Dr. Karine TITIERLaboratoire de Pharmacologie

SérotonineMonoxyde d’azote

HistamineProstaglandines

Pharmacologie des autacoïdes

Définition

• Autacoides (hormone locale, cytokines)• ont pour origine des cellules éparses, ne formant pas un organe

distinct

• agissent à courte distance, par contiguité sans connexion vraie, ou àmoyenne distance véhiculées par le sang

• ont une action de rapidité et de durée variables

• ont comme cible des effecteurs ou des cellules isolées– Sécrétion autocrine : cellule cible identique à cellule d ’origine– Sécrétion paracrine : cellule cible différente

Transmission chimique : 3 types de messagers

• Neuro-médiateurs (acétylcholine, dopamine, adrénaline)• ont pour origine des neurones

• agissent à courte distance, au niveau de structures spécialisées : lessynapses

• ont une action rapide et brève

• ont comme cible des neurones ou des effecteurs (cellules ou organesqui exécutent les messages)

• hormones• ont pour origine les cellules sécrétrices des glandes endocrines ou

des neurones (neuro-hormones)

• agissent à longue distance après avoir été véhiculées par le sang

• ont une action lente et prolongée

• ont comme cible des effecteurs

I- Domaine sérotoninergique

Neuromédiateur

- Mésencéphale (faisceau médian dutélencéphale, ascendant : terminaisons dansle cortex, système limbique et l’hippocampe,l ’hypothalamus et faisceau bulbo-spinal,descendant)

- Epiphyse

hormone locale

- Cellules entero-chromaffines

- Plaquettes

sétonine ou 5 HT(hyroxytryptamine)

Constitué de l ’ensemble des cellules susceptibles delibérer de la

Tryptophane(TP)

5 OH-tryptophane

SérotonineMAO

Acide 5 hydroxy-indol-acétique (5-HIAA)

Tryptophane (TP)

R

ATP

Transmission de l ’information

• Synapse

• Autacoide• même processus de formation et de dégradation• Cellules enterochromaffines :

– Libérée localement par la cholecystokinine• Plaquettes

– captent activement la setotonine circulante– la libèrent lors de leur dégradation

Récepteurs• 5HT 1

• Couplage : inhibition de l ’adenylate cyclase• Localisation : SNC• Effets :

– Type A :» Humeur, sommeil, saciété, cycle thermique» Agoniste (buspirone), traitement anxiété

– Type B :» comportement

– Type D :» Vasoconstriction» Agoniste (ergotamine, tryptans), traitement de la migraine

• 5HT 2• Couplage : stimulation de la phospholipase C• Type A

– Localisation : plaquettes, muscles lisses, cortex– Effets : aggrégation plaquettaire, contraction muscle lisse,

vasodilatation/vasoconstriction– Physiopathologie : hallucination, asthme, thromboses– Agoniste : LSD– Antagonistes : antimigraineux (méthysergide), neuroleptiques

(clozapine)• Type B

– Localisation : estomac– Effets : motricité gastrique

• Type C– Localisation : plexus choroides– Effets : sécrétion LCR

• 5HT 3• Localisations : SNC, centres de vomissement, terminaisons

nerveuses libres• Physiopathologie : vomissements, douleurs• Antagonistes : amtiémétique (sétrons)

• 5HT 4• Couplage : stimulation adenylate cyclase• Localisations : hippocampe, tube digestif• Effet : péristaltisme intestinal

Rôles physiopathologiquesHallucinations

Dépressionspsychiques

Hypofonctionnement serotoninergique

Vomissements Stimulation recepteurs serotoninergiques du centre de vomissements

Migraines

Inflammation

Zone de sensibilité particulière au niveau du tronc cérébral àdifférents facteurs déclenchants (aliments, stress, hormones….) :Libération serotonine à partir des plaquettes et neurones hyperactifs- Stimulation des fibres nociceptives, libération de médiateursinflammatoires autour des vaisseaux cérébraux- A phase initiale de vasoconsriction (aura), succède une phase devasodilatation douloureuse+ Action sur centre de vomissement et sur intestin : troubles digestifsaccompagnant la crise

Médicaments

Sérotoninomimétiquessérotoninergiques

Directs

5 HT-1A : anxiolytiques

5 HT-1D : antimigraineux

5 HT-4 : régulateurs digestifs

Indirects

Synthèse ↑ :

