CURS 9

SULFAMIDE

n anul 1908, Gelmo a sintetizat paraaminobenzensulfamida pornind de la colorantul textil rou

denumit crisoidin. Pe de alt parte n 1932 Klarer i Mietzsch sintetizeaz sulfamidocrisoidina, pentru ca n

1935 Domag s o utilizeze cu succes ca i chimioterapic, la animale de experien. Ulterior s-a stabilit c

sulfamidocrisoidina i datoreaz aciunea paraaminobenzensulfamidei (sulfanilamidei).

Apoi prin nlocuirea la gruparea sulfamidic (SO2NH2), cu radicali, s-au obinut alte sulfamide, mai

eficace, mai puin toxice i mai solubile n ap.

Astzi sunt aproximativ 15.000 de sulfamide, sinteza lor chimic pornind de la anilin (benzil

amin).

Sulfamidele sunt, n general, pulberi albe ori glbui, inodore, insipide. Nu sunt solubile n ap dect

sub form de sruri sodice, sau n mediu alcalin. Ele au caracter amfoter (acid, prin gruparea sulfamidic i

bazic, graie gruprii aminice). Cele mai multe sulfamide se absorb uor din intestin, absorbie favorizat de

pH-ul alcalin i de cantiti mari de lichide.

n cazul administrrii parenterale (de obicei intravenoase) se obine o sulfamidemie nalt i rapid

(distribuia sulfamidelor este de tip extracelular; vezi figura de mai jos), dar concentraia seric terapeutic se

menine mai puin timp dect n cazul administrrii orale, deoarece i eliminarea este mai rapid.

Reprezentare schematic a ciclului (profilului) farmacocinetic al sulfamidelor

Consecutiv absorbiei sulfamidele sufer n organism transformri, cele mai importante fiind

combinarea lor cu proteinele serice i acetilarea.

Cuplarea sulfamidelor, la nivelul sngelui, cu proteinele plasmatice se face n proporie de 60 90%,

uneori i mai mult (n funcie de sulfamid). Fraciunea cuplat nu difuzeaz din snge n esuturi (datorit

moleculei gigantice), eliminndu-se lent din organism, reprezentnd un depozit din care se elibereaz treptat

i mereu, fraciuni devenite libere, active fa de microorganisme.

Acetilarea sulfamidelor la nivelul ficatului, cu ajutorul coenzimei A, se face la gruparea aminic.

Produii acetilai alergogeni se gsesc n cantitate mai mare n urin dect n snge. Acetilarea are unele

consecine malefice: derivaii acetilai devin inactivi fa de microorganisme, pe de o parte, iar pe de alt

parte, datorit solubilitii sczute a acestor acetilai (mai ales n urina acid) pot conduce la formarea

cristalelor de acetil-sulfamid care vor bloca cile renale.

NH C CH3

O

SO2NH2

Acetilarea sulfamidelor la nivelul ficatului

Mecanismul de aciune i eficacitatea terapeutic a sulfamidelor const n proprietatea acestora de a

mpiedica microorganismele (prin competiie) s utilizeze acidul paraaminobenzoic (APAB, vitamina H1), un

metabolit necesar sintezei acidului folic (vitaminei B9). n lipsa acidului folic este grav afectat creterea i

nmulirea bacteriilor, ele fiind astfel o prad uoar pentru fagocite. Sulfamidele, dat fiind structura

stereochimic forate asemntoare cu a APAB-ului, se substituie acestuia din urm, nelnd bacteriile, cu

alte cuvinte ele ptrund n celula microbian n locul APAB-ului. Din fericire pentru bacterii, afinitatea

microorganismelor fa de APAB este mult mai mare dect fa de sulfamide; se nelege c pentru a avea loc

substituirea sa este necesar o concentraie mai mare de sulfamid dect de APAB. Dac dozele de sulfamide

sunt insuficiente, atunci bacteriile devin rezistente, ntruct ajung s-i fabrice singure APAB.

