicos a largo plazo de 52 semanas con SPIOLTO RESPIMAT, los efectos
adrenérgicos beta secundarios observados con mayor frecuencia fueron palpitaciones,
taquicardia e hipertensión.
Olodaterol, un componente de SPIOLTO RESPIMAT, pertenece a la clase terapéutica de los
agonistas beta-2 de acción prolongada. Por ende, debe tenerse en cuenta la aparición de otros
efectos secundarios relacionados con los agonistas beta-2 no mencionados como arritmia,
isquemia de miocardio, angina de pecho, hipotensión, temblor, nerviosismo, espasmos
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musculares, fatiga, malestar general, hipopotasemia, hiperglucemia y acidosis metabólica.
d. Otras poblaciones especiales
Puede producirse un aumento de efectos anticolinérgicos con la edad avanzada.
Notificación de sospecha de reacciones adversas
Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas luego de la autorización del
medicamento dado que permite monitorear el equilibrio entre el beneficio y el riesgo del
medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar toda sospecha de reacciones
adversas a DIGEMID.
“Por favor comunicarse con su médico o farmacéutico en caso se presente cualquier reacción
adversa que no esté descrita en este inserto”.
SOBREDOSIS
Existe información limitada relativa a la sobredosis con SPIOLTO RESPIMAT. SPIOLTO
RESPIMAT ha sido investigado hasta 5 microgramos/10 microgramos (tiotropio/olodaterol) en
pacientes con EPOC y hasta 10 microgramos/40 microgramos (tiotropio/olodaterol) en
pacientes sanos; no se observaron efectos de relevancia clínica. Una sobredosis podría producir
efectos antimuscarínicos exagerados del tiotropio y/o efectos agonistas beta-2 exagerados del
olodaterol.
Síntomas
Sobredosis de tiotropio anticolinérgico
Las dosis elevadas de tiotropio pueden provocar la aparición de signos y síntomas
anticolinérgicos.
Sin embargo, luego de la administración de una dosis única inhalada de hasta 340 microgramos
de bromuro de tiotropio en voluntarios sanos, no se observaron eventos adversos
anticolinérgicos sistémicos. Asimismo, no se observaron eventos adversos relevantes, además
de la sequedad de boca y garganta y de la sequedad de la mucosa nasal, en voluntarios sanos
que recibieron hasta 40 microgramos de la solución para inhalación de tiotropio durante 14 días,
excepto por una reducción pronunciada del flujo salival a partir del séptimo día.
Sobredosis de olodaterol agonista beta-2
La sobredosis de olodaterol puede provocar efectos exagerados característicos de los agonistas
beta-2, por ejemplo, isquemia de miocardio, hipertensión o hipotensión, taquicardia, arritmias,
palpitación, mareos, nerviosismo, insomnio, ansiedad, cefalea, temblor, boca seca, espasmos
musculares, náuseas, fatiga, malestar general, hipopotasemia, hiperglucemia y acidosis
metabólica.
Tratamiento de la sobredosis
El tratamiento con SPIOLTO RESPIMAT debe suspenderse e indicarse un tratamiento
sintomático y de apoyo. Los casos serios deberán ser hospitalizados. Es posible el uso de
betabloqueantes cardioselectivos pero solo con precaución extrema porque el uso de
betabloqueantes adrenérgicos puede provocar broncoespasmos.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico:
Medicamentos para enfermedades obstructivas de las vías aéreas, adrenérgicos en
combinación con anticolinérgicos.
Código ATC: R03AL06
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Mecanismo de acción
SPIOLTO RESPIMAT
SPIOLTO RESPIMAT es una solución para inhalación de combinación a dosis fija que contiene
un antagonista muscarínico de acción prolongada, tiotropio, y un agonista beta-2 de acción
prolongada, olodaterol, (LAMA/LABA) y se administra con el dispositivo inhalador de vapor
suave SPIOLTO RESPIMAT.
