Turk J Chem 30 (2006), 355 - 360. c T¨UB˙ITAK

Tổng hợp và chế phẩm kháng khuẩn Hoạt động của một số mới 3-Thay Benzyl-5- (4-chloro-2-piperidin-

1ylthiazole-5-yl-methylene) phái sinh -thiazolidine-2,4-dione

Meltem Ceylan ¨UNL¨USOY1, Oya BOZDA˘GD¨UNDAR1 *, Nurten ALTANLAR2 và ERTAN1 Đại học

Rahmiye 1Ankara, Khoa Dược, Khoa Hóa dược Tando˘gan, Ankara-Thổ Nhĩ Kỳ e-mail:

bozdag@pharmacy.ankara.edu. Đại học 2Ankara tr, Khoa Dược, Sở Vi sinh Tando˘gan, Ankara-Thổ Nhĩ

Kỳ

2005/12/15 nhận

Một series mới của thiazolyl thiazolidine-2,4-dione (Va-f) được tổng hợp và cấu trúc của họ đã được làm

sáng tỏ bởi IR, 1H-NMR, phổ khối lượng và phân tích cơ bản. Các hợp chất tổng hợp đã được thử

nghiệm cho hoạt động kháng khuẩn của họ chống lại Candida albicans, Staphylococcus aureus, Bacillus

subtilis và Escherichia coli. Các hợp chất Va-b, VD-f cho thấy hoạt động cao so với Escherichia coli có thể

so sánh với ampicillin.

Từ khóa: thiazolidine-2,4-diones, các dẫn xuất thiazol, hoạt động kháng khuẩn.

Sự giới thiệu

Sự hiện diện của một chiếc nhẫn thiazolidine trong các penicillin và các dẫn xuất liên quan là fi công

nhận đầu tiên của sự xuất hiện của nó trong tự nhiên 1. thiazolidine dẫn xuất được báo cáo để hiển thị

một loạt các hoạt động sinh học. Tùy thuộc vào các nhóm thế, heterocycle này có thể gây ra di ff erent

tính chất dược lý như kháng khuẩn, antifungal2, antidiabetic3,4, cardiotonic5, anticonvulsant6,

cyclooxygenase và lipoxygenase inhibitory7. Thiazoles và các dẫn xuất của họ đã được báo cáo là có

antibacterial8, và các hoạt động antifungal9. Nó đã được thành lập rằng sự ra đời của các gốc arylidene

tại các vị trí erent di ff của vòng thiazolidine tăng cường activity2,10 kháng khuẩn. Trong nghiên cứu này,

theo quan điểm của tài sản tính kháng khuẩn của pharmacophores trên, một số dẫn xuất thiazol cuốn

tiểu thuyết mà containthiazolidinedionemoiety đã được tổng hợp.

* Tác giả tương ứng

355

Tổng hợp và chế phẩm kháng khuẩn Hoạt động của ..., M. Ceylan ¨UNL¨USOY, et al.,

thực nghiệm

điểm nóng chảy đã được xác định với một bộ máy điểm nóng chảy Buchi SMP-20 và đã uncorrected. Tất

cả các phân tích cụ đã được thực hiện trong phòng thí nghiệm trung tâm của Khoa Dược của Đại học

Ankara. phổ hồng ngoại đã được ghi lại trên một máy quang phổ Jasco FT / IR-420 như đĩa kali bromua.

1H NMR quang phổ được đo với một Varian Thủy 400 FT-NMR quang phổ trong CDCl3 và DMSO-d6.

Allchemical shiftswere báo cáo là giá trị (ppm) δ. Massspectra wererecorded onVGWatersMicromassZQ

theo phương pháp ESI (+). phân tích cơ bản đã được thực hiện trên một Leco CHNS 932 phân tích và kết

quả đạt yêu cầu ± 0.4% của giá trị tính toán (C, H, N) thu được. Đối với phân tích sắc ký Merck Silica Gel

60 (230-400 lưới ASTM) đã được sử dụng. Các chất phản ứng hóa học được sử dụng trong tổng hợp

được mua từ E. Merck (Darmstadt, Đức) và Aldrich (Milwaukee, MI, USA). 2,4-TZD (I) 2, 2,4-

dichlorothiazole-5carbaldehyde (II) 11, 4-chloro-2-piperidin-1yl-tiazol-5-carbaldehyde (III) 12

andsubstituted-2,4-TZD (IVaf ) 2,13,14 được tổng hợp theo các tài liệu.

Thủ tục chung để tổng hợp các hợp chất Va-f

Tổng hợp 2,4-dichlorothiazole-5-carbaldehyde (II)

2,4-Dichlorothiazole-5-carbaldehyde (II) được chuẩn bị với N, N-dimethylformamide (0,021 mol) và một

hệ thống treo của 2,4-TZD (I) (0,021 mol) trong phosphoryl clorua (0,129 mol), mp: 48 ◦C (Ref. 11 mp:

48-49 ◦C).

