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13/03/2012
1
Syndromes coronariens aigus ST-: traitements antiagrégants-anticoagulants:
recommandations 2011Nicolas Delarche
CNCH, Paris, le 24 novembre 2011
Conflits d’interets
• Consultant pour:– Daiichi-sankyo / lilly– Astra-zeneca– Medicine company
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SCA à haut Risque
SCA à très haut risque
Scores
Risques hémorragiques
Grace
crusade
2007!
2010!
2011
Prise en charge des SCA ST-
• Groupe très hétérogène de patients • Pronostic équivalent à celui des STEMI à 1 an: (Terkelsen
CJ, Eur Heart J 2005;26(1):18-26)Mortalité intra hospitalière mortalité à 1 an
– SCA 14% 28%– SCA non ST+ 13% 31%– SCA ST+ 11% 21%– SCA avec BB 33% 55%
• Importance de la stratification précoce individuelle des risques
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Evaluation personnalisée du risque
Stratification: scores de morbimortalité et saignements
Risque ischémique
Stratégie thérapeutique maximale
Moindre Risque hémorragique
Intérêts des scores
• Les scores de risque ischémique, (intermédiaire, haut, ou très haut) couplé au score GRACE de morbi-mortalité conditionnent le délai de réalisation des explorations invasives.
• Les scores de risque hémorragiqueconditionnent les associations thérapeutiques anticoagulantes et antiagrégantes
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4
Stratification du risque
Un organigramme décisionnel simple
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5
Dans la démarche diagnostique, pas de changement?
Troponine ultrasensible
Les recommandations 2010SCA à très haut et haut risque ischémique
Risque immédiat et à long terme de décès et évènements cardiovasulaires
Variations du ST,Élévation de la troponine,
Diabète,Hypotension,BMI élevé,
2010
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6
Vers une simplification de la stratificationen 2011
Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)
http://www.outcomes-umassmed.org/grace/acs_risk/acs_risk_content.html
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Score GRACE et pronostic
Délai de prise en charge et scores
72h
2h
24h
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Délais de revascularisation des SCA ST-
Exploration dans les 24 h (I-A) si:-score GRACE > 140-Ou au moins 1 critère primaire de haut risque
Exploration dans les 72 h (I-A) si -au moins 1 critère de haut risque-Ou symptomes récidivants
Exploration urgente < 2h (I-C) si:-angor réfractaire,
-Instabilité hémodynamique-Insuffisance cardiaque
-Instabilité rythmique ventriculaire
En résumé
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« Heart team »
Risques hémorragiques:Classifications des saignements
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Critères de risques hémorragiques:
Facteurs de risque hémorragique• Facteurs généraux
– Age > 75 ans– Anémie– Insuffisance rénale– Sexe féminin– Poids < 60 kgs ou BMI < 20– Troubles de l’hémostase et thrombocytopénie– Traitement antérieur par des agents AAP et trithérapie antithrombotique
• Saignements gastro-intestinaux– Atcd d’hémorragies digestives– Atcd d’ulcère gastroduodénaux– Traitement au long cours par AINS– Polypes intestinaux
• Saignements intracraniens– Atcd d’avc ou ait– HTA
• Explorations sanglantes– Ponction fémorale, hématome au point de ponction– Athéromatose périphérique
Sexe féminin, age > 75,
antécédents d’hémorragies,Débit de filtration glomérulaire < 30 ml/mn
Abord artériel fémoral
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Stratification du risque hémorragique en 2011: Score Crusade
Score Crusade
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Un SCA à haut risque?
