Upload
paul-michael-enrico-tansir
View
41
Download
30
Embed Size (px)
DESCRIPTION
as
Citation preview
Tamoxifen untuk perempuan risiko tinggi kanker payudara
Safia A Nazarali; Steven A Naro
Abstrak: Tamoxifen telah digunakan sebagai pengobatan untuk wanita yang telah didiagnosa
dengan kanker payudara selama kira-kira empat dekade dan telah disetujui sebagai
chemoprevention selama sepuluh tahun. Meskipun tamoxifen telah terbukti bermanfaat dalam
mencegah kanker payudara pada wanita yang berisiko tinggi, penggunaannya telah dianut
secara luas. Namun hanya sampai batas tertentu, dikarenakan beberapa efek samping,
termasuk peningkatan risiko kanker endometrium dan emboli paru, tetapi efek samping yang
serius jarang ditemukan. Risiko dan manfaat dari tamoxifen sebagai chemoprevention harus
dipertimbangkan untuk setiap pasien.
Kata kunci: tamoxifen, kanker payudara, perempuan, chemoprevention.
Pendahuluan
Sebagian besar kanker payudara mengekspresikan reseptor estrogen (ER), dan perkembangan
kanker ini tergantung pada sinyal estrogen utuh. Pengobatan kanker payudara ER-positif
biasanya meliputi terapi yang dirancang untuk memblokir sinyal estrogen. Tamoxifen adalah
antagonis ER yang telah digunakan sebagai pengobatan untuk pasien dengan kanker payudara
sejak tahun 1970.
Sebuah meta-analisis kolaboratif yang dilakukan oleh Early Breast Cancer Trialists Collaborative
Group menemukan bahwa, untuk wanita dengan kanker payudara ER-positif, 5 tahun terapi
tamoxifen mengurangi terkena kanker payudara dengan angka kematian tahunan sebesar 31%.
Selain itu, tamoxifen menurunkan risiko mengembangkan kanker payudara kontralateral
sebanyak satu setengah persen. Pengamatan ini menyebabkan para ilmuwan untuk percaya
bahwa tamoxifen mungkin efektif sebagai agen kemopreventif pada wanita sehat yang memiliki
resiko kanker payudara.
Beberapa penelitian secara acak telah dilakukan untuk menguji hipotesis ini dan ini mendukung
penggunaan tamoxifen sebagai agen kemopreventif pada wanita berisiko tinggi. Akibatnya,
Institut Nasional untuk Kesehatan dan Perawatan Excellence; National Institute for Health and
Care Excellence (NICE) di Inggris baru-baru ini memperbarui pedoman pencegahan kanker bagi
perempuan yang berisiko tinggi terkena penyakit kanker payudara, mereka merekomendasikan
bahwa perempuan yang memiliki sejarah keluarga yang kuat dari kanker payudara, tetapi yang
belum didiagnosis dengan penyakit ditawarkan 5 tahun kemoprevensi dengan tamoxifen atau
raloxifene. NICE juga melakukan advokasi untuk lebih banyak perempuan untuk diuji untuk
mutasi genetik yang diketahui menyebabkan kanker (BRCA1 dan BRCA2) dan mengusulkan
kriteria inklusif untuk percobaan. Pembaruan kebijakan ini di Inggris adalah karena sebagian
besar untuk penerimaan nilai kemoprevensi pada wanita berisiko tinggi, termasuk orang-orang
yang membawa mutasi BRCA.
Hal ini penting untuk mempertimbangkan risiko yang terkait dengan penggunaan tamoxifen
dan untuk mencegah risiko dan untuk manfaat pada setiap kelompok perempuan. Empat
kelompok wanita yang beresiko tinggi terkena kanker payudara dibahas di sini, termasuk wanita
dengan riwayat keluarga penyakit, perempuan dengan BRCA1 atau BRCA2 mutasi, wanita
dengan hiperplasia atipikal dalam jaringan payudara mereka, dan wanita dengan mammogram
kepadatan tinggi.
