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Statin 與發生糖尿病的關係

（台中榮民總醫院心臟血管中心心臟內科）

易宏濤、曹承榮 醫師

Statin 藥物已證實能有效降低心血管事件

的發生，但一些最近的統合分析 (metaanalysis)

中也發現 statin 會增加糖尿病的產生，在 2012

五月美國食品藥物管理局甚至要求在所有

statin 藥物加註會增加糖尿病風險的警語。因

此為各位會員先進整理兩篇大型研究的最新報

告：第一篇是 JUPITER 的分析資料，第二篇

是江晨恩教授根據健保研究資料庫分析的本土

研究報告。

第一篇： Statin 治療對心血管事件益處與

糖尿病風險在初級預防的角色

在這篇 JUPITER 的初級預防研究中原本

收案時已排除糖尿病患，但仍包含一些主要的

糖尿病風險因子 ( 如空腹血糖，BMI 等 ) ，

JUPITER 研究為一隨機雙盲的大型研究，主要

對 象 是 低 LDL (130mg/dl 以 下 )， 高 hsCRP

(2mg/L 以上 ) 者在使用每天 Rosuvastatin 20mg

後能下降心血管事件，而糖尿病的發生率也是

預定的次級目標。

統計分析中，使用等比例危險回歸模式

(Cox proportional hazard regression model ) 來

看使用 Rosuvastatin 和安慰劑兩組，分別在有

糖尿病風險者 ( 代謝症候群、空腹血糖異常、

BMI 超過 30 Kg/m2 或糖化血色素超過 6%) 和

無風險者在第一次主要心血管事件，死亡，和

糖尿病發生率的危險比和 95% 信賴區間。

結果

相較於沒有糖尿病風險者， 有風險者多

為女性，有較高的基礎血糖值，較高糖化血色

素質，三酸甘油脂質及較低高密度膽固醇。

吸菸族群反而較多見於無糖尿病風險者。Hs-

CRP 在有糖尿病風險者較高。

(Table 1) 整體上服用 Rosuvastatin 組有較

高的糖尿病發生率，由隨機試驗開始到糖尿病

診斷的時間在 Rosuvastatin 組為 83.3 周而安慰

劑則是 89.7 周，快了 5.4 周。

Figure 1 則指出 Rosuvasatin 組額外糖尿

病的風險來自於基礎空腹血糖值的異常。

Table 2 中使用 Rosuivastatin 者在有至少

一個主要糖尿病危險組能下降 39% primary

outcome， 17% 死亡率，36% 靜脈栓塞率，卻

增加 28% 糖尿病機率。而在無糖尿病風險組使

用 Rosuivastatin 能下降 52% primary outcome，

22% 死亡率，53% 靜脈栓塞率且完全不會增加

糖尿病機會。在有糖尿病風險者的絕對數值中

每得到 54 例糖尿病的發生卻能避免 134 例心

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血管的發生。而對於有糖尿病風險者在避免 86

例所有心血管事件 (total cardiovascular events)

的好處之餘卻完全沒有糖尿病的產生，若只看

第一個發生的主要心血管事件或死亡，則可避

免 65 例心血管事件而不引發任何糖尿病的產

生。

Figure 2 表示累積的心血管事件發生率，

Figure 3 表示累積的糖尿病發生率。

在有或無糖尿病風險組於服用 Rosuvas-

tatin 和安慰劑者比較上，不論病人有無糖尿病

風險因子 Rosuvastatin 對心血管事件的皆有好

處， 沒有糖尿病風險項目者使用 Rosuvastatin

並不會增加得到糖尿病的機會，只有原本有

糖尿病風險項目者使用 Rosuvastatin 才會增加

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28％得到糖尿病的機會 (hazard ratio 1.28；95%

CI 1.07-1.54)。

Figure 4 展示主要風險比和 95% 信賴區

間 Rosuvastatin 和安慰劑間在 JUPITER 研究中

所有主要和次要治療終點的相對好處和風險的

趨向是一致的。( 有糖尿病風險者在兩組皆有

同樣發生新診斷糖尿病的風險 )

