SUSPENSIONES

DEFINICIÓN.Sistema disperso, compuesto de dos fases,

las cuales contienen él o los principios

activos y aditivos. Una de las fases, la

continua o la externa es generalmente un

líquido o un semisólido y la fase dispersa o

interna, esta constituida de sólidos

(principios activos) insolubles, pero

dispersables en la fase externa. En el caso de

inyectables deben ser estériles.

Usos:

Interno:

• Cuando la toma de sustancias pulverizadas presenta dificultades,

• Cuando el gusto de las sustancias pulverizadas puede mejorarse por sustancias líquidas o,

• Cuando han de tomarse simultáneamente con el polvo medicamentos líquidos.

Externo:

• En dermatología; los medicamentos

sólidos se adhieren mejor a la piel al usar

una suspensión que usando polvos

tópicos.

COMPONENTES

Drogas y los agentes para humidificar la droga, controlar la floculación, la viscosidad, ajustar el pH y la selección del medio externo, por lo general agua. Además, se utilizan agentes aromatizantes, edulcorantes, colorantes y agentes conservadores.

AGENTE HUMECTANTE

Objetivo. El permitir el desplazamiento del aire del material hidrófobo y que el liquido rodee a las partículas y posibilite una buena dispersión.

• Agente surfactante.

• HLB 7-9, o más altos.

• Ej. Polisorbatos. [ 0.05 – 0.5% ]

• Para formar floculos, se agrega un agente floculante (electrolitos, NaCl, KCl)

AGENTES VISCOSANTES

Elección, (uso interno o externo, infraestructura para su preparación, duración del periodo de conservación).

• Gomas naturales (goma arábiga).

• Derivados de la celulosa (carboximetilcelulosa).

• A concentraciones mayores del 1% actúan como coloides protectores, a mayor concentración, mayor viscosidad y velocidad de sedimentación baja.

BUFFER

Elección:

• si la droga contiene grupos ionizables, con el fin de mantener baja solubilidad de la droga).

• Para controlar la ionización de conservadores y agentes viscosantes ómantener el pH.

FASE EXTERNA

Para controlar la solubilidad, densidad, estabilidad y el sabor.

• La elección (uso interno o uso externo).

• Se utiliza generalmente agua.

• Se pueden utilizar líquidos polares como alcohol, glicerina, líquidos no polares hidrocarburos alifáticos y esteres grasos.

ASPECTOS FÍSICOQUÍMICOS

GRRADO DE HUMECTACIÓN.

• Sustancias pulveriformes. (Fase dispersa).

• Fijar o almacenar en su superficie.

• Adsorción = Liosorción.

• humectación = Liosorción = Características. químicas de ambas fases.

• Sustancias pulveriformes con humectación alta, produce suspensiones homogeneas de viscosidad baja.

• Polvos hidrófilos (con O2 ). Ej. Óxidos, sulfatos presentan buena humectación.

• Si se evitan aglomeraciones nos da suspensiones dispersas.

• Polvos hidrófobos (sin O2). Ej. Azufre, grafito, sulfuros tienen:– Afinidad alta por el aire y baja por el agua. – Forman aglomerados, tienen gas– Se acumulan en la superficie del

líquido.(Flotación). – Esto se evita con tenso activos y peptizadores.

Tenso activos y peptizadores como dispersantes.

• Agentes de suspensión.

• Ej. Tween reduce la Tension superficial y aumenta la Humectabilidad.

• La concentración está relacionada con el tamaño de las partículas y la concentración de la fase sólida.

• Forma una película e Impide la formación de grumos.

FACTORES QUE AFECTAN LA DISPERSIÓN

Defloculación. • Cuando las fuerzas de repulsión entre dos

partículas son mayores que las de atracción, como consecuencia se dispersan.

Floculado. • Cuando las fuerzas de repulsión están lo

suficientemente disminuidas como para que predominen las de atracción y puedan aproximarse entre sí, el resultado es la formación de floculos.

1. Las particulas forman floculos.

2. La velocidad de sedimentación es alta, por que las partículas sedimentan en floculos, que son grupos de partículas.

3. Un sedimento se forma rápidamente.

4. El sedimento es poco compacto, y tiene una estructura enrejada. Las partículas no se unen fuertemente unas con otras y no se forma una pasta dura y densa. El sedimento es fácil de redispersar, con lo cual se vuelve a formar la suspensión original.

5. La suspensión es un poco desagradable, debido a la rápida sedimentación y a la presencia de una región de sobrenadante clara evidente. Esto puede atenuarse si se aumenta el volumen del sedimento. Idealmente, el volumen del sedimento debe incluir el de la suspensión.

1. Las partículas existen en suspensión como entidades separadas.

2. La velocidad de sedimentación es baja, dado que cada partícula sedimenta por separado y el tamaño de las partículas en mínimo.

3. Un sedimento en forma lenta.

4. El sedimento se hace finalmente muy compacto, debido al peso de las capas superiores de material sedimentado. Las fuerzas de repulsión entre partículas son superadas y se forma una pasta dura que es difícil o imposible de resuspender.