Metabolisme tamoxifen
Estrogen mengikat reseptor hormon dan menyebabkan proliferasi sel meningkat dalam
jaringan payudara. Tamoxifen blok estrogen dengan mengikat reseptor ini, dan karena itu
diklasifikasikan sebagai ER antagonis terhadap jaringan payudara. Tamoxifen sendiri memiliki
afinitas yang lemah untuk ER. Hal ini diubah menjadi metabolit yang aktif dan tidak aktif, yang
memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk menjadi seperti reseptor. N-dimetil-tamoxifen adalah
metabolit primer, yang kemudian dimetabolisme menjadi α-hidroksi-tamoxifen, N-didesmethyl
tamoxifen, dan 4-hidroksi-N-desmethyl-tamoxifen (juga dikenal sebagai endoxifen). Tamoxifen
juga dikonversi ke 4-hydroxy-tamoxifen; reaksi dikatalisis oleh banyak enzim, termasuk
sitokrom P450 2D6, seperti dapat dilihat pada Gambar 1.
Endoxifen dan 4-hydroxy-tamoxifen memiliki setidaknya 10 kali lipat afinitas yang lebih
tinggi untuk ERs dari tamoxifen. Bahkan, pada pasien yang menerima terapi tamoxifen,
endoxifen ditemukan dalam konsentrasi serum 6-12 kali lipat lebih tinggi dari 4-hydroxy-
tamoxifen. Dengan demikian, endoxifen kemungkinan metabolit yang paling penting yang
diperlukan untuk kegiatan tamoxifen.
Kelompok berisiko tinggi menurut The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project (NSABP) dirancang untuk mengamati efektivitas tamoxifen sebagai agen kemopreventif
pada wanita berisiko tinggi. Kelayakan didasarkan pada tingkat risiko dan diperlukan bahwa
peserta memiliki sebuah sejarah karsinoma lobular in situ, akan berusia 60 tahun atau lebih tua,
atau memiliki risiko 1,66% dari kanker payudara selama 5 tahun ke depan. Sebanyak 13.338
wanita berisiko tinggi kanker payudara secara acak menerima baik tamoxifen lisan atau plasebo
selama 5 tahun.
Penggunaan tamoxifen menghasilkan pengurangan 43% pada kanker payudara invasif (bahaya
rasio [HR] 0,57, 95% confidence interval [CI 0,46-0,70). Penurunan itu hanya terlihat untuk ER-
positif kanker (HR 0,38, 95% CI 0,28-0,50). Besarnya pengurangan risiko bervariasi oleh
subkelompok: wanita dengan riwayat hiperplasia atipikal mengalami pengurangan risiko 75%
(HR 0,25, 95% CI 10-,52). Para peneliti berencana untuk mengevaluasi efek perlindungan secara
terpisah untuk perempuan kulit putih dan hitam tapi di sini adalah perempuan kulit hitam
terlalu sedikit yang terdaftar dalam penelitian untuk menghasilkan perkiraan untuk
subkelompok ini.
Riwayat Keluarga
Sekitar 8% pasien kanker payudara berpengaruh pada tingkat pertama. Wanita dengan
riwayat keluarga kanker payudara adalah kelompok alami untuk digunakan dalam mempelajari
agen kemopreventif karena beberapa alasan. Para wanita ini akhirnya termotivasi untuk
berpartisipasi karena mereka memiliki peningkatan risiko mengembangkan penyakit dan
pengalaman pribadi kanker payudara di anggota keluarga. Kedua, studi perempuan berisiko
tinggi lebih efisien berkaitan dengan biaya. Jika ada efek samping yang berhubungan dengan
kemoprevensi, menggunakan wanita berisiko tinggi akan mengoptimalkan rasio risiko /
manfaat. Tiga studi utama yang telah dilakukan untuk mempelajari pengaruh tamoxifen
kemopreventif pada wanita dengan riwayat keluarga yang kuat dari kanker payudara adalah
The Royal Marsden Trial, The International Kanker Payudara Intervensi studi, dan studi Milan.
The Royal Marsden masih harus menggunakan 2.494 perempuan berusia antara 30 dan 70
tahun yang memiliki peningkatan risiko terkena kanker payudara karena riwayat keluarga yang
kuat.
Peserta secara acak diberikan tamoxifen 20 mg/hari atau plasebo selama 8 tahun dan
diikuti untuk tambahan 8 tahun. Setelah pasien follow-up selama 16 tahun, risiko kanker
payudara invasif ER-positif secara signifikan lebih rendah pada kelompok tamoxifen
dibandingkan dengan kelompok plasebo (HR 0,61, 95% CI 0,43-0,86, P = 0,005); risiko kanker
payudara ER-negatif tidak signifikan lebih rendah pada kelompok tamoxifen (HR 1,4, 95% CI 0,7-
2,6, P = 0,3). HR untuk kanker invasif adalah 0,78 (95% CI 0,58-1,04) dan secara statistik tidak
signifikan (P = 0,1).