Table 3 提供服用 Rosuvastatin 和安慰劑

者，在病人有或無糖尿病風險因子共四組的

副作用的比較 ( 排除糖尿病的發生率 )。Rosu-

vastatin 和安慰劑在糖尿病的發生率以外副作

用的發生率皆無統計學上意義，只有在服用

Rosuvastatin 組在不論有或無糖尿病風險因子

時有糖化血色素的有意義升高 (1%，P<0.001)

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然而空腹血糖卻無明顯不同。

結論

本篇為 JUPITER 研究 5 年的事後比較分

析 (post hoc analysis) 來看 Ruvastatin 對糖尿病

發生率的影響。statin 治療產生新診斷糖尿病

的風險 (Rosuvastatin) 只限於糖尿病的高風險

族群，譬如有一個以上主要的糖尿病風險因子

( 空腹血糖異常，BMI 超過 30 Kg/m2，或糖化

血色素超過 6%) ，總體而言 Rosuvastatin 對心

血管事件及死亡的益處仍遠大於其對糖尿病產

生之風險性。

第二篇： 在一般的族群 Statin 使用與糖

尿病發生率、預後的關係

大型統合分析通常不是使用個別受試者

的資料，選入的病患多為高風險族群或是用於

次級預防，高劑量 Statin 的研究也僅限於少數

幾種藥物，Statin 對於一般族群的利弊分析則

未有報告，因此本研究利用台灣健保研究資料

庫（NHIRD），回朔性分析 Statin 使用的利與

弊。

方法

本研究分析取樣自 1997 至 2009 一百

萬筆資料，年齡 >45 歲的男性或是 >55 歲的

女性。若在 2000 至 2003 年間，使用超過 30

天 Statin （active）或是沒有使用任何 Statin

（control）的資料作為世代研究的族群。選擇

2004 年以前的資料是要避免 NECP-ATP III 建

議修正治療標的所引起的可能選擇性偏誤。分

析病患同時罹患的疾病基本上以 ICD-9 codes

加上再確認篩選機制來確定，然後以 Charlson

index 來評估整體同時罹患疾病的嚴重程。本

研究的受試組與對照組個案數為 1：4，基本

上依照年齡、性別、動脈硬化相關危險因子與

選入年度作配對分配。新發生糖尿病則是追蹤

期間的新紀錄的 ICD-9 codes，並且以是否持

續使用糖尿病治療藥物來確認。MACE 則是

MI 與 ischemic stroke 的總和。風險效益評估則

是糖尿病發生率與住院中死亡率的總和。另外

同時分析新發生糖尿病族群，使用 Statin 是否

會影響預後。

結果

本研究共選入 8,412 人為 statin 治療組與

33,648 人為對照組。受試者基本資料如表一。

在 平 均 7.2 年 (interquartile range: 6.1 to

8.7 years) 的追蹤後，共有 5,754 個案新發生

糖尿病，Kaplan-Meier 分析顯示 Statin 的使用

增加了 15% 的糖尿病發生率 (2.4% v.s. 2.1%

per year， HR: 1.15；95% CI: 1.08 to 1.22；p <

0.001) 。此外共有 769 個 MI，2,961 新發生的

ischemic stroke，3,484 個住院中死亡的個案。

Statin 的使用明顯減少了 18% 的 MI (HR: 0.82；

95% CI: 0.68 to 0.98；p = 0.028)，ischemic

strokes也有減少的趨勢 (HR: 0.94；95% CI: 0.86

to 1.03；p = 0.176)，因此整體 MACE 減少了 9%

(HR: 0.91；95% CI: 0.84 to 0.99；p = 0.031)，

住院中死亡也減少了 39% (HR: 0.61；95% CI:

0.55 to 0.67；p < 0.001) ( 詳見 Fig. 1)。

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亞組的分析（Subgroup analyses）則顯示，

Statin 的使用在不同年齡（> or < 65 歲）、性

別、動脈硬化風險因子存在與否、合併疾病嚴

重度（Charlson score > or < 2）與追蹤時間長

短（> or < 七年）的組別皆有增加糖尿病發生

率的趨勢。( 詳見 Fig. 2)