5. La suspensión tiene un aspecto agradable, dado que el material suspendido permanece asípor un tiempo relativamente largo. El sobre nadante también permanece turbio, aun cuando hay un sedimento visible.

Floculadas.Defloculadas.

Propiedades relativas de las partículas floculadas y defloculadas en suspensión

AGENTE FLOCULANTE.

• La adsorción de aniones a partículas

defloculadas en suspensión, cargadas

positivamente, lleva a la floculación.

• Pero si se agrega mas aniones, se

puede generar una carga negativa

neta. Por lo tanto, puede haber

defloculación.

CINÉTICA DE LA FLOCULACIÓN

La velocidad a la cual se produce la

floculación es importante para la estabilidad

de las dispersiones suspendidas. La rapidez o

la lentitud de ese proceso depende de la

presencia de una barrera repulsiva entre

partículas adyacentes, cuya ausencia para un

sistema mono disperso, produce floculación rápida.

EFECTOS DEL SISTEMA FLOCULADO

a) Los floculos tienden a caer juntos, de manera que es fácil observar un limite definido entre el sedimento y el sobrenadante.

b) Las partículas muy finas son atrapadas en los floculos.

EFECTOS DE LA FLOCULACIÓN

• En un sistema defloculado que contiene una determinada distribución de tamaño de partículas, las más grandes sedimentan más rápido. Las más pequeñas permanecen suspendidas por un considerable tiempo, con el resultado que no se forma una separación definida entre el sobrenadante y el sedimento.

FORMULACIÓN.

La formulación de una suspensión que

posee estabilidad física depende de que

las PARTÍCULAS en suspensión sean

floculadas o permanezcan defloculadas.

Dispersión de partículas.

• Utilización de agentes tenso activos (humectante) (HLB 7-9).

• Se puede agregar una solución concentrada del humectante, después se diluye con el vehículo.

• Se puede utilizar alcohol o gelatina. (debe usarse la cantidad mínima necesaria. Cantidades excesivas puede provocar la formación de espuma, provocar un olor y sabor desagradable.

• El humectante mantiene a las partículas dispersas en el vehículo en forma defloculadas.

Vehículos estructurados.

• Se agregan soluciones acuosas de polímeros Metilcelulosa, carboximetilcelulosa, bentonita y carbopol. • La consistencia depende de la concentración.

• Al Aumentar la viscosidad disminuye la sedimentación.

Floculación controlada.

• Se controla la floculación añadiendo la cantidad de floculante que de como resultado un volumen máximo de sedimentación.

•Se toma la dispersión de partículas defloculadas humectadas y se trata de producir floculación agregando un agente floculante como los electrolitos estos reducen la repulsión entre partículas, permitiendo la formación de floculos.

Floculación en vehículos estructurados.

La formulación IDEAL , parece darse cuando partículas floculadas se apoyan en un vehículo estructurado. El proceso involucra dispersión de partículas y su subsecuente floculación. Por último, se añade un polímero liófilo para formar el vehículo estructurado.

Consideraciones:

Ver incompatibilidades entre el agente floculante y el polímero usado como vehículo estructurado.

100 mlAgua purificada c.b.p

0.2 mg/mlPropilparabeno

(preservativo)

1.8 mg/mlMetilparabeno

(preservativo)

9 mg/mlAlcohol bencílico

(preservativo)

9 mg/mlCloruro de sodio

(Electrolito)

1.0 mg/mlPolisorbato 80

(dispersante)

25 mg/mlFórmula

Esteroide

PREPARACIÓN.

• Molienda. Obtener partículas del tamaño apropiado. El tamaño y la distribución de las partículas afectan la biodisponibilidad y la velocidad de liberación.

• Humectación por completo con una pequeña cantidad del solvente miscible en agua.

• Adición del agente suspensor al medio acuoso.

• Adicionar electrolitos o buffer. (Agregarse con sumo cuidado para evitar cambios en las cargas).

• Adicionar los agentes conservadores, saborizantes y colorantes.

• Homogenizar: para reducir el tamaño de partícula aglomeradas. (por molino coloidal)

EQUIPOS

OBJETIVO. Obtener una buena distribución de la fase dispersa

• Mezcladores de alta velocidad de propela. – Agitadores de ancla. – Mezcladores de cuchillas giratorias. – Equipos “Elmix”.– Equipos “Ultra-Turrax”.

• Homogenizadores. – Aparatos de tobera y de rebote. – Ultrasónicos. – Molinos coloidales. (El mejor para

suspensiones)

OBJETIVO. Desagregar partículas secundarias y dar una distribución mas fina y homogénea de la fase dispersa e incluso una reducción de las partículas primarias que aun resulten gruesas.

ROTOR FUNCIONAMIENTO

MEZCLADOR MOLINO COLIDAL

DESI-151. Cargador2. Funda3. Cinturón de manejo4. Piloto de rueda5. Motor eléctrico6. Rotores con elementos de impacto7. Válvula de descarga8. Ciclón9. Canal de descarga10. Base

A – Material inicialB - aire (en filtro de bolsa)F – Productotriturado

ESTABILIZACIÓN DE LAS DROGAS

• Si la solubilidad de una droga lábil es reducida y la droga se prepara en forma de suspensiones, la velocidad a la cual se degrada la droga estará relacionada solamente con la concentración de la droga disuelta y no con la concentración de la droga presente en el producto.