Dégradation ↓ : IMAO A

Recapture ↓ : IRS (5 HT-1B)

agonistes

SérotoninolytiquesAntisérotoninergiques

Directs

5 HT-2 : neuroleptiques etantimigraineux (fond)

5 HT-3: antiémétiques (sétrons)

Indirects

antagonistes

Substances capables de provoquer la stimulation des récepteurssérotoninergiques

Sérotoninomimétiques

• Directs Substances douées d ’affinité et d ’efficacité pour les récepteurs

sérotoninergiques

• 5 HT-1A– Buspirone (Buspar ®), anxiolytique, agoniste partiel

• 5 HT-4– Provoquent vidange gastrique, régularisent la motricité intestinale

– Métoclopramide Primpéran® : aussi dopaminolytique

• 5 HT-1D– Vasoconstricteurs, not. cérébraux, mais non élective (effets

secondaires)

– traitement de la crise de migraine (v.o ou spray nasal)

» Ergotamine : aussi alpha adrenergique (vasoconstritionimportante, fibrose rétropéritonéale)

» Dihydroergotamine : moins constrictive, mieux tolérée

» Tryptans : les plus sélectifs et mieux tolérés

Effet non constant chez tous les patients

Dépend de l ’intervalle entre le début de la crise etl ’administration

Sumatriptan Imigrane®, zolmitriptan Zomig®, naratriptanNaramig®

Tous les 5 HT-1D sont susceptibles d ’avoir pour effet indésirable unevasoconstriction génératrice d ’angor et d ’infarctus

• Indirects Substances capables d ’augmenter la quantité de sérotonine disponible

• augmentation de la synthèse cérébrale

– Précurseur (tryptophane, arrêté), pas d ’application

• inhibition du catabolisme– IMAO A : toloxatone Humoryl® et moclobémide Moclamine®

• Inhibition de la recapture (5 HT-1B)– Antidépresseurs imipraminiques : aussi A, DA, HA, M

– Antidépresseurs IRS :

» Syndrome sérotoninergique (IMAO ou intox)

» Fluoxetine Prozac®

• Synthèse et recapture– Fenfluramide Isoméride® ponderal® :provoque la saciété

– Effets secondaires : HTA pulmonaire interdit

Substances capables d ’inhiber le fonctionnement du système sérotoninergique

Sérotoninolytiques

• Directs Substances douées d ’affinité mais dépourvues d ’éfficacité pour les

récepteurs sérotoninergiques

• 5 HT-2– Neuroleptiques atypiques

» Aussi dopaminolytiques

» Action sur les symptômes déficitaires

» Clozapine Leponex®, risperidone Risperdal®...

– Antimigraineux

» Traitement préventif

» Pizotifen Sanmigran®, méthysergide Desernyl®, oxétéroneNocertone®

• 5 HT-3– Chimiothérapie toxique pour les cellules intestinales : libération

sérotonine vomissements incoercibles

– Sétrons : bloquent les récepteurs sérotoninergiques du centre devomissement : puissants anti-émétiques (perf ou v.o)

– Réservés à cette indication et aux suites d ’interventionchirurgicale

– Ondansétron Zophren®, granisétron Kytril®

II- Monoxyde d’azote NO

Neuromédiateur

- Terminaisons présynaptiques neuronalesSNC (crevelet, hippocampe, bulbe olfactif)

- Terminaisons présynaptiques des fibrescentrifuges postganglionnaires du SNANANC (tube digestif, vessie, organesgénitaux, rétine, surrénales)

Hormone locale

- Cellules endothélium vasculaire

- Plaquettes, osteoblastes et ostéoclastes,macrophages et neutrophiles, fibroblastes

NO

NO

Transmission de l ’information

ArginineNO synthétase

Constitutive

- cytosol des neurones et des cellules del’endothélium vasculaire

- activité permanente, rôle physiologique

- libération NO durée brève,

- activée par Ca-calmoduline :

- stimulation de récepteurs :glutamate,acétylcholine, bradykinine, substance P, ADP

- stimulations mécaniques ou chimiques

Inductible

- cytosol de nombreuses cellules

- activité intermittente, rôlephysiopathologique

- libération NO prolongée,

- indépendante du système Ca-calmoduline

- activité induite par cytokines et des LPSbactériens

• Fonctionnement• NO se forme à la demande : pas de stockage• Franchit les membranes cellulaires par diffusion• Action à courte distance :