Tổng hợp 4-chloro-2-piperidin-1yl-tiazol-5-carbaldehyde (III)

piperidin Để đình chỉ khuấy 2,4-dichlorothiazole-5-carbaldehyde (II) (0,001 mol) và kali cacbonat (0,001

mol) trong axetonitril (5 ml) (0,001 mol), tiếp theo là khuấy trong 3 giờ tại phòng nhiệt độ. Các sản phẩm

đã fi puri ed bởi columnchromatography silica gel 60 (230-400mesh ASTM) sử dụng hexane: diclometan

(1: 1) như dung môi, m.p .: 88 ◦C (Ref 12 m.p .: 88-90 ◦C.).

Tổng hợp các hợp chất IVa-f

Một hỗn hợp của 2,4-TZD (I) (2,34 g, 0,02 mol), thay thế benzyl halogenua (0,02 mol) và natri hydroxit

(0.8 g, 0,02 mol) trong 20 ml ethanol 50% được tái fl uxed cho 18 h. Các sản phẩm thô được kết tinh từ

ethanol. [IVa mp: 62-63 ◦C (Ref 12 mp:. 61◦C), IVb mp: 83 ◦C (Ref 2 mp:. 82 ◦C), IVC mp:. 96 ◦C (Ref 13

mp: 97 -98 ◦C), IVD mp: 91 ◦C (Ref 14 mp:. 90-91 ◦C), Ive mp: 72 ◦C (Ref 13 mp:. 68,5-70,5 ◦C), IVF mp:

117 ◦C (Tài liệu tham khảo 13 mp:. 117-118 ◦C)].

Tổng hợp các hợp chất Va-f

Một hỗn hợp của 4-chloro-2-piperidin-1yl-tiazol-5-carbaldehyde (III) (0,001 mol) và IVa-f (0,001 mol)

được gia nhiệt ở 130-140 ◦C trong sự hiện diện của 0,5 ml acid acetic băng giá và sodium acetate (0,001

mol) trong 5 giờ. Hỗn hợp phản ứng được chiết với CHCl3 (3 × 50 mL) và lớp hữu cơ được rửa bằng

nước, sấy khô trên khan Na2SO4 và bốc hơi đến khô. Dư lượng là fi ed puri bằng sắc ký cột silica gel 60

(230-400 lưới ASTM) sử dụng hexane: diclometan (1: 1) như dung môi.

356

Tổng hợp và chế phẩm kháng khuẩn Hoạt động của ..., M. Ceylan ¨UNL¨USOY, et al.,

3-benzyl-5- (4-chloro-2-piperidin-1yl-tiazol-5-yl-methylene) -thiazolidine-2,4-dione (Va)

Phản ứng. Thời gian: 21 h, Năng suất: 27,47%, mp: 151 ◦C, IR (KBr) cm-1: 1733 (C4 = O), 1685 (C2 = O),

1H NMR (DMSO-d6): δ = 1,62 ( s, 6H, a), 3,57 (s, 4H, b), 4.80 (s, 2H, CH2), 7,28-7,36 (m, 5H, Ar-H), 7,80 (s,

1H, = CH), MS ( cường độ ESI) m / z (rel):. 420 (M + H, 90%). Anal. cho C19H18ClN3O2S2: Calc. C: 54,34,

H: 4,32, N: 10,01, S: 15,27. Tìm thấy C: 54,35, H: 4,29, N: 9,84, S: 15.25.

3- (4-flo-benzyl) -5- (4-chloro-2-piperidin-1yl-tiazol-5-yl-methylene) -thiazolidine-2,4- dione (Vb) Phản

ứng. Thời gian: 5 h, Năng suất: 34.10%, mp: 152 ◦C, IR (KBr) cm-1: 1735 (C4 = O), 1686 (C2 = O), 1H NMR

(DMSO-d6): δ = 1,62 ( s, 6H, a), 3,56 (s, 4H, b), 4,79 (s, 2H, CH2), 7,16-7,21 (m, 2H, 2 ', 6'-H), 7.347.37 (m,

2H, 3 ', 5'-H), 7,78 (s, 1H, cường độ = CH), MS (ESI) m / z (rel):. 438 (M + H, 90%). Anal. cho

C19H17ClFN3O2S2: Calc. C: 52.11, H: 3,91, N: 9,59, S: 14.64. Tìm thấy C: 52.12, H: 3,88, N: 9,71, S: 14,43.