CRITERIOS

• Las partículas dispersas deben ser de un tamaño tal que no sedimenten rápidamente en el recipiente.

• En el caso contrario, de que sedimente, no debe formarse una capa dura, si no mas bien, que sea capaz de redispersarse.

• El producto debe ser fácil de verter.

• De sabor agradable.

• Resistente al ataque microbiano

FORMAS DE DOSIFICACIÓN.

• Una suspensión estable se puede redispersar en forma homogénea con una agitación moderada y fluye fácilmente durante toda su vida de almacenamiento, sin variar en forma apreciable, la distribución del tamaño de las partículas, la forma de los cristales o la disponibilidad fisiológica del principio activo suspendido.

• Casi todas las suspensiones farmacéuticas estables están floculadas, , ya que pueden redispersarse con facilidad en cualquier momento solo agitando moderadamente

SEDIMENTACIÓN Y CONTROL.

Para controlar la sedimentación se deben

conocer, factores físicos que afectan la

velocidad de sedimentación de las partículas en

condiciones ideales y no ideales.

VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN

• Está relacionada con el tamaño de las

partículas, así como con la densidad y la

viscosidad del medio de suspensión.

LEY DE STOKES

Consideraciones: � Partículas esféricas. � Régimen laminar.

ν = 2r2(ρ1-ρ2)g / 9ην; velocidad final. r2; radio de las partículas. ρ1; densidad de la fase dispersa. ρ2; densidad del medio de dispersión. g; aceleración debido a la gravedad. η; viscosidad newtoniana. Esta ecuación indica los factores que influyenen la velocidad de sedimentación.

VELOCIDAD INICIAL DE LA SEDIMENTACIÓN

• En un sistema floculado su velocidad estádeterminada por el tamaño de los floculos y la porosidad de la masa agregada.

Formación de sedimentos y de zonas

• Formación de tortas (“caking”).

• Se produce cuando los coadyuvantes añadidos para elevar la viscosidad provocan la adhesión de las partículas entre sí o cuando las partículas de la fase dispersa tienen diferentes tamaños.

EXPRESIONES CUANTITATIVAS DE LA SEDIMENTACIÓN Y DE LA

FLOCULACIÓN

Volumen de sedimentación. (F)Es la relación entre el volumen de equilibrio del

sedimento (ψ) y el volumen total de la suspensión (α). Así:

F = ψ / α. Varia entre 0 y 1.

F = 0.75; el 75 % del volumen total de recipiente esta aparentemente ocupado por lo floculos porosos, que forman el sedimento.

F = 1; no hay sedimento aparente aún cuando el sistema está floculado. Es la suspensión IDEAL, ya que bajo estas condiciones no hay sedimentación.

Grado de floculación. (B).

• Relaciona el volumen de sedimentación de lasuspensión floculada (δ), con el volumen desedimentación de la suspensión en estadofloculado (θ). Así:

B = δ / θ

B = 0.5, el volumen del sedimento en el sistema floculado es cinco veces mayor que el estado defloculado.

El OBJETIVO es producir un producto lo másfloculado posible.

CALIDAD.

• Se determina de distintas maneras:

1. Por foto microscopia. (El tamaño y la floculación de las partículas).

2. Por estabilidad física. El grado de sedimentación. (Probeta).

3. Por viscosidad del producto final y del agente suspensos. (Viscosímetro de Brookfield).

4. Por pruebas microbiológicas. (Eficacia del conservador).

5.Por pruebas de envejecimiento. (Las características de la formulación en lo que respecta a la estabilidad y el tiempo útil).

6. Inmediatamente después del agitado; se toma una dosis y se analiza cuantitativamente el contenido de principio activo.

7. En suspensiones oftálmicas se exige la determinación del tamaño de partícula, pues este no debe sobrepasar un tamaño determinado.8. Los coadyuvantes utilizados e incluso los fármacos incorporados condicionan a una conservación limitada de las suspensiones.

9. Deben guardarse protegidos de la luz y en frío.

ESTABILIDAD QUÍMICA

Método simplificado para determinar la estabilidad de las drogas en las suspensiones: (Tingstad y col)

1. La degradación solo tiene lugar en la solución y es de primer orden.

2. El efecto de la temperatura sobre la estabilidad de la droga y la velocidad de reacción sigue la teoría clásica.

3. La disolución no es una limitante de la velocidad de degradación.

DISOLUCIÓN.

• La absorción de diversas drogas escasamente

solubles, administradas en suspensiones está

limitada por la velocidad de disolución.

BIBLIOGRAFÍA

• Lachman L. Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Ed. Kenneth E.Avis. 1a edición, (1990)

• Jeannin C. Ingeniería Farmacéutica Ed. El Manual Moderno. 1982 México.