Ambos principios activos brindan broncodilatación aditiva debido a su modo de acción
diferente. Como los receptores muscarínicos son más importantes en las vías aéreas centrales y
los adrenoreceptores beta-2 tienen un nivel de expresión superior en las vías aéreas periféricas,
la combinación de tiotropio y olodaterol suministra broncodilatación óptima en toda el área
pulmonar.
Tiotropio
El bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de acción
prolongada, con afinidad similar por los distintos subtipos, M1 a M5. En las vías aéreas, el
bromuro de tiotropio se une de forma competitiva y reversible a los receptores M3 de la
musculatura lisa bronquial, y antagoniza los efectos colinérgicos (broncoconstrictores) de la
acetilcolina, lo que produce la relajación de la musculatura lisa bronquial. El efecto fue
dependiente de la dosis y duró más de 24 horas. Como anticolinérgico N-cuaternario, el bromuro
de tiotropio es tópicamente (bronco-) selectivo cuando se administra por inhalación, lo que
demuestra un intervalo terapéutico aceptable antes de la aparición de efectos anticolinérgicos
sistémicos.
Olodaterol
El olodaterol tiene afinidad y selectividad altas al adrenoreceptor beta-2 humano.
Los estudios in vitro han demostrado que el olodaterol tiene una actividad agonista 241 veces
mayor en los adrenoreceptores beta-2 en comparación con los adrenoreceptores beta-1 y una
actividad agonista 2299 veces mayor en comparación con los adrenoreceptores beta-3.
Los efectos farmacológicos del compuesto se producen por la unión y la activación de los
adrenoreceptores beta-2 tras la administración local por inhalación.
La activación de estos receptores en las vías aéreas estimula la adenilciclasa intracelular, una
enzima que actúa como mediadora en la síntesis del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc).
Los niveles elevados del AMPc provocan la broncodilatación al relajar las células de la
musculatura lisa de las vías aéreas.
El olodaterol tiene el perfil preclínico de un agonista beta-2 selectivo de acción prolongada
(LABA) con un inicio de la acción rápido y una duración de la acción de por lo menos 24 horas.
Los adrenoreceptores beta se dividen en tres subtipos: adrenoreceptores beta-1 que se expresan
principalmente en el músculo cardíaco; adrenoreceptores beta-2 que se expresan principalmente
en el músculo liso de las vías aéreas; y adrenoreceptores beta-3 que se expresan principalmente
en el tejido adiposo. Los agonistas beta-2 provocan la broncodilatación. Si bien el
adrenoreceptor beta-2 es el receptor adrenérgico predominante en el músculo liso de las vías
aéreas, también está presente en la superficie de otras células, incluidas las células epiteliales y
endoteliales del pulmón, y en el corazón. Se desconoce la función precisa de los agonistas beta-
2 en el corazón pero su presencia incrementa la posibilidad de que aún los receptores
adrenérgicos beta-2 de selectividad alta tengan efectos cardíacos.
Efectos sobre la electrofisiología cardíaca
Tiotropio
En un estudio específico del intervalo QT en 53 voluntarios sanos, la administración de 18
microgramos y 54 microgramos de polvo inhalatorio de tiotropio (es decir, tres veces la dosis
terapéutica) durante 12 días no prolongó significativamente los intervalos QT del ECG.
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Olodaterol
Se investigó el efecto de olodaterol sobre el intervalo QT/QTc del ECG en 24 hombres y mujeres
sanos en un estudio doble ciego, aleatorizado, con tratamiento activo (moxifloxacino) y
comparado con placebo, con dosis únicas de 10, 20, 30 y 50 microgramos de olodaterol. En
comparación con placebo, el olodaterol demostró que los cambios medios a partir de los valores
iniciales en el intervalo QT entre 20 minutos y 2 horas posteriores a la administración
aumentaron en función de la dosis desde 1,6 (olodaterol 10 microgramos) a 6,5 milisegundos
(olodaterol 50 microgramos) y el límite superior de los intervalos de confianza del 90%
bilaterales fue inferior a 10 milisegundos en todas las concentraciones para el intervalo QT
corregido individualmente (QTcI).