• Mme Ga.., 81 ans, présente une douleur thoracique spontanée de durée environ 20 mn, elle consulte aux urgences
• ECG normal, la troponine T est a 2.22 à la 6°heure TA 18/9 FC 72 killip 1
• Patiente hypertendue sous trithérapie ( Coaprovel et Amlor), créatinémie= 150 µmol/l
• Score de GRACE ? • Risque hémorragique? 157
Femme, > 75 ans,HTA, insuffisance rénale,Crusade: 43 (risque 10%)
Bilan du SCA à haut risque:
• En fonction des scores de gravité de risque ischémique, les explorations invasives sont programmées:– Immédiatement (I-C) (<2h),– Dans les 24 heures,(I-A)– Et dans tous les cas, au mieux, dans les 72 premières
heures (I-A);
• En tenant compte des scores de risque hémorragique, le délai de prise en charge conditionne le choix des traitements anticoagulants et antiagrégants
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Prise en charge thérapeutique:
enjeuxtraitements anticoagulantstraitements antiagrégants
les associations
Bénéfices ischémiques et risques hémorragiques
Bénéfices ISCHEMIQUES
EVALUATION des RISQUES
Risques HEMORRAGIQUES
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Enjeux de la prise en charge
• Balance entre risques hémorragiques et bénéfices anti-ischémiques des thérapeutiques: un des grands défis de la recherche clinique des prochaines années;
• Les risques hémorragiques conditionnent le pronostic: – une transfusion de produit sanguin en phase hospitalière
accroît le risque de décès de 4 à 5* à 1 mois et 6 mois
Sites d’action des thérapeutiques du SCA ST-
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Les recommandations 2011 sur les traitements anti-agrégants
Récepteurs plaquettaires
GP Ib-IX-V
GP IIb-IIIaGP IIb-IIIa
TPαTXA2
P2Y1ADP
P2Y12ADP
GPCR family Thrombin receptor
COX1aspirine
Anti GP2B3A
thienopyridines
PAR-1
Molécule en developpement
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Recommandations 2011sur les traitements antiagrégants
• Double anti-agrégation plaquettaire:– Aspirine (I-A):
• 150-300 mg per os puis 75-100 mg per os quotidiens– Clopidogrel (I-A):si le patient ne peut recevoir ni prasugrel ni ticagrelor
• Charge: 300 mg puis 75 mg par jour (I-A)• Charge: 600 mg si geste invasif (I-B) + dose de 2*75 mg/j pendant 7j
(IIa-B)– Prasugrel (I-B):
• Charge: 60 mg puis dose quotidienne de 10 mg, (si anatomie coronaire connue, si non prétraités, si angioplastie coronaire et si absence de contre-indications ou risques hémorragiques)
– Ticagrelor (I-B):• Charge: 180 mg puis 90 mg *2 quotidiens, (chez tous les patients à
risque ischémique modéré à haut, quelque soit le traitement initié)
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L’Aspirine…I-C
Baisse de 20% des décès et récidives
Les études des AAP
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Tableau comparatif des inhibiteurs P2Y12
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Métabolisme du prasugrel
• Métabolisme intestinal : – Hydrolyse en thiolactone
• Métabolisme hépatique :– Cyt P450 = 1 seule étape : métabolite actif – Plusieurs Cyt P450 :
• CYP 3A4 +++• CYP 2B6 +++• CYP 2C19• CYP 2C9
• Fixation aux protéines plasmatiques : 98%
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Interactions médicamenteuses et prasugrel
• Atorvastatine :– Pas de modification de pharmaco-cinétique à 80 mg
• Lanzoprazole :– Idem
• Inhibiteurs du Cyt P450 CYP 3A4 :– NIZORAL– Idem
• Inducteurs du Cyt P450 CYP 3A4– RIFADINE– idem⇒ Pas interaction avec inducteurs ou inhibiteurs du CYP 3A4
Métabolisme du prasugrel
• Aucune variation :– Pharmacocinétique– Pharmaco-dynamique– Clinique
• Lors des variations génotypiques :• CYP 3A4• CYP 2B6• CYP 2C19• CYP 2C9
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TRITON-TIMI 38
TRial to Assess Improvement inTherapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet InhibitioN with Prasugrel
TRITON-TIMI 38 : Schéma de l’étude
Double aveugle
SCA (STEMI ou AI/NSTEMI) avec angioplastie programmée
Aspirine
PRASUGRELdose de charge 60 mgdose d’entretien 10 mg
CLOPIDOGRELdose de charge 300 mgdose d’entretien 75 mg