NH2

C

OO- -O O

NH2

S

N

R2

A.P.A.B. Sulfamide

Analogie structural ntre sulfamide si acidul paraaminobenzoic

n ceea ce privete toxicitatea fa de substanele chimioterapice studiate anterior, sulfamidele pot fi

considerate ca avnd o toxicitate foarte mic. Astfel, indicele terapeutic la cal este de 40 200, n funcie

de sulfamid, deci foarte bun, iar dozele mortale minimale reprezint, cel puin la animalele adulte, 0,2 0,4

% din greutatea corporal.

Toxicitatea sulfamidelor poate fi mult diminuat n urma asocierii mai multor sulfamide, lucru care va

determina scderea dozei fiecrei sulfamide n parte, creterea solubilitii n urin a acestora, ceea ce face ca

riscul cristaluriei i blocajului renal s scad.

Dozele, pro die, se divizeaz n 2 4 reprize. Cele per os sunt cu 30 50 % mai mari dect cele

injectabile.

n privina spectrului de aciune, sulfamidele sunt bacteriostatice, mai ales fa de coci Gram

pozitivi: streptococi, stafilococi, pneumococi; coci Gram negativi: meningococi, gonococi; bacili Gram

negativi: colibacili, pasteurele, salmonele, brucele. Inactive sunt fa de leptospire, micoplasme, ricketsii,

virusuri i acidorezisteni (bacilul lui Koch).

Indicaii: - boli medicale, chirurgicale, obstetricale, parazitare, infecioase;

- n unele stri infecioase nespecifice: bronhopneurmonii, pleurezii, peritonite, reticulite,

gastroenterite, pericardite, abcese, flegmoane, artrite, mamite, retenii placentare, endometrite, afeciuni ale

ongloanelor etc.

La ora actual, n medicina veterinar, sulfamidele sunt printre cele mai folosite substane

medicamentoase, datorit faptului c au un pre sczut (comparativ cu antibioticele), un spectru

antibacterian larg i o eficacitate terapeutic apreciabil n unele boli infecioase.

Sulfamidele reprezint singura grup de medicamente la care doza (pro die) se reduce sistematic n

cursul tratamentului. Primele doze sunt doze maximale (de atac) tratamentul durnd 3 6 zile cu doze

regresive i apoi continundu-se 1 2 zile dup dispariia simptomelor.

Clasificarea sulfamidelor - avnd drept criteriu viteza de epurare/metabolizare:

1. Sulfamide sistemice:

- cu aciune scurt: - Sulfatiazol 4 reprize /zi - Neoxazol - semiretard: - Sulfametazina - Suzotril (Trisulfamida) 1 2 reprize/zi - Sulfafenazol - retard (depozit): - Sulfametin - Sulfametoxidiazin (Ultrasol) 1 adm. la 1 2 zile - Ametosulfin (Trisulfamida retard) - ultraretard: - Madribon - Sulfadoxin 1 adm. la 3 4 - Sulfalen 2. Sulfamide enterotrope: - Ftalilsulfatiazol - Sulfaguanidina 1 adm. la o sptmn - Formosulfatiazol 3. Sulfamide cu aplicare local: - Sulfacetamida - Sulfanilamida - Marfanil 4. Sulfamide diverse: - coccidiostatice: - Sulfaquinoxalina - Sulfacoccidin - Sulfaveridina - Tetramidan aviar - Coccibio - Darvis T - diuretice: - Ederen

- hipoglicemiante: - Tolbutamid 5. Sulfamide potenate: Trimetoprim + Sulfametaxazol (co-trimoxazole) Trimetoprim + Sulfadiaz (co-trimazine) Trimetoprim + Sulfadoxin (co-trimoxine) Ormetoprim + Sulfadimetoxine Aceast clasificare are n vedere doar cele mai folosite sulfamide n terapia veterinar.

SULFAMIDE SISTEMICE

Aici intr sulfamidele cu aciune general, administrate n general injectabil, cel mai adesea pe cale

intravenoas.