Pada tahun 2008, International Kanker Payudara Intervensi melakukan studi acak pada
7.145 wanita berusia 35-70 tahun yang memilik peningkatan risiko kanker payudara untuk
diberikan tamoxifen 20 mg/hari atau plasebo selama 5 tahun. Dari para wanita ini, 3.433
memiliki tingkat pertama relatif menderita kanker payudara awal dan 4410 memiliki dua atau
lebih, tingkat pertama atau tingkat dua kerabat dengan kanker payudara. Setelah tindak lanjut
median selama 96 bulan, 142 perempuan dalam kelompok tamoxifen didiagnosis dengan
kanker payudara dibandingkan dengan 195 perempuan pada kelompok plasebo (HR 0,73, 95%
CI 0,58-0,91, P = 0,004). Pengurangan ini dibatasi untuk ER-positif kanker (HR 0,66, 95% CI 0,50-
0,87).
Sebuah studi ketiga dimulai di Milan, Italia, pada tahun 1992 untuk menilai manfaat
tamoxifen sebagai agen kemopreventif pada wanita Italia yang memiliki riwayat keluarga
kanker payudara yang tinggi. Karena kepedulian terhadap kanker endometrium, hanya wanita
yang menjalani histerektomi dimasukkan. Perempuan acak untuk menerima tamoxifen 20 mg /
hari atau plasebo selama 5 tahun. Setelah 11 tahun masa tindak lanjut, total 136 wanita
menderita kanker payudara berkembang (74 pada kelompok plasebo dan 62 pada kelompok
tamoxifen). Hubungan keseluruhan dengan tamoxifen tidak signifikan (HR 0,84, 95% CI 0,60-
1,17), juga tidak ada penurunan yang signifikan dalam risiko ER-positif kanker (HR 0,77, 95% CI
0,51-1,16).
Mutasi BRCA.
Risiko seumur hidup dari kanker payudara pada wanita adalah sekitar 70% untuk pembawa
mutasi BRCA1 dan 60% untuk pembawa mutasi BRCA2. Wanita yang menjalani tes genetik dan
ditemukan positif untuk mutasi memiliki beberapa pilihan untuk manajemen risiko, termasuk
operasi profilaksis (mastektomi dan / atau ooforektomi) atau obat kemopreventif seperti
tamoxifen.
The Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group melakukan studi kasus-kontrol
yang sesuai 285 wanita dengan kanker payudara bilateral dan dikenal mutasi BRCA to 751 BRCA
mutasi dengan kanker payudara unilateral.
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan tamoxifen dikaitkan dengan
penurunan 50% dalam risiko perkembangan kanker payudara kontralateral dalam operator
mutasi (rasio odds 0,50, 95% CI 0,30-0,85). Para peneliti mengamati manfaat dari tamoxifen
sampai 4 tahun penggunaan tamoxifen.
Metcalfe et al melakukan penelitian kohort historis mengamati efek perlindungan dari
tamoxifen pada wanita dengan BRCA1 atau BRCA2 mutasi. Direkrut 491 wanita dengan stadium I
atau kanker payudara stadium II, untuk siapa BRCA1 atau BRCA2 mutasi diidentifikasi dalam
keluarga. Hasil menunjukkan penurunan moderat dalam risiko kanker payudara kontralateral
yang terkait dengan penggunaan tamoxifen (HR 0,59, 95% CI 0,35-1,01, P = 0,05).
Sebuah efek perlindungan yang lebih besar diamati untuk operator BRCA1 (HR 0.57)
dibandingkan operator BRCA2 (HR 0,73).
Namun, perbedaan ini tidak signifikan secara statistik. Sebuah studi baru-baru ini dilakukan oleh
Phillips et al untuk mencegah jika terapi tamoxifen adjuvant dikaitkan dengan penurunan risiko
kanker payudara kontralateral pada wanita dengan BRCA1 atau BRCA2 mutasi.
Secara total, 383 dari 1.583 operator mutasi BRCA1 dan 454 dari 881 operator BRCA2 mutasi
mengambil tamoxifen setelah didiagnosa menderita kanker payudara.
Analisis gabungan data historis dan prospektif menunjukkan penurunan yang signifikan dalam
risiko kanker payudara kontralateral dengan penggunaan tamoxifen dalam operator mutasi
BRCA1 (HR 0,38, P, 0,001) dan BRCA2 operator mutasi (HR 0,33, P, 0,001).