Critère principal d’efficacité : Décès CV, IDM, AVC non fatalsCritère principal de tolérance : Saignements majeurs TIMI*
Durée moyenne du traitement : 12 mois (6-15 mois)Durée médiane du traitement : 14,5 mois
N = 13 608
Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015* Non liés à un PAC
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TRITON : 74% de patients ST-
N = 10 074 SCA ST-(angor instable / NSTEMI)
à risque modéré à élevé - Symptômes d’ischémie ≥ 10
minutes et survenant dans les 72 heures avant la randomisation
- Score de risque TIMI ≥ 3 et- Déviation du segment ST ≥ 1 mm
ou élévation des biomarqueurs cardiaques de nécrose
Wiviott et al. Am Heart J 2006;152:627-635
N = 3534 SCA ST+
- IDM avec sus-décalage du segment ST
Répartition des 13 608 patents de l’étude TRITON (avant randomisation)
TRITON-TIMI 38 : Critère principal d’efficacité Décès CV, IDM non fatal, AVC non fatal
Jours0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0,81(0,73-0,90)p = 0,0004
Prasugrel
Clopidogrel
HR 0,80p = 0,0003
HR 0,77p = 0,0001
Crit
ère
prin
cipa
l (%
)
12,1(781)
9,9 (643)
138 événements
NNT = 46
ITT = 13 608
Nb patients perdus de vue = 14 (0,1%)
RRR-19%
Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015Estimations cumulées de Kaplan-Meier ; RRR = Réduction du Risque RelatifITT = Intention de traiter ; HR = Hazard ratio ; NNT = Nombre de patients à traiter
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23
12,1 12,4 12,1
9,9 10 9,9
0
2
4
6
8
10
12
14
All ACS STEMI UA/NSTEMI
ClopidogrelPrasugrel
STEMI
19%RRR19%RRR 21%
RRR21%RRR
18%RRR18%RRR
2.2% ARR 2.4% ARR 2.2% ARR
(n=13608)NNT=46P<0.001
(n=3534)NNT=42P<0.019
(n=1004)NNT=46P<0.002
AI/NSTEMITous SCA
TRITON : critère principalC
ritèr
e pr
inci
pal (
%)
Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015
SOUS GROUPES
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24
Complications hémorragiques
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25
hémorrague mineure et majeure après CABG
26,70%
11,30%
2%
5%3,30%
2%
0,00%
5,00%
10,00%
15,00%
20,00%
25,00%
30,00%
1 2 3
taux
hém
orra
gies
prasugrelclopidogrel
0-3 jours 4-7 jours > 7 jours
EN
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TRITON-TIMI 38 : Thromboses de stent
2,35
1,13
HR 0,48 (0,36-0,64)p < 0,0001
Prasugrel
Clopidogrel
1 an : 1,06 vs 2,15%HR 0,48 (0,36-0,65)
p < 0,0001
Critère secondaire : Thromboses de stent certaines ou probables selon la définition ARC (Academic Research Consortium)
Jours0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
% d
e su
jets
0,0
0,5
1,0
1,5
2.0
2,5
Wiviott S et al. Lancet 2008; 370:1353–63
RRR- 52%p<0,0001
Estimations cumulées de Kaplan-Meier ; HR = Hazard ratio ;RRR = Réduction du Risque Relatif
TRITON-TIMI 38 : Thromboses de stent en fonction du délai
Wiviott et al. Lancet 2008;371:1353–63
0,42
1,44
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
0 5 10 15 20 25 30
Thromboses de stent précoces(J 0–30)
Jours
% d
e pa
tient
s
Thromboses de stent tardives
(J 30–450)
0,42
0,91
90 150 210 270 330 390 4500,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
30
Jours
p = 0,04RRR = - 54%
p = 0,0001RRR = -71%
ClopidogrelPrasugrel
Estimations cumulées de Kaplan-Meier ; HR = Hazard ratio ;RRR = Réduction du Risque Relatif
Critère secondaire : Thromboses de stent certaines ou probables selon la définition ARC (Academic Research Consortium)
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Clopidogrel (n=6422)
Prasugrel(n=6422)
Clopidogrel (n=4789)
Prasugrel(n=4789)
Clopidogrel (n=1633)
Prasugrel(n=1633)
Population globale AI/NSTEMI STEMI
2,22
2,8
1,10,9
1,6
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
ClopidogrelPrasugrel
42% RRR42% RRR
57%RRR 57%RRR
52%RRR52%RRR
p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001
Pat
ient
s (%
)TRITON : thromboses de stent
Wiviott et al. Lancet 2008;371:1353–63
0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004
Prasugrel
Clopidogrel
Jours
Crit
ère
prin
cipa
l (%
) 12.1
9.9
HR 1.32(1.03-1.68)
P=0.03
Prasugrel
Clopidogrel1.82.4
138events
35events
Décès CV, IdM, AVC
Saignements majeurs TIMI sans rapport avec un PAC