Sulfatiazol Paraaminobenzensulfamidotiazol Norsulfazol Sulfatiazolum

Este o pulbere alb sau glbuie, greu solubil n ap, uor solubil n solveni uzuali ai sulfamidelor.

Soluiile de sulfatiazol au pH-ul apropiat de 11,5, iritante deci, din care cauz se administreaz

intravenos, de 3 4 ori pe zi (are un timp de njumtire redus 6 10 ore). La specia cine injeciile

intravenoase produc vomitri.

Administrat oral per os, sulfatiazolul se absoarbe rapid i complet la speciile monogastrice, dar greu

i parial la poligastrice.

Se poate aplica local sub form de pulberi, simple sau compuse, soluii (colire 10%), unguente (10

20%), iar pe plgi sub form de hemopansament sulfamidat (O. Vlduiu).

Prezentare comercial: pulbere, tablete a 0,5 g i soluie 20% n fiole de 5, 10, 50 i 250 ml.

Sulfametazina Sulfadimetilpirimidina Sulfadimidina Sulfametazinum

Pulbere greu solubil, dar sarea sodic (Dimerasol sol. 33%) este uor solubil n ap, dnd soluii

alcaline, puin iritante.

Soluiile de 33% i 20%, se injecteaz i.v., i.m. i chiar s.c., o dat pe zi. Fiind puin iritant, dar i

puin toxic i mai ales foarte eficace, sulfametazina se recomand pentru tineret i sugari.

Prezentare comercial: pulbere, soluii 20 i 33% n fiole de 10 ml i flacoane a 50 i 100 ml.

Sulfamerazina Suzotril Trisulfamida Plurisulfan Sulfamerazinum

Este un amestec, n pri egale (8% din fiecare) de sulfatiazol, sulfametazin i sulfacetamid. n urma

asocierii s-a obinut un spectru mai vast, o sulfamidemie nalt, o eliminare ncetinit i atenuarea la maxim a

fenomenelor secundare nedorite, n primul rnd a cristaluriei. Soluia de suzotril se injecteaz intravenos sau

intramuscular profund, o singur dat pe zi.

Prezentare comercial: pulbere, comprimate a 0,5 g, sol. 30 % f x 2 ml.

Sulfametoxidiazina Sulfametin Byreno Dulana Sulfametoxidiazinum

Este o pulbere cristalin alb glbuie, inodor, solubil n hidroxizii i carbonaii alcalini; este

insolubil n ap. Administrat oral se absoarbe uor, combinndu-se apoi, ca i alte sulfamide retard,

reversibil, cu proteinele serice, rezultnd astfel un depozit seric de sulfamid (80%), din care aceasta se

elibereaz apoi lent i treptat, sub form activ.

Dozele sunt cele clasice, administrarea (i.v. sau i.m.) fcndu-se o dat la 24 de ore (uneori la 48 de

ore). Tratamentul dureaz 4 5 zile. Sulfametoxidiazina este o sulfamid retard de calitate.

Prezentare comercial: pulbere, comprimate a 0,5 g, soluie injectabil 20%, fl x 100 i 250 ml.

Ametosulfin Trisulfamida retard

Este o asociere n pri egale a 3 sulfamide: sulfatiazol sodic, sulfacetamid sodic i sulfametin cte

10% din fiecare. Are un spectru antimicrobian larg, se elimin lent din organism, iar n privina toxicitii,

aceasta este redus, deci riscurile provocate de compuii acetilai sunt extrem de sczute.

Se administreaz strict i.v. sau i.m. profund, n dozele cunoscute, odat la 24 de ore, timp de 4 5 zile.

Prezentare comercial: soluie injectabil 30%, fiole de 20 ml.

*

n afara sulfamidelor retard (depozit) amintite, cu o administrare la 24 48 de ore, mai exist i altele

a cror repetare a dozelor se face la 72 96 de ore i chiar mai multe ore (sulfamide ultraretard). Dintre

acestea amintim: Sulfadimetoxipirimidina (Madribon, Ultrasulfan); Dimetoxipirimidina (Sulfadoxin);

Sulfametoxipirazina (Sulfalen).