3- (4-clo-benzyl) -5- (4-chloro-2-piperidin-1yl-tiazol-5-yl-methylene) -thiazolidine-2,4-dione (Vc) Phản

ứng. Thời gian: 8 h, Năng suất: 45,74%, mp: 137 ◦C, IR (KBr) cm-1: 1740 (C4 = O), 1681 (C2 = O), 1H NMR

(DMSO-d6): δ = 1,62 ( s, 6H, a), 3,57 (s, 4H, b), 4,79 (s, 2H, CH2), 7,32 (d, 2H, 2 ', 6'-H), 7,42 (d, 2H, 3, 5 '-

H), 7,78 (s, 1H, = CH) cường độ, MS (ESI) m / z (rel):. 454 (M + H, 90%). Anal. cho C19H17Cl2N3O2S2:

Calc. C: 50,22, H: 3,77, N: 9,25, S: 14.11. Tìm thấy C: 50,12, H: 3,69, N: 9,24, S: 14.48.

3- (4-Bromo-benzyl) -5- (4-chloro-2-piperidin-1yl-tiazol-5-yl-methylene) -thiazolidine-2,4-dione (Vd)

Phản ứng. Thời gian: 9 h, Năng suất: 71,67%, mp: 169 ◦C, IR (KBr) cm-1: 1739 (C4 = O), 1679 (C2 = O), 1H

NMR (DMSO-d6): δ = 1,63 ( s, 6H, a), 3,57 (s, 4H, b), 4,78 (s, 2H, CH2), 7,26 (d, 2H, 2 ', 6'-H), 7,55 (d, 2H,

3, 5 '-H), 7,79 (s, 1H, = CH) cường độ, MS (ESI) m / z (rel):. 498 (M + H, 65%). Anal. cho

C19H17BrClN3O2S2: Calc. C: 45,75, H: 3,43, N: 8,42, S: 12,86. Tìm thấy C: 45,28, H: 3,29, N: 8,46, S:

12.66.

3- (2,4-Dichloro-benzyl) -5- (4-chloro-2-piperidin-1yl-tiazol-5-yl-methylene) -thiazolidine-2,4dione (Ve)

Phản ứng. Thời gian: 13 h, Năng suất: 54,27%, mp: 217 ◦C, IR (KBr) cm-1: 1734 (C4 = O), 1677 (C2 = O),

1H NMR (CDCl3): δ = 1,71 (s, 6H, a), 3,59 (s, 4H, b), 4,97 (s, 2H, CH2), 7.13 (d, 1H, j20,30 = 8.80 Hz, 2'-H),

7,20 (đ, 1H, J30, 20 = 8.40 Hz, j30,50 = 2.00 Hz, 3'-H), 7,39 (d, 1H, j50,30 = 2.00 Hz, 5'-H), 8,04 (s, 1H, =

CH), MS (ESI .) m / z (rel cường độ): 488 (M + H, 18%). Anal. cho C19H16Cl3N3O2S2: Calc. C: 46,68, H:

3.30, N: 8,60, S: 13.12. Tìm thấy C: 46,54, H: 3,24, N: 8,46, S: 12,68.

3- (4-Nitro-benzyl) -5- (4-chloro-2-piperidin-1yl-tiazol-5-yl-methylene) -thiazolidine-2,4- dione (VF) Phản

ứng. Thời gian: 19 h, Năng suất: 59,55%, mp: 197 ◦C, IR (KBr) cm-1: 1729 (C4 = O), 1666 (C2 = O), 1H

NMR (DMSO-d6): δ = 1,63 ( s, 6H, a), 3,58 (s, 4H, b), 4,95 (s, 2H, CH2), 7.57 (d, 2H, 2 ', 6'-H), 7,81 (s, 1H, =

CH)

357

Tổng hợp và chế phẩm kháng khuẩn Hoạt động của ..., M. Ceylan ¨UNL¨USOY, et al.,

(Cường độ rel.) 8,21 (d, 2H, 3 ', 5'-H), MS (ESI) m / z: 465 (M + H, 90%). Anal. cho C19H17ClN4O4S2: Calc.

C: 49,08, H: 3,69, N: 12,05, S: 13,79. Tìm thấy C: 48,69, H: 3,61, N: 11,98, S: 14.11.

hoạt động kháng khuẩn

Các đĩa di phương pháp ff usion đã được sử dụng để đánh giá hoạt tính kháng khuẩn đối với

Staphylococcus aureus ATCC 250 (Type Culture Collection Mỹ, Manassas, VA, USA), và Escherichia coli

RSKK 313 (Re fi k Saydam Kultur Kolleksiyon, Ankara, Thổ Nhĩ Kỳ), và kháng nấm hoạt động chống lại

Candida albicans RSKK 628 (Re fi k Saydam Kultur Kolleksiyon, Ankara, Thổ Nhĩ Kỳ). Nền văn hóa của mỗi

vi khuẩn và nấm men căng thẳng, giữ trong Mueller-Hinton nước dùng (Difco, Detroit, MI, USA) tại 37 ◦C

trong 18-24 h và pha loãng với nước dùng cùng với 105 cfu / ml, được pipetted vào Mueller-Hintonagar

(Difco) tấm chuẩn bị theo thefollowingprocedure. đĩa giấy (8 mm) nhúng vào 3000 mg giải pháp hợp

chất / mL được đưa lên bề mặt của các tấm cấy, được đặt trong một lồng ấp ở 37 ◦C trong 18-24 h và

sau đó kiểm tra. Hầu hết các hợp chất được tìm thấy là e ff ective chống lại các vi sinh vật thử nghiệm

bằng cách đo đường kính vùng ức chế sự tăng trưởng theo Bauer et al.15.