Se evaluó el efecto de 5 microgramos y 10 microgramos de olodaterol sobre la frecuencia y el
ritmo cardíaco con grabación continua del ECG por 24 horas (monitoreo Holter) en un subgrupo
de 772 pacientes en los estudios de Fase 3 de 48 semanas, comparados con placebo. No se
observaron tendencias ni patrones en función de la dosis o del tiempo para las magnitudes de
los cambios medios en la frecuencia cardíaca o las extrasístoles. Los cambios en las extrasístoles
desde el inicio hasta el final del tratamiento no evidenciaron diferencias significativas entre 5
microgramos y 10 microgramos de olodaterol y placebo.
SPIOLTO RESPIMAT
Dos estudios doble ciego, aleatorizados, de 52 semanas, de SPIOLTO RESPIMAT reclutaron a
5162 pacientes con EPOC. En un análisis combinado, la cantidad de pacientes con cambios en
el intervalo QTcF (corrección de Fridericia) corregido desde el inicio de >30 milisegundos a 40
minutos luego de la dosis los días 85, 169 y 365 oscilaron entre 3,1%; 4,7% y 3,6% en el grupo
SPIOLTO RESPIMAT en comparación con 4,1%; 4,4% y 3,6% en el grupo olodaterol 5
microgramos y 3,4%; 2,3% y 4,6% en el grupo tiotropio 5 microgramos, respectivamente.
Eficacia y seguridad clínicas
El programa de desarrollo clínico de Fase III de SPIOLTO RESPIMAT incluyó tres estudios
aleatorizados, doble ciego:
(i) dos estudios replicados, con grupos paralelos, de 52 semanas que compararon SPIOLTO
RESPIMAT con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos (1029 pacientes
recibieron SPIOLTO RESPIMAT) [Estudios 1 y 2].
(ii) un estudio cruzado de 6 semanas que comparó SPIOLTO RESPIMAT con tiotropio 5
microgramos y olodaterol 5 microgramos y placebo (139 pacientes recibieron SPIOLTO
RESPIMAT) [Estudio 3].
Los comparadores, tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos, y el placebo se
administraron con el inhalador RESPIMAT en estos estudios.
Características de los pacientes
La mayoría de los 5162 pacientes reclutados en los estudios globales de 52 semanas [Estudios
1 y 2] eran hombres (73%), caucásicos (71%) o asiáticos (25%), de una edad media de 64,0
años. La media del VEF1 post broncodilatador fue 1,37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%],
GOLD 4 [11%]). La sensibilidad media a los agonistas beta-2 fue 16,6% a partir del inicio
(0,171 L). La medicación pulmonar permitida como tratamiento concomitante incluyó
esteroides inhalados [47%] y xantinas [10%].
El estudio de 6 semanas [Estudio 3] se llevó a cabo en Europa y América del Norte. La mayoría
de los 219 pacientes reclutados eran hombres (59%), caucásicos (99%), de una edad media de
61,1 años. La media del VEF1 post broncodilatador fue 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%],
GOLD 4 [2%]). La sensibilidad media a los agonistas beta-2 fue 15,9% a partir del inicio (0,193
L). La medicación pulmonar permitida como tratamiento concomitante incluyó esteroides
inhalados [41%] y xantinas [4%].
14
Efectos sobre la función pulmonar
En los estudios de 52 semanas, SPIOLTO RESPIMAT administrado una vez al día a la mañana
mejoró notablemente la función pulmonar dentro de los 5 minutos posteriores a la primera dosis
en comparación con tiotropio 5 microgramos (aumento medio en el VEF1 de 0,137 L para
SPIOLTO RESPIMAT vs. 0,058 L para tiotropio 5 microgramos [p< 0,0001] y 0,125 L para
olodaterol 5 microgramos [p=0,16]).
En ambos estudios, se observaron mejorías significativas de la respuesta en términos del AUC0-
3h del VEF1 y de la respuesta del VEF1 valle tras 24 semanas (criterios principales de valoración
de la función pulmonar) para SPIOLTO RESPIMAT en comparación con tiotropio 5
microgramos y olodaterol 5 microgramos (Tabla 1).