SULFAMIDE ENTEROTROPE

Sunt un grup de sulfamide insolubile n ap i care, dup administrarea oral, se absorb foarte puin

din intestin (5%), acionnd local asupra germenilor patogeni.

Ca atare, aceste sulfamide enterotrope (ftalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, salicilazosulfapiridina,

sulfaquinidina) sunt inactive, dar sub influena microflorei enterice sunt hidrolizate lent n intestinul gros,

punnd n libertate sulfatiazolul (substana activ cu proprieti antimicrobiene) i radicalii ftalil i succinil

(acidul ftalic i succinic).

Salicilazosulfapiridina (sulfasalazina, salazol, salazopirina) este, de asemeni, hidrolizat n

intestinul gros n sulfapiridin i acid 5-aminosalicilic, acionnd ca antiinflamatorii. Se recomand n

tratamentul colitei i leziunilor ulcerative intestinale la cine. Se administreaz pn la vindecare.

Tratamentul cu ftalilsulfatiazol i succinilsulfatiazol, dureaz 3 4 zile, dozele fiind aceleai, pro die

(grame s.a./kc); ele se fracioneaz n dou reprize/zi.

Prezentare comercial: comprimate a 0,5 g s.a. i suspensie apoas 5% n flacoane de 500 i 1000 ml.

SULFAMIDE CU APLICARE LOCAL

Sulfanilamida Paraaminibenzensulfamida Sulfamida alb Prontosilul alb Streptocid alb

Sulfanilamidum

Sulfanilamida se utilizeaz doar n aplicaii locale (mai ales n streptococii, unde este mai activ

dect sulfatiazolul), sub form de pulberi i unguente 10%.

Prezentare comercial: tuburi de 18 g i borcane cu 400 i 800 g.

Sulfacetamida Albucid Sulfacetamidum

Este o pulbere alb, greu solubil n ap, ns sarea sa sodic, utilizat n practic, este uor solubil n

ap.

Este bine tolerat de organism i d rezultate satisfctoare n tratamentul infeciilor oftalmice.

Concentraiile mari sunt neiritante pentru ochi i esuturile din jur (difuzeaz foarte bine prin esuturile

oculare cornee, conjunctiv, umoare apoas i iris).

Prezentare comercial: pulbere, soluii (colire) 10%, 30% i unguente 10%.

Mafenid Marfanil Sulfanilon Alfa-amino-paratoluensulfamida Mafenidum

Este o pulbere alb, greu solubil n ap, spre deosebire de sarea sa clorhidric.

De fapt, este o homosulfamid (formul chimic asemntoare cu a sulfamidelor, dar cu alt mecanism

de aciune, nebazat pe antagonismul cu APAB).

Se utilizeaz cu succes n tratamentul local al arsurilor, fiind activ fa de Gram pozitivi i Gram

negativi. Aplicarea local a cremelor cu mafenid se face de dou ori pe zi, deoarece se absoarbe foarte

repede.

n comer mafenid se gsete sub form de crem i borcane a 500 g.

SULFAMIDE POTENATE

nc din 1954 este tiut c derivaii diaminopirimidinici (trimetoprim, metoprim, ormetoprim,

aditoprim, pirimetamina, diaveridina) poteneaz aciunea antibacterian a sulfamidelor.

Mecanismul de aciune al acestor combinaii potenate este dublu. Astfel, n faza I sulfamida se

opune utilizrii de ctre microbi a APAB-lui necesar acestora pentru sintetizarea acidului hidrofolic. n faza

II poteniatorul blocheaz dehidrofolat reductaza, enzim responsabil de reducerea acidului dihidrofolic n

acid tetrahidrofolic activ biochimic, necesar la rndul su sintetizrii proteinelor microbiene (baze purinice,

acizi nucleici), fr de care creterea i nmulirea microbilor nu este posibil.

