Tatjana Lejko Zupanc

Sir William Osler 1892

S. pneumoniae

0 Prototip ekstracelularnega patogena;

0Odporen na fagocitozo, se razmnožuje ekstracelularno;

0 1890, imunizacija z mrtvimi pnevmokoki; serum lahko nudi zaščito;

0Osnova imunosti osponizacija (prisotnost faktorjev v serumu, ki olajšajo fagocitozo)

0 Serotipi

Glavne klinične oblike pnevmokoknih okužb

1. WHO. Acute Respiratory Infections (Update September 2009). 2. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine Preventable

Diseases. The Pink Book. 11th Edition. May 2009.

* Acute otitis media

** including empyema

Invasive pneumococcal disease (IPD)

Non-invasive pneumococcal disease (mucosal)

PNEUMOCOCCALDISEASE

Najvišja incidenca in smrtnost invazivne pnevmokokne bolezni pri ekstremih starosti1

0

1

2

3

4

5

6

7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

<1 1 2-4 5-17 18-34 35-49 50-64 ≥65

Death

sasso

cia

ted

wit

hIP

D(p

er

10

0,0

00

)

Ca

se

s o

f in

va

siv

e d

ise

as

e

(per

100,0

00)

Age (years)

Cases Deaths

50-64 ≥65

1. Adapted from Centers for Disease Control and Prevention. 2010. Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging Infections Program Network,

Streptococcus pneumoniae, 2009.

Invazivne pnevmokokne okužbe-Nemčija

6

7

Dejavniki, ki predisponirajo k okužbi s pnevmokoki

Motena tvorba protitelesMotnje v produkciji

nevtrofilcev

0 Primarna (hipogamaglobulinemije)

0 Sekundarnao HIVo Multipli mielomo KLL, limfomMotena tvorba komplementa

0 Primarne0 Sekundarne

Slaba funkcija nevtrofilcev0 Alkoholizem0 Sladkorna bolezen0 Jetrna ciroza0 Kronična ledvična

odpoved0 Kortikosteroidi

Dejavniki, ki predisponirajo k okužbi s pnevmokoki

MultifaktorialniSlab klirens pnevmokokov iz

krvi

0 Staranje, novorojenci0 Podhranjenost0 Jetrna ciroza0 Sladkorna bolezen0 Ledvična insuficienca0 Alkoholizem0 Stres0 Utrujenost0 Izpostavljenost mrazu0 Kortikosteroidi0 Kronična bolezen,

hospitalizacija

0 Primarno (asplenija)0 Sekundarno (okvare

vranice zaradi bolezni ali operacije)

Prekomerna izpostavljenost0 Vrtec0 Vojašnice0 Zapori0 Zavetišča za brezdomce

Dejavniki, ki predisponirajo k okužbi s pnevmokoki

Okužba dihal Vnetna stanja

0Gripa

0Druge respiratorne okužbe

0Astma

0KOPB

0Kajenje

US hospital data

Bacteraemicpneumonia patients

≥ 12 years of age

Meta-analysis

Hospitalised, ambulatory and ICU,

CAP* patients > 18 years of age

US hospital data

CAP* patients< 2 years - > 65 years

of age

US hospital data

CAP* patients> 18 years of age

Mortality rates for hospitalised patients with IPD and CAP have remained constant over time 1-4

Mixed patient populations in different settings

MORTALITY 2

(N=4432)MORTALITY 3

(N=5837)MORTALITY 4

(N=730) #MORTALITY 1

(N=1130)

1966 - 1995 1995 - 1997 1999 - 20011952 - 1962

1. Austrian R et al. Ann Intern Med. 1964;60:759-776. 2. Fine MJ et al. JAMA. 1996;274:134-141. 3. Feikin DR et al. Am J Pub Health. 2000;90:223-229. 4. Restrepo MI

et al. Chest. 2008;133:610-617.