Temuan Metcalfe et al dan Phillips et al menunjukkan bahwa terapi adjuvant tamoxifen
mengurangi risiko kanker payudara kontralateral pada wanita yang telah didiagnosis dengan
kanker payudara dan BRCA1 atau BRCA2 mutasi operator. Namun, sampai saat ini, belum ada
studi prospektif yang dirancang khusus untuk mempelajari kemoprevensi kanker payudara
primer BRCA1 atau BRCA2 operator. Sangat sedikit operator mutasi memilih untuk
menggunakan tamoxifen karena dirasakan efek samping yang berhubungan dengan
pengobatan. Seorang calon kecil studi kemoprevensi kanker payudara primer di BRCA
operator mutasi dilakukan pada tahun 2001. Raja et al menguji 288 wanita yang menderita
kanker payudara secara acak SABP Kanker Payudara Pencegahan Pengadilan mutasi BRCA. Dari
jumlah 288 wanita, delapan ditemukan memiliki mutasi BRCA1 dan sebelas ditemukan memiliki
mutasi BRCA2. Tamoxifen mengurangi risiko kanker payudara sebesar 62% pada operator
BRCA2, namun tidak mengurangi risiko kanker payudara pada wanita sehat dengan mutasi
BRCA1.
Singkatnya, hasil penelitian besar di BRCA1 dan BRCA2 operator berbeda secara substansial dari
orang-orang di noncar-riers, bahwa di antara operator mutasi efek perlindungan dari tamoxifen
tampaknya tidak terbatas pada pencegahan kanker ER-positif. Ini adalah pengamatan yang
konsisten di empat percobaan acak yang dilakukan di noncarriers (Tabel 1), termasuk di mana
sebagian besar subyek penelitian memiliki sejarah keluarga yang kuat dari kanker payudara.
Hiperplasia atipikal
Hiperplasia atipikal adalah akumulasi dari sel-sel yang abnormal pada jaringan payudara akibat
proliferasi peningkatan sel jaringan payudara. Hal ini dapat terjadi pada satu atau kedua
payudara dan biasanya ditemukan di biopsi payudara. Hal ini diklasifikasikan sebagai kondisi
jinak, tetapi meningkatkan risiko kanker payudara berikutnya 4-5 times. The NSABP P-1 studi
melaporkan penurunan 75% dalam kejadian kanker payudara pada wanita dengan hiperplasia
atipikal yang menerima tamoxifen lebih dibandingkan plasebo.
Tak lama setelah penutupan sidang NSABP P1, peneliti terus mengikuti perempuan yang
payudara jaringan menunjukkan hiperplasia atipikal atau karsinoma lobular in situ. Insiden
kanker payudara invasif pada 1.000 wanita dengan hiperplasia atipikal adalah 10,1 pada
kelompok plasebo, dibandingkan dengan 1,4 pada kelompok tamoxifen (risiko relatif [RR] 0,14,
95% CI 0,03-0,47). ini memperkirakan 5- tahun tingkat kanker payudara sekitar 5.0% . Demikian
pula, kejadian kanker payudara invasif per 1.000 wanita dengan karsinoma lobular in situ
adalah 13,0 pada kelompok plasebo dibandingkan dengan 5,7 pada kelompok tamoxifen (RR
0,44, 95% CI 0,16-1,06) . Temuan ini mengkonfirmasi bahwa tamoxifen secara signifikan
mengurangi risiko kanker payudara invasif pada wanita dengan hiperplasia atipikal atau
karsinoma lobular in situ.
Uji coba lain baru-baru ini mempelajari pengaruh tamoxifen pada wanita dengan hiperplasia
atipikal menghasilkan hasil yang serupa.
Coopey et al meninjau laporan patologi payudara 42.950 perempuan 1987-2010 untuk
menentukan kepentingan kemoprevensi pada pasien dengan lesi payudara atipikal.
Mereka mengidentifikasi 2,459 wanita dengan lesi payudara atipikal tanpa kanker payudara
sebelumnya atau bersamaan, dan wanita-wanita, 466 diobati dengan kemoprevensi, terutama
dengan tamoxifen, dan 1.472 tidak. Hasil penelitian menunjukkan
penurunan yang signifikan dalam risiko kanker payudara dengan tamoxifen
(P, 0,001).