NNT = 46
NNH = 167
TRITON-TIMI 38: Balance Efficacité / Tolérance
Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015PAC : Pontage Aorto-Coronaire
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28
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.70p<0.001
Jours
Crit
ère
prin
cipa
l (%
)
NNT=21
(n=3146)
17.0
12.2
Prasugrel
Clopidogrel
Prasugrel
Clopidogrel 2.62.5
TRITON-TIMI 38: Diabétiques
Wiviott SD et al. Circulation. 2008;118:1626–36
RRR-30%Décès CV/IMD/AVC non fatals
Saignements TIMI majeurs non liés à un pontage
• Publiée en ligne le 4 aout 2011 sur le site de l’American Journal of Cardiology
• *
• Conclusion :
Publication de la cohorte optimale TRITON
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TRITON-TIMI 38 : cohorte optimalePatients < 75 ans, ≥ 60 kg, sans antécédent AVC/AIT
Crit
ère
prin
cipa
l (%
)
Décès CV, IDM non fatal, AVC non fatal
Saignements majeurs TIMI
80% de la population de TRITON
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 30 90 180 200 360 450
Clopidogrel 11,0%
Prasugrel 8,3%
Prasugrel 2,0%
Clopidogrel 1,50%
Wiviott SD et al. Circulation 2010;122:394-403
HR 1.24 (95% CI: 0.91-1.69)p=0.17NNH 222
HR 0.74 (95% CI: 0.66-0.84)p<0.001NNT 37
RRR-26%p<0.001
p = 0.17NS
Indication d’Efient® : Patients < 75 ans, ≥ 60 kg, sans antécédent AVC/AIT
Prévention des événements athérothrombotiqueschez les patients présentant un SCA
(AI/NSTEMI ou STEMI)traités par angioplastie primaire ou retardée
Dose de charge de 60 mg puis 10 mg/j en dose d’entretien (en association à l’aspirine 75 à 325 mg)
Durée de traitement jusqu’à 12 mois recommandéeRCP Efient®
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Reco ESC 2011 : SCA ST-
•Reco Efient : Classe I
PLATO
• Étude multi-centrique randomisée• SCA ST- / ST+• Critère primaire ISCHEMIQUE :
– Décès origine cardio-vasculaire– IDM– AVC
• Critère primaire HEMORRAGIQUE :– Hémorragies
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Caractéristiques PLATO
Caractéristiques PLATO Ticagrelor clopidogrel
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Traitements associésTicagrelor clopidogrel p
Traitements associésTicagrelor clopidogrel p
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Plato:
Critère primaireRRR 16%
Saignements
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Saignements
Saignements
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Effets secondaires
Antagonistes P2Y12
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Les recommandations 2011 sur les traitements anticoagulants
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37
Les anticoagulants
• Anticoagulation is recommended for all patients in addition to antiplatelet therapy (I-A);
• The anticoagulation should be selected according to both ischaemic and bleeding risks and according to the efficacy-safety profile of the choosen agent (I-C)
• Fonction de la stratégie invasive:– <2h– >2h < 72h
Traitements anticoagulants en 2011
• Si patient à très haut risque ischémique → stratégie invasive immédiate (< 2h) avec:
– HNF IVD 60 UI/kg + IVSE jusqu’à l’angioplastie (I-C);
Si haut risque de saignement préférer:– Bivalirudine en monothérapie: bolus 0.75 mg/kg +
entretien 1.75 mg /kg/h (I-B)
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38
Traitements anticoagulants
• Patient à haut risque ischémique ou intermédiaire → prise en charge différée (24-72h):
. 1) Fondaparinux 2.5 mg sc /j (I-A);
. 2) Enoxaparine: 1 mg/kg 2*/j, (0.75 mg/kg si âge > 75) (II-B);
• 3) HNF IVD 60 UI/kg + IVSE jusqu’à l’angioplastie (I-C);
• 4) Bivalirudine 0.1 mg/kg IV bolus, puis perfusion 0.25 mg/kg/h (I-B);
Traitements anticoagulants en 2011
• Pendant l’angioplastie:– Si HNF seule: ACT 250-350S– Si HNF + antiGP IIb-IIIa: ACT 200-250s– Si Enoxaparine:
• Dernière injection entre 8-12h: bolus 0.3 mg/kg IV• Dernière injection > 12H, bolus 0.75 mg/kg IV
– Si Bivalirudine: bolus additionnel 0.5 mg/kg et perfusion augmentée à 1.75 mg/kg/h
– Si Fondaparinux: bolus HNF 85 UI/kg– Dans tous les cas: arrêt de l’anticoagulant après la
procédure!!!