* CAP=Community acquired pneumonia

# average of 90-day mortality in ICU vs ward patients

Zapleti pnevmokokne pljučnice

0 Pomembne neinfekcijske komplikacije;

0 Serija 170 veteranov - 33 (19.4%) vsaj en pomemben kardialni zaplet: 12 (7%) z AMI (2 aritmija in 5 novo nastalo srčno popuščanje), 8 (5%) z novo nastalo AF ali VT in 13 (8%) z novo nastalim srčnim popuščanjem ali poslabšanjem popuščanja;

0 Mehanizem:

a) Povečan lokalni vnetni odgovor v nestabilnih koronarnih plakih;

b) Zmanjšana oksigenacija

c) Povečane zahteve po srčnem delu

Musher DM, et al: Clin Infect Dis 2007; 45:158-165.

Protitelesa proti pnevmokoknim kapsularnim polisaharidom so zaščitna

0 >90 serotipov S. pneumoniae lahko povzroči bolezen1-3

0 <30 serotipov povzroči večino (>90%) invazivnih bolezni

0 V US, je 7 serotipov odgovornih za 83% invazivnih bolezni pri otrocih, mlajših od 4 let

0 Distribucija serotipov se med državami razlikuje

0 Med posameznimi serotipi lahko navzkrižna seroreaktivnost4

14

1. Pneumococcal Vaccines. The impact of conjugate vaccines. (Ed.) Siber GR, et al. ASM Press. 2008.2. Martens P, et al. BMC Infect Dis. 2004;30;4(1):21.3. Black S, et al. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:187-95.4. Robbins JB, et al. J Infec Dis. 1983;148:1136-59.

15

Polisaharidna cepiva aktivirajo B celice vendar ne izzovejo imunskega spomina pri otrocih, mlajših od

dveh let

1. Pollard AJ, et al. Nature Reviews Immunology. 2009;9(3):213-20.2. Overturf GD, et al. Pediatrics. 2000;106;367-376.

B cell

Polysaccharide

Activated B cell

IgM

Polysaccharide

T-cell independent pathway

Weak and short-lasting IgM immune response

No affinity maturation and antibody class switching to IgG

Lack of booster effect on revaccination

Limited impact on pneumococcal nasopharyngeal carriage

16

Konjugirana vakcina – močan imunski odgovor in imunološki spomin zaradi aktivacije B in T celic1,2

1. Ada G. N Engl J Med. 2001;345:1042-1053.2. Pollard AJ, et al. Nature Reviews Immunology. 2009;9(3):213-20.

APCT cell

Memory B cells

Polysaccharide-protein antigen conjugate (covalently linked)

B cell

Differentiation

Plasma cells

Peptide processing

The combination of polysaccharide

protein antigen-conjugate is captured by

B cells and other antigen-presenting cells

(APC)

APC present these antigens to T-helper2

(Th2) cells

Activation of Th2 cells helps B cells to

differentiate into memory B cells and

plasma cells

Antibody class switching

IgG antibodies

T cell

Povzetek

17

Polisaharidna cepiva

0Aktivirajo B limfocite, ne generirajo T celic pomagalk in ne inducirajo dolgotrajnega imunskega spomina.

0Ni dozorevanja IgG protiteles .

0Omejen vpliv na nazofaringealno nosilstvo.

Konjugirana polisaharidna cepiva0 Generirajo imunski

odgovor, odvisen od T-celic pomagalk in dolgotrajne imunski spomin

0 Inducirajo močnejši in dolgotrajnejši sekundarni imunski odgovor

0 Ig G protitelesa z visoko afiniteto

0 Zmanjšajo nosilstvo v nazofarinksu

Conjugate vaccines have been successful in preventing disease 1

0

1998

90

2007

20

40

60

70

80

PCV7 type non-PCV7 type*

10

30

50

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

19A

Serotype group

Streptococcus pneumoniae

Case

s/10

0,00

0 po

pula

tion

PCV7 introduced

Years

Graphic adapted from reference 1

1. Pilishvili T et al. Journal of infectious diseases 2010;201:32-41.* Non-PCV7 type = all non-vaccine serotypes except 19AChanges in invasive pneumococcal disease (IPD) incidence by serotype group among children aged <5 years