Wanita yang berusia di atas 50 tahun dengan atypia ditemukan memiliki penurunan yang
signifikan dalam risiko kanker payudara dengan kemoprevensi (HR 0,34, P = 0,001).
Bagi wanita di bawah usia 50 tahun, penurunan itu lebih kecil dan tidak signifikan secara
statistik (HR 0,70; P = 0,33). Temuan ini menunjukkan bahwa terapi tamoxifen sangat
bermanfaat dalam mengurangi risiko kanker payudara pada pasien dengan lesi payudara
atipikal.
Mammogram High-density
Luas jaringan payudara yang padat terlihat pada mammogram merupakan faktor risiko yang
kuat untuk kanker payudara. Mammogram High-density merupakan indikator proporsi yang
lebih tinggi dari jaringan kelenjar dan ikat pada payudara relatif terhadap lemak. Wanita
dengan mammogram high-density memiliki risiko kanker hingga enam kali lipat dari wanita
dengan mammogram low-density.
Penelitian telah menunjukkan bahwa tamoxifen mengurangi kepadatan payudara mamografi.
Internasional 2008 Kanker Payudara Intervensi Studi menunjukkan bahwa penurunan rata-rata
kepadatan payudara mamografi di antara perempuan dalam kelompok tamoxifen adalah 8,2%,
dan 48% wanita mengalami penurunan 10% pada kepadatan payudara pada mammogram
bulan 12-18 mereka.
Sebagai perbandingan, rata-rata penurunan densitas antara perempuan pada kelompok
plasebo adalah 3,8%, dan hanya 26% dari wanita-wanita ini mengalami pengurangan 10%
kepadatan payudara pada mammogram 12-18 bulan mereka.
Dibandingkan dengan wanita pada kelompok plasebo, mereka yang mengambil tamoxifen dan
mengalami pengurangan 10% kepadatan payudara mengalami penurunan RR risiko kanker
payudara dari 63% (rasio odds 0,37, 95% CI 0,20-0,69, P = 0,002).
Wanita yang memakai terapi penggantian hormon tidak mengalami penurunan risiko kanker
payudara dengan tamoxifen.
Pada tahun 2012, Chen et al melakukan penelitian dengan menggunakan tiga dimensi
pencitraan resonansi magnetik untuk menguji pengaruh terapi tamoxifen pada kepadatan
payudara. Hasil penelitian menunjukkan bahwa terapi tamoxifen menyebabkan penurunan
yang signifikan dalam kepadatan payudara, dan penurunan ini berkorelasi positif dengan durasi
pengobatan dan kepadatan payudara dasar.
Temuan dari studi ini menunjukkan bahwa terapi tamoxifen yang bermanfaat dalam
mengurangi kepadatan payudara, dan mengurangi risiko kanker payudara invasif pada
kelompok risiko tinggi ini. Namun demikian, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
mengkonfirmasi bahwa pengurangan kepadatan payudara karena tamoxifen disertai dengan
penurunan risiko kanker payudara dan bahwa tamoxifen tidak efektif karena tidak adanya
pengurangan kepadatan payudara
Risiko penggunaan tamoxifen
Meskipun tamoxifen telah menunjukkan manfaat yang jelas dalam pencegahan kanker
payudara pada wanita berisiko tinggi, banyak pasien yang khawatir tentang mengambil obat ini
karena profil efek samping.
Ada beberapa risiko yang terkait dengan penggunaan tamoxifen,
yang mungkin disebabkan aktivitas estrogenik dalam jaringan endometrium manusia.
Selama NSABP P-1 sidang, 51 INVA-sive kanker endometrium terjadi pada fase aktif
pengobatan, yaitu, 15 pada kelompok plasebo dan 36 pada kelompok tamoxifen (RR 1,13, 95%
CI 0,44-2,93, P = 0,003) .
Umur telah terbukti untuk memprediksi risiko kanker endometrium invasif. The NSABP uji coba
menunjukkan bahwa pada wanita $ 50 tahun, RR mengembangkan kanker endometrium adalah
3,86 (95% CI 1,69-8,86), sedangkan pada wanita, 50 tahun, RR kanker endometrium adalah 1,13
(95% CI 44 -2,93).
The NSABP sidang juga menemukan bahwa penggunaan tamoxifen pada pasien kanker
payudara mengakibatkan peningkatan risiko 7,5 kali lipat untuk tumor endometrium dan 1,4-5
kali lipat peningkatan risiko
kanker endometrium pada wanita sehat tanpa kanker payudara
yang mengonsumsi tamoxifen.