– Membrane post synaptique des effecteurs– Cellules voisines par contiguité

• Catabolisme• Gaz : peut diffuser dans l ’organisme• Capté par des transporteurs :

– limite sa toxicité• En cas de libération massive : mécanisme saturé

– Fixation sur proteines (nitrosylation) provoquant des lesions cellulaires• Transformé en nitrites (oxydation) puis en nitrates

Récepteur• NO active

• Guanylate cyclase• Second messager : guanidyl mono phosphate cyclique (GMPc)• GMPc :

– Agit sur des canaux ioniques– Phosphorile des proteines kinases (muscle lisse, plaquettes)– Stimule des phosphodiesterases (cœur, hippocampe)– Inhibe des phosphodiesterases (cœur, plaquettes)

Effets et rôles physiologiquescentraux Modulation de la transmission prolongée et mémoire à long

terme, nociception, appétit

végétatifs

vasculaires

Vidange gastrique, érection

Vasodilatation et régulation de la circulation locale, en cas deforte production hypotension

diminution de la prolifération cellulaire endothéliale

plaquettaires Diminution de l ’adhésivité et de l ’aggrégabilité

immunitaires Activation des macrophages et leucocytes; apoptose

Rôles physiopathologiques

Chocs septiques Excès de production du au toxines bactériennes,responsable du collapsus

Athérogénèsethrombogénèse

En cas d ’hypercholestérolémie, de diabète et d ’HTA ilest supposé un déficit de NO qui favoriserait lavasoconstriction, la prolifération endothéliale etl ’agrégation plaquettaire

Dégénération et mortneuronale

Production excessive suite à l ’hyperstimulationglutaminergique, l ’excitotoxicité et la formation deradicaux libres, supposée en cas d ’ischémie cérébrale

NO-mimétiques

• NO• Administré dilué dans l ’air inspiré• Provoque une vasodilatation pulmonaire au niveau des alvéoles

ventilées• Utilisé

– dans l ’hypertension artérielle pulmonaire, not. néonatale– syndrome de détresse respiratoire de l ’adulte

Substances capables d ’entraîner la stimulation des récepteurs du NO(agoniste)

• Donneurs NOSubstances qui libèrent du NO dans l ’organisme

• Nitroprussiate de sodium– Perfusion, action immédiate et brève (transforamtion en thiocyanates)– Vasodilatation généralisée et chute de tension– Indiqué :

» Poussées hypertensives aigues» insuffisances cardiaques avec résistances périphériques élevées» Hypotension chirurgicale contrôlée

• Nitrates organiques– Trinitroglycérine Trinitrine® , effet immédiat et ses dérivés à action

prolongée (isosorbide…)– ils donnent naissance au NO en présence de radicaux SH (cysteine,

glutathion)– Relâchement généralisé des muscles lisses viscéraux et vasculaires– Indication :angine de poitrine

» crise, voie sublinguale» Préventif, v.o

– Effets indésirables» Migraines (vasodilatation cérébrale)» Flush (vasodilatation de la face et du cou)» chute tensionnelle (prise en position couchée)

• Molsidomine et linsidomine Corvasal®– minsidomine : métabolite actif du molsidomine– Ne demande pas de radicaux SH– Per os, traitement de fond de l ’angor

NO-lytiques

• Inhibiteurs de la NO-synthétase• Voie de recherche intéressante

– chocs septique– Ischémie cérébrale– Affections neurodégénératives ...

• pas de molécule utilisable à l ’heure actuelle

III- Domaine histaminergique

Neuromédiateur

- Hypothalamus (axones se terminentdans le cortex et le troc cérébral)

hormone locale

- Mastocytes : cellules isoléesincluses dans la plupart destissus, principalement

- poumons, peau, estomac(rôledans sécrétion gastrique), sang(PNB)

-

histamine

Constitué de l ’ensemble des cellules susceptibles delibérer de l ’

Histidine

HistamineHistaminases

et N methyl transférases

Acide imidazol-acétique etméthyl-imidazole acétique

R

Transmission de l’information

• Synapse

Histidinedecarboxylase

Complexe avecproteine et héparine

• Autacoide• Libération au niveau des mastocytes : dégranulation• Cellules enterochromaffines :lors de l ’activation de la cascade

du complément (R sur membrane mastocytes)• Par fixation spécifique des IgE• Sous l ’action de certaines substances et médicaments, dits

histamino-libérateurs, par un mécanisme indépendant de laprésence de récepteurs (substance P, morphiniques, curares)