Tabla 1 Diferencia en la respuesta en términos del AUC0-3h del VEF1 y del VEF1 valle
para SPIOLTO RESPIMAT en comparación con tiotropio 5 microgramos y
olodaterol 5 microgramos tras 24 semanas (Estudios 1 y 2)
Respuesta en términos del AUC0-3h
del VEF1
Respuesta del VEF1 valle
Estudio 1 Estudio 2 Estudio 1 Estudio 2
n Media n Media n Media n Media
SPIOLTO
RESPIMAT
versus
522 -- 502 -- 521 -- 497 --
Tiotropio
5 microgramos
526 0,117 L 500 0,103 L 520 0,071 L 498 0,050 L
Olodaterol
5 microgramos
525 0,123 L 507 0,132 L 519 0,082 L 503 0,088 L
VEF1 inicial previo al tratamiento: Estudio 1 = 1,16 L; Estudio 2 = 1,15 L
p≤0,0001 para todas las comparaciones
n = cantidad de pacientes
Los pacientes con un grado de reversibilidad inicial más alto evidenciaron en general una
respuesta broncodilatadora mayor con SPIOLTO RESPIMAT que los pacientes con un grado
de reversibilidad inicial más bajo.
Los efectos broncodilatadores incrementados de SPIOLTO RESPIMAT en comparación con
tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos se mantuvieron durante las 52 semanas de
tratamiento. SPIOLTO RESPIMAT también mejoró el FEM (flujo espiratorio máximo)
matutino y vespertino en comparación con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos
conforme a los registros diarios de los pacientes.
En el estudio de 6 semanas, SPIOLTO RESPIMAT mostró una respuesta del VEF1
significativamente mayor en comparación con tiotropio 5 microgramos, olodaterol 5
microgramos y placebo (p<0,0001) durante el intervalo completo de administración de dosis
de 24 horas (Tabla 2).
Tabla 2 Diferencia media en el VEF1 (L) durante 3, 12 y 24 horas y diferencia en el VEF1
valle (L) para SPIOLTO RESPIMAT en comparación con tiotropio 5
microgramos, olodaterol 5 microgramos y placebo tras 6 semanas (Estudio 3)
n Promedio
3 hs
n Promedio
12 hs
Promedio
24 hs 1
Valle
SPIOLTO
RESPIMAT versus 138 138
Tiotropio
5 microgramos
137 0,109 135 0,119 0,110 0,079
15
Olodaterol
5 microgramos
138 0,109 136 0,126 0,115 0,092
Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207
VEF1 inicial previo al tratamiento = 1,30 L 1
Criterio de valoración principal
p< 0,0001 para todas las comparaciones
n = cantidad de pacientes
Calidad de vida relacionada con la salud
SPIOLTO RESPIMAT evidenció una mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud,
reflejada en una disminución de la puntuación total del Cuestionario Respiratorio de St. George
(SGQR). Luego de 24 semanas, se observó una mejoría clínicamente significativa en la
puntuación total media en todos los campos del SGQR para SPIOLTO RESPIMAT en
comparación con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos (Tabla 3). Más pacientes
tratados con SPIOLTO RESPIMAT tuvieron una mejoría de interés clínico en la puntuación
total del SGQR (diferencia mínima clínicamente importante [DMCI], definida como una
disminución de al menos 4 unidades desde el inicio) en comparación con tiotropio 5
microgramos (57,5% vs. 48,7%; p=0,0001) y olodaterol 5 microgramos (57,5% vs. 44,8%; p<
0,0001).
Tabla 3: Puntuación total del SGRQ tras 24 semanas de tratamiento
n
Media de tratamiento
(cambio desde el inicio)
Diferencia con
SPIOLTO
RESPIM
AT Media (valor p)
Puntuación total Inicial 43,5 SPIOLTO
RESPIMAT
979 36,7 (-6,8) Tiotropio
5 microgramos
954 37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025)
Olodaterol
5 microgramos
954 38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002)
n = cantidad de pacientes
Disnea
Luego de 24 semanas, la puntuación focal media del índice transicional de disnea (ITD) fue
1,98 unidades para SPIOLTO RESPIMAT, lo cual demuestra una mejoría significativa en
comparación con tiotropio 5 microgramos (diferencia media 0,36; p=0,008) y olodaterol 5
microgramos (diferencia media 0,42 (p=0,002).