Tamoxifen juga telah ditunjukkan untuk meningkatkan kejadian trombosis vena, emboli paru,
dan katarak. Kedua trombosis vena dalam dan emboli paru menimbulkan risiko kesehatan yang
signifikan, dan dapat menyebabkan serangan jantung, stroke iskemik, dan kematian. Selama
persidangan NSABP-P1, 57 perempuan dilaporkan deep vein thrombosis; pada kelompok
plasebo dan 35 pada kelompok tamoxifen (RR 1,60, 95% CI 0,94-2,72, P = 0,1). Dua puluh empat
emboli paru dilaporkan, yaitu, enam di kelompok plasebo dan 18 pada kelompok tamoxifen (R
3.01, 95% CI 1,20-1,58, P = 0,02) .20 Kenaikan tingkat tahunan emboli paru secara statistik tidak
signifikan pada wanita, 50 tahun (P = 0,4), tetapi signifikan pada wanita berusia .50 tahun (P =
0,01), menunjukkan bahwa usia adalah faktor ketika menentukan risiko emboli paru pada
pasien ini.
Sikap perempuan dan dokter terhadap penggunaan tamoxifen
Meskipun tamoxifen telah digunakan sebagai pengobatan untuk kanker payudara sejak awal
1970-an, hanya ada antusiasme yang terbatas untuk obat dalam mengatur pencegahan. Hasil
studi multi-etnis terapi pengurangan risiko kanker payudara menunjukkan bahwa meskipun
54% wanita telah mendengar dari tamoxifen, hanya 4% telah mendiskusikannya dengan dokter
mereka.
studi ini menyarankan tamoxifen untuk pencegahan adalah 5 tahun; Namun, banyak wanita
berhenti lebih awal. Et al tanah melakukan penelitian untuk menilai kepatuhan tamoxifen
dalam sidang NSABP-P1. Mereka menemukan bahwa 75% dari peserta penelitian terus
mengambil dosis yang dianjurkan obat setelah satu bulan, tetapi hanya 41% dari peserta masih
mengambil dosis yang dianjurkan setelah 36 bulan.
Ketika ditanya mengapa mereka memilih untuk berhenti menjadi tamoxifen, sebagian besar
peserta melaporkan efek samping.
Studi ini juga menemukan bahwa peserta yang 60 tahun atau lebih tua lebih mungkin untuk
menyelesaikan pengobatan dibandingkan wanita yang lebih muda dari 60 tahun.
Dengan demikian, meskipun manfaat yang terkait dengan terapi tamoxifen untuk pencegahan
kanker payudara, pengetahuan luas dan kepatuhan terhadap penggunaan tersebut dari obat ini
tidak memadai.
Armstrong et al melakukan penelitian untuk menilai faktor yang mempengaruhi resep
tamoxifen sebagai kemopreventif antara dokter perawatan primer. Peneliti mengirim survei
untuk 350 dokter perawatan primer, termasuk yang mengkhususkan diri dalam praktek
keluarga, penyakit umum, dan kebidanan dan ginekologi. Tujuan dari survei ini adalah untuk
mengumpulkan informasi mengenai resep tamoxifen, niat untuk meresepkan tamoxifen dalam
situasi tertentu, dan faktor-faktor yang mempengaruhi kesediaan untuk meresepkan obat
untuk wanita yang beresiko tinggi terkena kanker payudara. Studi ini menemukan bahwa 27,4%
dari 350 dokter dilaporkan memiliki tamoxifen diresepkan sebagai agen kemopreventif kanker
payudara setidaknya sekali dalam satu tahun terakhir. Kemungkinan resep tamoxifen dikaitkan
dengan dokter memiliki anggota keluarga yang telah didiagnosis dengan kanker payudara,
keyakinan bahwa manfaat dari tamoxifen melebihi risiko, kelayakan yang mudah untuk
menentukan, dan pasien yang meminta informasi lebih lanjut tentang obat . Dengan demikian,
jelas bahwa beberapa dokter meresepkan tamoxifen sebagai agen kemopreventif pada wanita
yang berisiko tinggi kanker payudara, dan keputusan mereka untuk meresepkan obat
dipengaruhi oleh persepsi mereka tentang efektivitas obat, pengalaman pribadi mereka dengan
kanker payudara , bunga pasien, dan kemampuan mereka untuk menentukan kelayakan pasien
mereka.
alternatif yang mungkin
Obat generasi kedua Generasi kedua obat, seperti raloxifene dan exemestane, mungkin
alternatif untuk tamoxifen, khususnya jika mereka sama-sama atau lebih efektif dan / atau
memiliki efek samping yang lebih sedikit.