風險效益的分析則總和了新發生糖尿病

與住院中死亡的比率來探討 Statin 的作用。在

初級預防與低心血管風險族群， Kaplan-Meier

分析顯示 Statin 治療組與對照組在 Outcome 上

並無統計上差異（Fig. 3A & 3C）；在高心血管

風險族群 (HR: 0.89；95% CI: 0.83 to 0.95；p

= 0.001) 與次級預防 (HR: 0.89 ; 95% CI: 0.83 to

0.96; p = 0.002)，Statin 治療組則明顯 outcome

較對照組在來的好（Fig. 3B & 3D）。

為了分析發生糖尿病的個案，statin 使

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用對 outcome 的影響，將個案分為四組 (1)

nondiabetic controls (n = 29,332)，(2) diabetic

controls (n = 4,316)，(3) diabetic patients with

prior statin use (n = 1,387)，(4) nondiabetic

patients with prior statin use (n = 7,025)。在此四

組中，發生 MACE 的機率分別為每 1000 人 -

年 12， 21， 16 and 12，發生住院中死亡的機

率分別為每年 1.4%，2.0%，1.6% and 0.8%。

Kaplan-Meier 曲線（Fig. 3）顯示使用 Statin 但

未發生糖尿病組預後最佳，而未曾使用 Statin

但卻發生糖尿病組預後（MACE 與住院中死

亡）最差。對比無發生糖尿病族群，Statin 使

用但發生糖尿病組 MACE (HR: 1.30；95% CI:

1.03 to 1.64；p = 0.025) 與住院中死亡率 (HR:

1.38；95% CI: 1.10 to 1.73；p = 0.005) 皆有意

義的增加。但是，在新發生的糖尿病患中，使

用 Statin 可以明顯減少 MACE (HR: 0.75；95%

CI: 0.59 to 0.97；p = 0.027) 並且有減少住院中

死亡的趨勢 (HR: 0.82；95% CI: 0.64 to 1.04；p

=0.105) ( 詳見 Fig. 4)。

整體而言，使用 Statin 後發生糖尿病組住

院中死亡率的確增加，但是在高心血管風險與

次級預防的個案中，使用 Statin 後發生糖尿病

者，住院中死亡率並不會增加。( 詳見 Table 2).

根據本研究分析，每年治療 202 個病患

可以減少一例死亡 (NNT = 202)，每年治療

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301 個病患會增加一例糖尿病 (NNH = 301)。

在僅僅使用單一種 Statin 的 3227 個案中，並

未 發 現 有 dose-dependent hazard (HR: 1.01；

95% CI: 0.83 to 1.22；p =0.938，low vs. high

daily dose)； 各 種 的 Statin 除 了 rosuvastatin/

fluvastatin (HR: 0.64；95% CI: 0.56 to 0.72；p

< 0.001) 增加糖尿病的機會未達顯著差異外，

其他如 atorvastatin (HR: 1.58；95% CI: 1.34 to

1.86；p < 0.001)，lovastatin (HR: 1.77；95%

CI: 1.57 to 2.00；p < 0.001)，pravastatin (HR:

1.69；95% CI: 1.35 to 2.12；p < 0.001)，and

simvastatin (HR: 1.57；95% CI: 1.31 to 1.86；

p < 0.001) 皆明顯增加糖尿病的發生率。在

本研究個案中，已經患有心血管疾病者（佔

44％）Statins 雖然增加 13% 糖尿病的發生 (HR:

1.13；95% CI: 1.03 to 1.24；p = 0.007) ，但同

時減少了 36% 的住院中死亡率 (HR: 0.64；

95% CI: 0.56 to 0.72； p < 0.001)。

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結論

Statin 的使用的確會增加糖尿病的發生

率，但是在高危險群以及次級預防的個案，

Statin 治療的好處大過於發生糖尿病的風險，

況且，在高危險群以及次級預防的個案即使發

生糖尿病，使用 Statin 依然可以改善預後。

參考資料來源

1. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012; 380: 565-571.

2. Wang LK, Liu CJ, Chao TF, et al. Statins, risk of diabetes, and implications on outcomes in the general population. J Am Coll Cardiol 2012; 60(14):1231-1238.

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