Más pacientes tratados con SPIOLTO RESPIMAT tuvieron una mejoría de interés clínico en
la puntuación focal del ITD (DMCI, definida como un valor de al menos 1 unidad) en
comparación con tiotropio 5 microgramos (54,9% vs. 50,6%; p=0,0546) y olodaterol 5
microgramos (54,9% vs. 48,2%; p=0,0026).
Uso de la medicación de rescate
Los pacientes tratados con SPIOLTO RESPIMAT usaron menos salbutamol como medicación
de rescate durante el día y la noche a diferencia de los pacientes tratados con tiotropio 5
microgramos y olodaterol 5 microgramos (media de uso de rescate diurno para SPIOLTO
RESPIMAT de 0,76 veces por día en comparación con 0,97 veces por día para tiotropio 5
microgramos y 0,87 veces por día para olodaterol 5 microgramos, p<0,0001; media de uso de
rescate nocturno para SPIOLTO RESPIMAT de 1,24 veces por día en comparación con 1,69
veces por día para tiotropio 5 microgramos y 1,52 veces por día para olodaterol 5 microgramos,
p<0,0001).
Escala de valoración global del paciente
16
Los pacientes tratados con SPIOLTO RESPIMAT experimentaron una mejoría mayor en su
afección respiratoria en comparación con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos,
conforme a la medición de la escala de valoración global del paciente.
Exacerbaciones
La administración de tiotropio 5 microgramos ha evidenciado anteriormente una disminución
clínicamente significativa del riesgo de exacerbación de la EPOC en comparación con placebo.
Las exacerbaciones de la EPOC se incluyeron como un criterio de valoración adicional en los
estudios pivote de 52 semanas (Estudios 1 y 2). En el conjunto de datos combinados, el
porcentaje de pacientes que experimentaron al menos una exacerbación de la EPOC entre
moderada y grave fue 27,7% para SPIOLTO RESPIMAT y 28,8% para tiotropio 5 microgramos
(p=0,39). Estos estudios no tuvieron un diseño específico para evaluar el efecto de los
tratamientos sobre las exacerbaciones de la EPOC.
Capacidad inspiratoria, dificultad respiratoria y resistencia al ejercicio
Se investigó el efecto de SPIOLTO RESPIMAT sobre la capacidad inspiratoria, la dificultad
respiratoria y la resistencia al ejercicio limitada por el síntoma en tres estudios aleatorizados,
doble ciego, en pacientes con EPOC:
(i) dos estudios replicados, cruzados, de 6 semanas que compararon SPIOLTO RESPIMAT
con tiotropio 5 microgramos, olodaterol 5 microgramos y placebo durante ejercicios de
pedaleo de intensidad constante (450 pacientes recibieron SPIOLTO RESPIMAT)
[Estudios 4 y 5].
(ii) un estudio con grupos paralelos de 12 semanas que comparó SPIOLTO RESPIMAT con
placebo durante ejercicios de pedaleo intensidad constante (139 pacientes recibieron
SPIOLTO RESPIMAT) y caminata a velocidad constante (subgrupo de pacientes)
[Estudio 6].
SPIOLTO RESPIMAT mejoró significativamente la capacidad inspiratoria en descanso dos
horas después de la dosis en comparación con tiotropio 5 microgramos (0,114 L; p< 0,0001;
Estudio 4; 0,088 L; p=0,0005; Estudio 5), olodaterol 5 microgramos (0,119 L; p< 0,0001;
Estudio 4; 0,080 L; p=0,0015; Estudio 5) y placebo (0,244 L; p<0,0001; Estudio 4; 0,265;
p<0,0001; Estudio 5) tras 6 semanas.