Kế hoạch. tổng hợp chung của Va-f.

358

Tổng hợp và chế phẩm kháng khuẩn Hoạt động của ..., M. Ceylan ¨UNL¨USOY, et al.,

Kết quả và thảo luận

2,4-TZD (I) wassynthesized withClCH2COOHandthioureainhotwater2. 2,4-Dichlorothiazole-5-

carbaldehyde (II) thu được với 2,4-TZD (I) và N, N-dimethylformamide trong phosphoryl chloride11. 4-

clo-2piperidin-LYL-tiazol-5-carbaldeyde (III) được chuẩn bị với 2,4-dichlorothiazole-5-carbaldehyde (II) và

piperidin trong acetonitrile / kali carbonate12. Thay benzyl-2,4-thiazolidinediones (IVa-f) 2,13,14 thu

được bằng 2,4-TZD (I) với các dẫn xuất halogen benzyl thích hợp trong NaOH / ethanol. Thiazolyl-

2,4thiazolidinediones (Va-f) đã được chuẩn bị thông qua một phản ứng Knoevenagel giữa 4-chloro-2-

piperidin-1ylthiazole-5-carbaldehyde (III) và thích hợp thay thế-2,4-thiazolidinedione (IVa-f) trong mặt

của natri axetat / acid acetic băng (Đề án). Cấu trúc của các hợp chất thiazolylthiazolidinedione tổng hợp

đã được làm sáng tỏ bằng phân tích cơ bản, 1H NMR, Mass và IR những phát hiện fi. Tất cả dữ liệu

quang phổ là phù hợp với cấu trúc giả định. Phổ IR của các hợp chất (Va-f) showed2,4-TZDC 4 = O andC 2

= O kéo dài bondsat 1729-1740cm-1 và 1666-1686 cm-1, tương ứng. Trong quang phổ 1H NMR, proton

CH2 benzylic đã được nhìn thấy tại 4.78-4.97ppm như một singlet. proton thơm đã được quan sát thấy

ở 7,13-8,21 ppm; proton methylene của thiazolyl-2,4-TZDs đã được nhìn thấy tại 7,78-8,04 ppm là một

singlet. Trong quang phổ khối lượng, tất cả các hợp chất có một đỉnh ion M + H với các phương pháp MS

ESI. Allofthe newthiazolyl-2,4-thiazolidinedionecompoundswere thử nghiệm fortheir

antimicrobialactivityby các agardi ff usionmethod15, usingCandida albicans, Staphylococcus aureus,

Bacillus subtilis andEscherichia coli, và so sánh với miconazole và ampicillin (Table). Các khu ức chế kết

quả chống lại vi khuẩn Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus và Escherichia coli là 10-12, 9-14 và 9-13

mm, tương ứng. Như đã thấy trong bảng, các hợp chất (Va-b, VD-f) cho thấy hoạt động cao so với

Escherichia coli (12, 11, 10, 11, 10 và 13 mm, tương ứng) so sánh với ampicillin (10 mm). Các hợp chất

(Va-f) đã được tìm thấy là không hoạt động chống lại Candida albicans. Việc bắt đầu carbaldehyde hợp

chất (III) cho (Va-f) đã hoạt động chống lại tất cả các vi sinh vật thử nghiệm.

Bàn. hoạt động kháng khuẩn a) của hợp chất Va-f.

Hợp chất Y Y1 C. albicans S. aureus E. coli B. subtilis Va HH * 10 12 10 Vb FH * 9 11 10 Vc Cl H * 12 9 12

Vd Br H * 14 10 11 Vệ Cl Cl * 14 11 12 VF NO2 H * 12 10 12 III 10 12 13 10 25 Miconazole - - Ampicillin -

22 10 23 a) đường kính ức chế tăng trưởng (mm). * Không có hoạt động. - Không được thử nghiệm

359

Tổng hợp và chế phẩm kháng khuẩn Hoạt động của ..., M. Ceylan ¨UNL¨USOY, et al.,

nhìn nhận

Công trình này được hỗ trợ bởi Tổ chức Nghiên cứu của Đại học Ankara, Thổ Nhĩ Kỳ (Số: 2005-

0.803.048).