In the US, PCV7-type IPD incidence declined by

among children aged <5 years 1

Imunogenost PCV 130 Dve randomizirani multicentrični raztiskavi imunogenosti v ZDA in

Evropi med starejšimi sta pokazali, da je PCV13 izzval enako dober odgovor kot PPSV23 ali celo boljšega.

0 Odgovor protiteles so merili 1 mesec po cepljenju z merjenjem opsonofagocitne aktivnosti.

0 Pri bolnikih, starih 60 do 64 let in več brez predhodnega cepljenja proti pnevmokokom so bile srednje vrednosti titrov proti 12 serotipom, prisotnih v obeh cepivih primerljive oz. višje pri PCV 13.

0 Pri odraslih starih ≥70 let, ki so že bili imunizirani z enkratnim odmerkom PPSV23 ≥5 let pred vključitvijo v raziskavo je PCV13 izzval primelrjiv odgovor za dva skupna seroripa in višji za 10 serotipov.

19•Jackson LA, Gurtman A, van Cleeff M, et al. Vaccine 2013;31:3577–84.

•Jackson LA, Gurtman A, Rice K, et al. Vaccine 2013;31:3585–93.

Kaj vemo o učinkovitosti PPSV – 23 pri preprečevanju

pljučnice???

PPSV23 - dokazana povezava s signifikantnim zmanjšanjem

pogostnosti invazivne pnevmokokne bolezni

Ni zadostnega dokaza o preprečevanju neinvazivne pnevmokokne

pljučnice ali ZBP (vsi vzroki).

21

22http://img.ivz.si/janez/2230-8164.pdf

23

** Imunsko oslabljeni (bolezni in stanja, ki slabijo imunski odziv):kronična ledvična odpoved, nefrotski sindrom;nekatere maligne neoplazme in nekatere bolezni krvi in krvotvornih organov: levkemija,limfom, Hodgkinova bolezen, generaliziran malignom, multipli mielom; osebe z oslabljeno imunostjo zaradi kemoterapije; osebe, ki prejemajo ali bodo prejemalesistemsko kortikosteroidno zdravljenje več kot en mesec v odmerku ekvivalentnem20mg prednizolona ali več/dan ali otroci (<20kg) v odmerku 1mg ali več/kg/dan; osebe po presaditvi notranjih organov (cepimo 12 mesecev po presaditvi).

*Širše indikacije :Kronične bolezni obtočil: osebe, ki potrebujejo redno zdravljenjeali zdravniško kontrolo zaradi ishemične srčne bolezni, kongenitalne srčne bolezni, hipertenzije s srčnimi zapleti ali kronična srčna odpoved.Kronične bolezni dihal: kronična obstruktivna pljučna bolezen, vključno s kroničnimbronhitisom in emfizemom pljuč, bronhiektazije, cistična fibroza, intersticijskafibroza pljuč, pnevmokonioza, bronhopulmonalna displazija, astma (posebej če je tako huda, da zahteva stalno uporabo sistemskih kortikosteroidov;Kronične bolezni jeter: ciroza, biliarna atrezija, kronični hepatitis;Sladkorna bolezen , ki zahteva zdravljenje z inzulinom ali oralnimi hipoglikemičnimizdravili;Nevro-mišičnabolezen, ki povečuje tveganje za aspiracijo.

Slovenske smernice/diabetes 2011

0 priporočljivo je cepljenje s 23-valentnim polisaharidnim cepivom vseh sladkornih bolnikovvsaj enkrat v življenju, predvsem pa tistih, ki so starejši od 65 let.