En los Estudios 4 y 5, SPIOLTO RESPIMAT mejoró de manera significativa el tiempo de
resistencia durante los ejercicios de pedaleo de intensidad constante en comparación con
placebo tras 6 semanas (Estudio 4: media geométrica del tiempo de resistencia de 454
segundos para SPIOLTO RESPIMAT en comparación con 375 segundos para placebo
(mejoría de 20,9%; p<0,0001); Estudio 5: media geométrica del tiempo de resistencia de 466
segundos para SPIOLTO RESPIMAT en comparación con 411 segundos para placebo
(mejoría de 13,4%; p<0,0001).
En el Estudio 6, SPIOLTO RESPIMAT mejoró significativamente el tiempo de resistencia
durante los ejercicios de pedaleo de intensidad constante en comparación con placebo tras 12
semanas (media geométrica del tiempo de 528 segundos para SPIOLTO RESPIMAT en
comparación con 464 segundos para placebo (mejoría de 13,8%; p=0,021).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha relevado de la obligación de presentar los resultados
de los estudios con SPIOLTO RESPIMAT en todos los subgrupos de poblaciones pediátricas
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conforme a la decisión sobre dispensas
de clase (Véase Posología y forma de administración acerca de información en la población
pediátrica).
Propiedades farmacocinéticas
17
a) Introducción general
La administración conjunta de tiotropio y olodaterol por la vía inhalada evidenció que los
parámetros farmacocinéticos de cada componente eran similares a los observados en la
administración de cada principio activo por separado.
Tiotropio y olodaterol mostraron una farmacocinética lineal en el intervalo terapéutico. En la
administración inhalada una vez al día repetida, las condiciones de equilibrio de tiotropio se
alcanzan el día 7. Las condiciones de equilibrio de olodaterol se alcanzan tras 8 días de
inhalación una vez al día y la acumulación es de hasta 1,8 veces en comparación con una dosis
única.
b) Características generales del principio activo tras la administración del medicamento
Absorción
Tiotropio: Los datos de excreción urinaria de voluntarios jóvenes sanos sugieren que
aproximadamente el 33% de la dosis inhalada con el inhalador RESPIMAT alcanza la
circulación sistémica. Las soluciones orales tienen una biodisponibilidad absoluta de 2-3%.
Las concentraciones plasmáticas máximas de tiotropio se observan 5-7 minutos luego de la
inhalación de RESPIMAT.
Olodaterol: En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de olodaterol tras la inhalación
fue de aproximadamente 30% mientras que la biodisponibilidad absoluta se ubicó por debajo
de 1% cuando olodaterol se administró como solución oral. Las concentraciones plasmáticas
máximas de olodaterol se observan generalmente entre 10 y 20 minutos luego de la inhalación
del medicamento vía RESPIMAT.
Distribución:
Tiotropio se une en un 72% a las proteínas plasmáticas y presenta un volumen de distribución
de 32 L/kg. Los estudios en ratas demuestran que tiotropio no penetra la barrera
hematoencefálica en un grado relevante.
Olodaterol se une en un 60% aproximadamente a las proteínas plasmáticas y presenta un
volumen de distribución de 1110 L. Olodaterol es un substrato del transportador de las proteínas
gp-P, OAT1, OAT3 y OCT1. Olodaterol no es un substrato de los siguientes transportadores:
BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 y OCT3.
Biotransformación
Tiotropio: El grado de metabolismo es reducido. Esto se evidencia en una excreción urinaria del
74% de principio activo inalterado tras la administración de una dosis intravenosa. El éster del
tiotropio se escisiona por vía no enzimática al compuesto de alcohol (N-metilescopina) y de
ácido (ácido ditienilglicólico), los cuales no se unen a los receptores muscarínicos. Los
experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos indican que
otra fracción del fármaco (<20% de la dosis tras la administración intravenosa) se metaboliza
por la oxidación dependiente del citocromo P450 (CYP) 2D6 y 3A4 y posterior conjugación con
glutatión con la consecuente formación de diversos metabolitos de Fase II.