Récepteurs• H1

• Couplage : phospholipase• Localistaion : muscles lisse viscéraux et veinules• Effets :

– Contraction muscle lisse viscéral– Libération NO, relâchement muscle lisse vasculaire– Augmentation de la perméabilité vasculaire– Nociception (démangeaisons par stimulation des terminaisons libres

des nerfs sensitifs)• Rôle physiologique : inflammation• Rôle physiopathologique : allergie de type I (rhume des foins,

piqûres d ’insectes, urticaires, anaphylaxie)

• H2• Couplage : adenylate cyclase• Localistaion : estomac, coeur• Effets :

– sécretion acide gastrique (stimulation)– Tachycardie (chronotrope, inotrope positif)

• Rôle physiologique : sécrétion gastrique• Rôle physiopathologique : ulcère peptique

• H3• Localisation : cerveau• Rôle physiologique : ?

Médicaments

Histaminomimétiqueshistaminergiques

Susceptibles d ’entraîner lastimulation des récepteurshistaminergiques

Peu d ’intérêt enpharmacologie Clinique

Béta histidine Serc® H3 :vertiges de meiniere

agonistes

Histaminolytiques

Directs

H1

H2

Indirects

antagonistes

Substances capables d ’empêcher ou diminuer les effets de lastimulation des récepteurs histaminergiques

Histaminolytiques

• Directs Substances douées d ’une affinité mais dépourvues d ’efficacité pour les

récepteurs histaminergiques

• bloquants des R H1 : antihistaminiques H1– Spécifiques H1

– Empêchent effets de l ’histamine mais pas sa libération

– Effets

» Périphériques :

- au cours des allergies, s ’opposent à la vasodilatation et àl ’œdème, à la chute de tension et au choc anaphylactique

- suppriment le bronchospasme du à l ’histamine

» Centraux :

- variables selon le degré de passage de la BHE,

- effet sédatif important, anti-émétique et antivertigineux

- Effets plus nets en prévention qu ’en curatif

– Allergies :

» Composés passant peu la BHE

» Méquitozine Primalan®, cetirizine Zyrtec®, loratidine Clarityne ®

– Anti émétique et antivertigineux parfois comme hypnotiques et sédatifs

» CI en cas de conduite automobile et travail avec machines

» Prométhazine Phenergan®, alimémazine Théralène®,diphénhydramine Nautamine®

– Bloquent d ’autres types de récepteurs, sérotoninergiques,adrénergiques, muscariniques …

» Antihistaminiques plus ou moins spécifiques des récepteursH1 (attention toutefois aux effets atropiniques)

» Substances pour lesquelles les effets antihistaminiques sontdes effets secondaires : phénothiazines (dopaminolytiquesneuroleptiques) mais parfois utilisés commeantihistaminiques avec les effets secondaires desneuroleptiques

– Les H1- sont des dépresseurs du SNC même lorsque l ’effetantihistaminique n ’est que secondaire

– CI chez le nourisson (favoriseraient la mort subite)

• Directs• bloquants des R H2 : antihistaminiques H2

– Spécifiques H2

– Empêchent effets de l ’histamine mais pas sa libération

– Suppriment la sécrétion gastrique due à l ’histamine

– Cimétidine Tagamet®, ranitidine Azantac®

– Indications : ulcère gastroduodénal (traitement de 6 sem en cas de crise)reflux gastro-oesophagien

– Peuvent entraîner une bradycardie

– Cimétidine est un inducteur enzymatique : nb associations CI

Sécrétion acide gastrique

Prostaglandine

PGE2

H2

mastocyte

M

M

gastrine

histamine

Acth

_+

Anti H2↓ secretion sans lasupprimertotalement (autresmédiateurs)

• Indirects Substances capables de diminuer la quantité d’histamine libérée

• inhibition de la synthèse

• Inhibition de la libération– Stabilisateurs de membrane

– Utilisés à titre préventif :

» Asthme allergique, allergies digestives, urticaire chronique (v.o)

» Asthme allergique et allergies oculaires (voie locale)