Mecanismul de aciune antibacterian al sulfamidelor

Aceste combinaii sulfamido-diaminopirimidinice au spectru larg, fiind active fa de germenii Gram

negativi i Gram pozitivi, incluznd germeni ca: Actinomyces, Bordettella, Clostridium, Corynebacterium,

Fusobacterium, Haemophilus, Klebsiella, Pasteurella, Proteus, Salmonella, Shigella, Campilobacter spp.,

Escherichia coli, streptococii i stafilococii. Mai puin sensibile sunt Brucella, Erysipelotrix, Nocardia,

Moraxella spp. Nu sunt active fa de Pseudomonas i Micobacterium spp.

Sulfadoxin + Trimetoprim (Borgal, Trifadoxin)

Este o combinaie ntre sulfamida ultraretard Sulfadoxin (SDX) i derivatul diaminopirimidinic

Trimetoprim (TM), n raport de 5:1 (1 ml soluie apoas conine 200 mg SDX i 40 mg TM). Concentraia

total a soluiei este 24%.

Se administreaz i.v., i.m., s.c., per os (n infecii ale tubului digestiv), n doz de 3 ml/50 kc (n

infecii severe 1 ml/35 kc), de obicei o singur dat. Doza se poate repeta dup 48 de ore dac nu se sesizeaz

ameliorri.

Prezentare comercial: soluii injectabile 24 % i 48% n flacoane de 100 ml i comprimate a 0,5 g.

Sulfametoxazol + Trimetoprim (Sumetrolim)

Este o combinaie asemntoare cu precedenta (1 ml soluie 24% conine 40 mg TM i 200 mg

Sulfametoxazol) care se administreaz n doz de 10 ml/kc/zi, trei zile consecutiv, la animalele tinere doza

poate fi dublat. Se injecteaz i.m. profund (la carnasiere se poate injecta i.v., ncet).

Prezentare comercial: flacoane a 100 ml cu dop de cauciuc.

Sulfadiazin + Trimetoprim (T.S.O. suspensie)

Aceast combinaie conine 80 mg TM i 400 mg de Sulfadiazin per ml. Este bactericid fa de

Gram pozitivi i Gram negativi; se recomand la psri, porci i viei, administrndu-se per os n ap nu

lapte.

Doze: - mamifere: 30 mg s.a/kc = 3 ml/50 kc

- psri: 30 mg s.a./kc (sau 20 ml suspensie/50 100 l ap)

Tratamentul dureaz la toate speciile 3 4 zile.

Trimetoprim + Sulfadiazin (Tribrisen)

Compoziie: fiecare 1 g conine trimetoprim 20 mg i Sulfadiazin 100 mg.

Aceast combinaie este activ fa de germenii Gram pozitivi i Gram negativi, respectiv Escherichia

coli, Streptococcus, Salmonella, Proteus, Bordetella, Staphilococcus i Nocardia.

Se administreaz oral (n ap, lapte) 10 g/40 kc, la viei, purcei, mnji i miei, timp de 4 5 zile.

Tratamentul cu aceast sulfamid potenat trebuie continuat nc 1 2 zile dup dispariia simptomelor.

La cine se administreaz oral per os (tablete) 15 mg/kc, de 2 ori/zi, la pisic 120 mg/animal/zi.

Aceast combinaie nu se administreaz mai mult de 14 zile i este contraindicat la cinii cu

afeciuni hepatice, tulburri sanguine i care prezint sensiblitate la sulfamide.

Prezentare comercial: pachete cu 250 g pulbere; tablete cu 80 mg TM i 400 mg Sulfadiazin i

tablete cu 20 mg TM i 100 mg Sulfadiazin.

Sulfaclorpiridazin + Trimetoprim (Consumix plus)

Compoziie; 1 g pulbere solubil ce conine Sulfaclorpiridazin sodic 100 g i Trimetoprim 20 mg.

Se recomand preventiv i curativ, la psri, porci, viei, n afeciuni gastrointestinale, respiratorii,

sindromul MMA, aerosaculite, salpingite, coriz n hran 0,2 g s.a /kc, 5 zile.

Prezentare comercial: cutii de carton a 5 kg, 25 kg i pliculee a 10 g.