Satu studi menunjukkan bahwa setelah 4 tahun pengobatan, raloxifene mengurangi risiko
kanker payudara ER-positif invasif sebesar 84%.
Selain itu, raloxifene tampaknya kurang estrogenik ke endometrium dibandingkan tamoxifen.
Namun, mungkin tidak efektif; pada tahun 2010, Vogel et al menilai hasil NSABP Studi
Tamoxifen dan Raloxifene (STAR) dan menemukan bahwa tingkat kanker payudara invasif
adalah sekitar 24% lebih tinggi pada pasien yang memakai raloxifene dibandingkan pada
mereka.
Viswanathan et al melakukan meta-analisis untuk membandingkan beberapa intervensi
farmakologis yang berbeda untuk pengurangan risiko kanker payudara. Analisis mereka
menegaskan bahwa hasil raloxifene lebih sedikit dan kurang parah efek samping dibandingkan
tamoxifen. Raloxifene telah ditemukan terkait dengan rendahnya risiko penyakit tromboemboli,
kanker rahim, rahim hiperplasia jinak, dan cataracts.26 ini juga dikaitkan dengan insiden lebih
rendah dari kista ovarium, polip endometrium, hot flashes, dan perdarahan per vaginam. Hal ini
jelas bahwa kedua raloxifene dan tamoxifen yang bermanfaat dalam mencegah kanker
payudara invasif pada wanita berisiko tinggi (dengan pengurangan risiko dari 38% dan 50%,
masing-masing).
Exemestane juga telah dipertimbangkan untuk pencegahan kanker payudara pada sehat,
wanita berisiko tinggi. Exemestane adalah inhibitor aromatase yang mengikat dan menghambat
enzim aromatase, yang mengarah ke penurunan kadar estrogen.
Sebuah penelitian baru menunjukkan bahwa exemestane mengakibatkan pengurangan relatif
65% dalam kejadian tahunan kanker payudara invasif dibandingkan dengan plasebo dan
dikaitkan dengan efek toksik yang serius setelah 3 tahun penggunaan. Namun, perempuan lebih
banyak pada kelompok exemestane dibandingkan kelompok tamoxifen sendiri melaporkan
bahwa mereka vasomotor-menopause terkait dan gejala seksual memburuk. Karena
exemestane menguras estrogen sepenuhnya, gejala menopause bisa lebih parah dan hilangnya
kepadatan mineral tulang dapat menyebabkan nyeri tulang. Efek samping yang lebih parah
terkait dengan exemestane termasuk hipertensi, hiperlipidemia, dan gagal jantung.
Dosis rendah tamoxifen
Para ilmuwan telah menyarankan bahwa pemberian dosis yang lebih rendah dari tamoxifen
dapat mencapai manfaat tetapi mengurangi efek samping yang terkait dengan obat. Data dari
studi hewan baru-baru ini menunjukkan bahwa penurunan dosis tamoxifen untuk setara
manusia 1 mg per hari tidak mengurangi efek antitumor pada jaringan payudara, karena efek ini
mencapai dataran tinggi sekali ERs jenuh.
Decensi et al membandingkan efek dosis yang berbeda dari tamoxifen pada beberapa
biomarker yang mencerminkan aktivitas tamoxifen pada jaringan target. Biomarker ini
termasuk kadar faktor pertumbuhan insulin-seperti lipid dan, serta biomarker jaringan seperti
Ki-67.
Mereka mempelajari 127 perempuan sehat berusia 35-70 tahun.
Peserta secara acak ditugaskan untuk plasebo, tamoxifen 20 mg / hari, tamoxifen 10 mg / hari,
atau tamoxifen 10 mg pada hari alternatif.
Penurunan dosis tamoxifen hingga 75% dari dosis konvensional tidak berdampak pada aktivitas
obat pada biomarker ini.
Pengamatan ini belum dikonfirmasi dalam pengaturan klinis. Penelitian tentang topik ini harus
dianggap prioritas. Penelitian telah dilakukan untuk mengamati efektivitas menggabungkan
dosis rendah tamoxifen dengan agen lain untuk mengurangi risiko kanker payudara pada
wanita yang sehat tetapi berisiko tinggi. Namun, penelitian ini telah menunjukkan bahwa
kombinasi tersebut tidak meningkatkan kemanjuran obat. Satu studi menunjukkan bahwa
kombinasi dari tamoxifen dosis rendah dan fenretinide tidak mengurangi kejadian payudara
neoplastik dibandingkan dengan plasebo, sedangkan agen secara single menunjukkan
penurunan yang signifikan dari neoplasma payudara.