13/03/2012
39
HBPM versus HNF
Death/MI/RI/Major Bleeds:Day 30
Days
Cum
ulat
ive
Haz
ard
0.0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
HR 0.83HR 0.8295% CI 0.7695% CI 0.75--0.900.89
P<0.001
Enoxaparin
Fondaparinux
13/03/2012
40
Death, MI, RI, Major Bleedingat 6 Months
Days
Cum
ulat
ive
Haz
ard
0.0
0.05
0.10
0.15
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Enoxaparin
Fondaparinux
HR 0.87HR 0.8695% CI 0.8195% CI 0.81--0.930.93
P<0.001
Acuity
13/03/2012
41
81
Acuity: Résultats du critère principal
Stone GW et al. N Engl J Med. 2006;355:2203-2216.
† 9.1% des patients sous ANGIOX ont reçu provisoirement GP IIb/IIIa
Saignements majeurs : défini dans ACUITY comme non-GABG intracrânien, rétropéritonéal ou saignement intra-occulaire ; saignement du point de ponction nécessitant une intervention ; hématome de ≥ 5 cm de diamètre ; réduction de la concentrationd’hémoglobine de ≥ 4g/dl sans une source manifeste de saignement ; réduction de la concentration d’hémoglobine de ≥ 3g/dl avec une source manifeste de saignement ; ré-opération pour saignement ; utilisation d’un produit sanguin en transfusion
Place des antiGp2b3a dans les recommandations 2011
13/03/2012
42
Place des antiGp2b3a dans les recommandations 2011
• The choice of combination of oral antiplatelet agents, a GP IIb-IIIa receptor inhibitor, and anticoagulants should be made in relation to the risk of ischaemic and bleeding events, (I-C)
• Among patients who are already pretreated with DAPT, the addition of a GP IIb-IIIa receptor for high risk PCI is recommended if the risk of bleeding is low, (I-B)
• Eptifibatide or tirofiban added to aspirin should be considered prior to angiography in high risk patients not preloaded with P2Y12 inhibitors, (IIa-C)
• In high risk patients, eptifibatide or tirofiban may be considered prior to early angiography in addition to DAPT if there is ongoing ischaemia and the risk of bleeding is low, (IIb-C)
• GP IIb-IIIa receptor inhibitors are not recommended routinely before angiography in an invasive treatment strategy, (III-A)
Checklist 2011 du SCA ST-
13/03/2012
43
Checklist avant la PCI
en pratique,
• Privilégier la voie d’abord radiale: – Réduction de 60-70% des complications
hémorragiques, (Triton, Mortal),• Identifier les patients à risque
hémorragique et éviter les surdosages: prudence chez les patients à plus haut risque: age > 75 ans, petit poids, insuffisance rénale, antécédents d’AVC ou saignements
13/03/2012
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SCA ST-Stratification du risque ischémique
Niveau de risque ?Score GRACE ?
SCA très ht risque SCA à ht risque (GRACE > 140)
SCA à ht risque (GRACE < 140)ou à risque intermédiaire
Coro immédiate < 2h Coro < 24 h
Risque hémorragique: score CRUSADEAAP: aspirine + prasugrel ou ticagrelor
Si risque hémorragique: clopidogrel 600 mg
Anticoagulants: HNF (I-C)
Bivalirudine (I-B)
Anticoagulants:Fondaparinux (I-A) + Hnf
Bivalirudine (I-B)Hbpm (II-B)HNF (I-C)
Coro < 72 h
+/- AntiGp2b3aen salle
Ne pas oublier à la sortie…