Olodaterol: La metabolización de olodaterol ocurre principalmente por glucuronidación directa
y O-desmetilación en la fracción metoxi y la posterior conjugación. De los seis metabolitos
identificados, solo el producto de desmetilación no conjugado se une a los receptores beta-2; sin
embargo, este metabolito no es detectable en el plasma tras la inhalación prolongada de la dosis
terapéutica recomendada o de dosis hasta 4 veces más altas. Las isoenzimas CYP2C9 y
CYP2C8, y CYP3A4 en menor medida, del citocromo P450 participan en la O-desmetilación de
olodaterol mientras que las isoformas UGT2B7, UGT1A1, 1A7 y 1A9 de la uridinadifosfato-
glucuronosiltransferasa participan en la formación de glucurónidos de olodaterol.
18
Eliminación
Tiotropio: La depuración total en voluntarios sanos es de 880 mL/min. Cuando se administra
por vía intravenosa, el tiotropio se excreta mayormente inalterado en la orina (74%). Tras la
inhalación del medicamento por parte de pacientes con EPOC en condiciones de equilibrio, la
excreción urinaria es del 18,6% de la dosis; el resto del fármaco no experimenta absorción a
nivel intestinal y se elimina a través de las heces. La depuración renal del tiotropio es superior
a la tasa de filtración glomerular, lo cual indica secreción activa en la orina. La vida media eficaz
de tiotropio tras la inhalación por parte de pacientes con EPOC oscila entre 27 y 45 horas.
Olodaterol: En voluntarios sanos, la depuración total de olodaterol es de 872 mL/min y la
depuración renal es de 173 mL/min. Tras la administración intravenosa de olodaterol marcado
con carbono 14, los porcentajes de recuperación de la dosis radioactiva fueron 38% en la orina
y 53% en las heces. El porcentaje de olodaterol inalterado recuperado en la orina tras la
administración intravenosa fue 19%. Tras la administración oral, la recuperación de la
radioactividad fue solo del 9% (0,7% olodaterol inalterado) en la orina pero del 84% en las
heces. Más del 90% de la dosis se eliminó dentro de los 6 y 5 días posteriores a la administración
intravenosa y oral, respectivamente. Tras la inhalación, la eliminación de olodaterol inalterado
en la orina en el intervalo de dosis en voluntarios sanos en condiciones de equilibrio fue del 5-
7% de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de olodaterol tras la inhalación disminuyen de
manera multifásica con una semivida terminal de aproximadamente 45 horas.
c) Características en los pacientes
Tiotropio: Tal como es dable esperar en todos los fármacos que se excretan predominantemente
por vía renal, la edad avanzada se asoció con una disminución de la depuración renal del
tiotropio de 347 mL/min en pacientes con EPOC <65 años a 275 mL/min en pacientes con EPOC
≥65 años. Esto no se vio reflejado en un aumento correspondiente de los valores AUC0-6,sso
Cmáx,ss.
Olodaterol: Un metanálisis farmacocinético de los datos obtenidos de 2 estudios clínicos
comparados en 405 pacientes con EPOC y 296 pacientes con asma mostró que no es necesario
un ajuste de la dosis en función de los efectos de la edad, el sexo y el peso sobre la exposición
sistémica a olodaterol.
Raza
Olodaterol: La comparación de los datos farmacocinéticos de olodaterol en cada estudio y entre
los estudios reveló una tendencia hacia una exposición sistémica más alta en los pacientes
japoneses y asiáticos que en los pacientes caucásicos.
No se identificaron inquietudes sobre seguridad en los estudios clínicos de olodaterol en
pacientes caucásicos y asiáticos de hasta un año con olodaterol RESPIMAT en dosis de hasta
dos veces la dosis terapéutica recomendada.
Insuficiencia renal
Tiotropio: En los pacientes con EPOC con deterioro renal leve (CLCR 50-80 mL/min), la
administración inhalada de tiotropio en condiciones de equilibrio una vez al día produjo un leve incremento del AUC0-6,ss (entre 1,8 y 30% más alto) y un valor similar en la Cmáx,ss en
comparación con los pacientes con función renal normal (CLCR >80 mL/min). En los pacientes
con EPOC con deterioro renal entre moderado y grave (CLCR <50 mL/min), la administración
intravenosa de tiotropio duplicó la exposición total (incremento del 82% en el AUC0-4h y del
52% en la Cmáx) en comparación con los pacientes con función renal normal, lo cual se confirmó con las observaciones tras la inhalación del polvo seco.