» Cromoglycate Lomudal®

IV- Les prostaglandines• Eicosanoides : hormones locales pouvant se former potentiellement dans

n ’importe quelle cellule à partir des phospholipides membranaires

Phopholipase A2

Cyclo-oxygenases Lipo-oxygenases

leucotriènes

prostaglandines

prostacyclinethomboxane

• Sont impliquées dans de nombreuxprocessus

• Inflammation• Agrégation (TXA2) - antiagrégation (PGI2)• Accouchement/contraction utérine• Maintien du débit/filtration rénale• anti-inflammation /cicatrisation• Gastro-protection

Rôles physiologiques etpathologiques

• Le thromboxane A2• Origine

– plaquettes• Effets pharmacodynamiques

– agrégation plaquettaire, vasoconstriction• Rôle physiologique

– hémostases• Rôle physiopathologique

– thromboses• En pharmacologie

– Inhibition de sa formation par inhibition des COX– Effet antiagrégant (prévention des thromboses, infarctus

du myocarde et accidents vasculaires cérébraux)– Aspirine (50-300 mg/j) : inhibiteur irréversible,

contrairement aux autres AINS

• La prostacycline PGI2• Origine

– endothélium vasculaire• Effets pharmacodynamiques

– Inhibition de l’agrégation plaquettaire, vasodilatation• Rôle physiologique

– Équilibre physiologique avec le TXA2• Rôle physiopathologique

– libérée au cours de l ’inflammation aigue• En pharmacologie

– Inhibition de sa formation par inhibition des COX– Aspirine à forte dose : perte de ‘ action anti agrégante de

l ’aspirine

• Les leucotriènes• Effets pharmacodynamiques

– Chimiotactisme et activation des macrophages– Vasodilatation (sauf coronaire) et augmentation de la

perméabilité vasculaire– Bronchoconstriction

• Rôle physiopathologique– se forme au cours de l ’inflammation aigue et chronique,

not. au cours de l ’asthme

• Les prostaglandines• PGD2

– Origine : mastocytes– Effets pharmacodynamiques : inhibition de l ’agrégation

plaquettaire, vasodilatation– Rôle physiopathologique : intervient au cours de

l ’inflammation

• PGF2α– Origine : muscle lisse, corps jaune– Effets pharmacodynamiques : contraction de l ’utérus– Rôle physiologique : travail

• PGE2– Origine : macrophages– Effets pharmacodynamiques

» Inhibition de la sécrétion acide gastrique» Augmentation de la sécrétion de mucus gastrique» Contraction de l ’utérus» vasodilatation» Bronchoconstriction/dilataion selon le type de récepteur» Contraction/relâchement muscles lisse gastro-intestinaux

selon le type de récepteur– Rôle physiopathologique : intervient au cours de

l ’inflammation aigue et chronique

Médicaments

Prostaglandines

Prévention ou traitement desulcérations gastro- duodénales(asso aux AINS)

PGE 2 : pour provoquerl ’accouchement

En asso à mifépristone (IVG)

Inhibiteurs des cyclo-oxygénases

Non sélectifs

AINS

sélectifs

Misoprostol Cytotec®

Dinoprostone

Inhibiteurs de la COX2

Anti-inflammatoires nonstéroidiens

• Propriétés pharmacologiques– inhibition de la formation des prostaglandines

Anti-inflammatoires AntalgiquesAntipyretique

– inhibition de la formation de TXA2Antiagrégant plaquettaire (surtout aspirine, action irréversible)

• Effets indésirables- Digestifs- Insuffisance rénale aigüe et chronique- Foetotoxicité (fermeture prématurée du canal artériel)- hématologiques

Stimulus physiologique Stimulus inflammatoire

Activation du

métabolisme

de l ’acide arachidonique

Voie COX 1 Voie COX 2

TXA 2, PGI 2, PGE 2

Plaquettes, estomac, rein

PGE 2, PGI 2

Homéostasie Inflammation

Inhibition par lesAINS

Effets indésirables

- Pouvoir antiagrégantplaquettaire- Rôle délétère sur lamuqueuse gastrique- Baisse du flux sanguinrénal

Inhibition par lesAINS

Effets bénéfiques

- Anti-inflammatoire- Antalgique-Antipyrétique

• SpécialitésCelecoxib CELEBREX®

Rofecoxib VIOXX ®

• Effets pharmacologiques- Traitement de l’inflammation et de la douleur- Même efficacité que les AINS classiques- Sans agresser l ’estomac

COX-1 :constitutive,gastrique,bonne coxCOX-2 :induite, inflammation,mauvaise Cox

Inhibiteurs de COX 2