Studi lain menemukan bahwa kombinasi dari tamoxifen dan aromatase inhibitor hasil dalam
waktu kurang khasiat dari tamoxifen saja.
Penggunaan tamoxifen saja lebih efektif daripada kombinasi tamoxifen dengan agen lain,
seperti yang ditunjukkan dalam studi sampai saat ini.
Durasi pendek tamoxifen
Sementara tamoxifen telah terbukti mengurangi angka kematian pada wanita dengan kanker
payudara invasif dan untuk mengurangi kejadian kanker payudara pada sehat, wanita berisiko
tinggi, durasi optimal terapi tamoxifen dalam pengaturan pencegahan masih kontroversial.
Dosis yang dianjurkan dan durasi untuk pencegahan didasarkan pada studi tamoxifen adjuvant
dan titik akhir utama adalah kekambuhan kanker. Sebuah studi yang dilakukan oleh Walker et al
pada tahun 2009 dengan menggunakan 564 wanita premenopause dengan kanker payudara
stadium II untuk menganalisis pengaruh terapi tamoxifen adjuvant untuk jangka waktu 2 tahun.
Hasil penelitian menunjukkan penurunan yang signifikan dari kanker payudara kontralateral
pada wanita premenopause dengan kanker invasif payudara (HR 0,5, P = 0,02). Gagasan bahwa
durasi pendek tamoxifen yang bermanfaat dalam mengurangi risiko terkena kanker payudara
kontralateral telah menyebabkan beberapa ilmuwan percaya bahwa 2 tahun terapi tamoxifen
mungkin cukup untuk mencegah kanker payudara invasif pada sehat, wanita berisiko tinggi.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi manfaat dari durasi pendek tamoxifen
untuk kemoprevensi.
tamoxifen topikal
Para ilmuwan telah menyarankan penggunaan tamoxifen topikal sebagai alternatif untuk
pemberian oral. Ketika disampaikan secara transdermal, tamoxifen topikal memiliki retensi
lebih lama di sekitar jaringan. Tamoxifen membutuhkan aktivasi hati, sehingga metabolit yang
lebih aktif harus digunakan bila diberikan secara transdermal. Metabolit tamoxifen 4-OHT dapat
terkonsentrasi secara langsung dalam jaringan payudara. Satu studi menunjukkan bahwa
konsentrasi maksimal baik tamoxifen dan 4-OHT dalam jaringan payudara mencapai 24 jam
setelah aplikasi topikal, dengan 4-OHT yang dipertahankan dalam jaringan payudara untuk
jangka waktu lebih lama daripada tamoxifen. Rouanet et al melakukan penelitian yang
menemukan bahwa ketika 1 mg atau 2 mg 4-OHT diaplikasikan pada kulit payudara sehari-hari,
konsentrasi cukup 4-OHT dicapai dalam jaringan payudara untuk mencapai tingkat yang sama
penghambatan sel tumor seperti yang terlihat dengan 20 mg / hari tamoxifen oral. Manfaat
transdermal 4-OHT adalah bahwa hal itu menghasilkan kadar plasma jauh lebih rendah
dibandingkan dengan tamoxifen oral, mungkin mengurangi toksisitas, sehingga mengakibatkan
efek samping yang lebih sedikit
kesimpulan
Tamoxifen telah terbukti menjadi agen kemopreventif yang efektif untuk wanita yang beresiko tinggi
terkena kanker payudara. Namun, rasio risiko dan manfaat harus dinilai untuk setiap wanita. Wanita
yang akan mendapat manfaat dari tamoxifen kemopreventif termasuk mereka dengan BRCA1 atau
BRCA2 mutasi, hiperplasia atipikal, dan / atau mammogram high-density. Wanita dengan riwayat
keluarga yang kuat dari kanker payudara tapi tanpa mutasi BRCA adalah kandidat untuk tamoxifen
tetapi sering enggan untuk menggunakan karena efek samping yang dirasakan. Alternatif yang mungkin
termasuk raloxifene, dosis rendah tamoxifen, tamoxifen jangka pendek, dan tamoxifen topikal.