Olodaterol: No se registraron incrementos de relevancia clínica de la exposición sistémica en
pacientes con deterioro renal.
19
Insuficiencia hepática
Tiotropio: No se prevé que la insuficiencia hepática tenga ninguna influencia importante sobre
la farmacocinética del tiotropio. El tiotropio se depura predominantemente por eliminación renal
(74% en los voluntarios jóvenes sanos) y por una escisión simple no enzimática del éster a los
productos farmacológicamente inactivos.
Olodaterol: No hubo evidencia de diferencias en la eliminación de olodaterol ni en la unión a
las proteínas entre los pacientes con deterioro hepático entre leve y moderado y los controles
sanos. No se llevó a cabo un estudio en pacientes con deterioro hepático grave.
Datos preclínicos de seguridad
Tiotropio + olodaterol
Los efectos de la combinación de tiotropio + olodaterol en estudios no clínicos se observaron
solo en exposiciones consideradas muy por encima de la exposición humana máxima, lo cual no
reviste relevancia para el uso clínico.
Tiotropio
Los estudios sobre la genotoxicidad y el potencial cancerígeno de tiotropio no evidenciaron un
riesgo especial para los seres humanos.
Los efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto o el desarrollo
posnatal se pudieron demostrar únicamente en concentraciones tóxicas para las madres. El
bromuro de tiotropio no fue teratogénico en ratas ni en conejos. Los cambios respiratorios
(irritación) y urogenitales (prostatitis) y la toxicidad reproductiva fueron observados con la
exposición local o sistémica a dosis cinco veces superiores a la dosis terapéutica.
Olodaterol
Los estudios sobre la genotoxicidad y el potencial cancerígeno de tiotropio no evidenciaron un
riesgo especial para los seres humanos.
Se observaron incidencias elevadas de leiomioma mesovárico en ratas y de leiomioma uterino
y leiomiosarcoma en ratones, consideradas un efecto de clase observado en roedores tras la
exposición prolongada a dosis altas de agonistas beta-2. Hasta el presente, los agonistas beta-
2 no están relacionados con el cáncer en humanos.
No hubo efectos teratogénicos en ratas tras la inhalación de dosis de 1054 microgramos/kg/día
(>2600 veces la exposición humana (AUC(0-24h)) a la dosis de 5 microgramos). En conejas NZW
preñadas, la dosis inhalada de 2489 microgramos/kg/día (aproximadamente 7130 veces la
exposición humana a 5 microgramos en base al AUC(0-24h)) de olodaterol produjo la toxicidad
fetal característica que resulta de la estimulación de los adrenoreceptores beta, evidenciada por
osificación incompleta, huesos cortos/curvos, ojos entreabiertos, paladar hendido, anomalías
cardiovasculares. No se observaron efectos significativos en la dosis inhalada de 974
microgramos/kg/día (aproximadamente 1353 veces la dosis de 5 microgramos en base al AUC(0-
24h)).
DATOS FARMACÉUTICOS
Incompatibilidades
No corresponde.
Vida útil
2 años
Vida útil durante el uso: 3 meses
20
“No consumir el producto una vez alcanzada la fecha de vencimiento indicada en los rotulados”.
Condiciones de conservación y almacenamiento
Almacénese a temperatura no mayor de 30°C No congelar.
Precauciones especiales de eliminación y manipulación
La eliminación del medicamento no utilizado o de material de desecho se realizará de acuerdo
con la normativa local.
“Consulte a su médico o farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la
utilización del producto”.
Fabricado por: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG. Alemania INDUSTRIA ALEMANA Bajo Licencia de: Boehringer Ingelheim International GmbH. Ingelheim am Rhein. Alemania
Importado por:
Boehringer Ingelheim Perú S.A.C.
RUC: 20523163320 Tel: (01) 412-5000
Dir. Técnico Q.F. Jesús Peña
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