0Revakcinacija je potrebna, če so bili cepljeni pred 65. letom in je od cepljenja minilo pet let ali več (E*)

http://www.endodiab.si/priporocila/sb/

25

PCV 13 pri odraslih

0 Junij 20, 2012 - ACIP priporoča rutinsko uporabo PCV13 pri odraslih starosti ≥19 let z:

okvaro imunskega sistema,

funkcionalno ali anatomsko asplenijo;

likvorejo

polžkovim vsadkom

26

27

28

Cepljenje proti bolezni Priporočilo Priporočena shema (meseci po presaditvi)

Pnevmokokne okužbe – konjugirano cepivo (PCV) 1

Da

3 odmerki 2 (npr. 3, 6, 12 ali 6, 9, 12)

Pnevmokokne okužbe – polisaharidno cepivo (PPV)

Da (> 2 leti)

1 odmerek (14)

kot 4. odmerek po PCV 3

Davica in tetanus + oslovski kašelj – vsaj 1 odm.4

Da 3 odmerki (12, 14, 24)

Okužbe s HIB – konjugirano cepivo

Da 3 odmerki (12, 14, 24)

Otroška paraliza – inaktivirano cepivo (IPV)

Da 3 odmerki (12, 14, 24)

Meningokokne okužbe – 4-valentno cepivo

Pri večjem tveganju za okužbe (kot za ostalo populacijo)

1 odmerek

Gripa Da (sezonsko)

1 odmerek (4-6)

Hepatitis B

Kot za ostalo populacijo

3 odmerki (12, 14, 24)

Ošpice, mumps, rdečke 5 Otroci in seroneg. odrasli

2 odmerka (24)

1 Uporabimo cepivo s čimveč serotipi

2 Pri bolnikih, ki so bili po presaditvi cepljeni s PPV, revakcinacijo opravimo z enim odmerkom PCV

3 Pri bolnikih s kronično reakcijo presadka proti gostitelju (slabši odgovor na PPV) se priporoča PCV tudi za 4. odmere k

4 Uporabi se 3-valentno cepivo cepivo proti davici, tetanusu in oslovskemu kašlju npr. za 1. odmerek

5 Le za bolnike, ki nimajo kronične reakcije presadka proti gostitelju in ne prejemajo imunosupresivnih zdravil

Posodobljeno 25.1.2013

Priporočila za cepljenje po presaditvi krvotvornih matičnih celic (Povzeto po priporočilih: M Tomblyn , T Chiller , H Einsele , R Gress , K Sepkowitz , J Storek , J R Wingard , J-A H Young & M J Boeckh. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplant recipients: a global perspective. Biology of Blood and Marrow Transplantation .15;10: 1143-1238.)

29

0 Raba 7-valentnega pnevmokoknega konjugiranega cepiva (PCV7) od leta 2000 in PCV13 od 2010 pri otrocih v ZDA je posredno in neposredno zmanjšala pnevmokokne okužbe med otroci v ZDA in posredno pri otrocih.

0 Leta 2013 se je incidenca invazivne pnevmokokne bolezni , povzročene z vakcinalnimi serotipi, ki so v PCV13, pri odraslih, starih≥65 let zmanjšala za 50% v primerjavi z leto 2010.

0 Še vedno 13.500 primerov invazivne pnevmokokne okužbe pri odralsih starosti ≥65 let .

0 Približno 20%–25% primerov invazivne pnevmokokne okužbe in 10% pljučnice domačega okolja pri ljudeh starosti ≥65 letpovzročenih s PCV13 serotipi.

0

Use of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine and 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine Among Adults Aged ≥65 Years: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)

Use of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine and 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine Among Adults Aged ≥65 Years: Recommendations of the

Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)

0 Avgusta 2014 ACIP priporoča 13 valentno konjugirano cepivo za odrasle stare ≥65 let

0 PCV13 se priporoča v seriji z 23-valentnim pnevmokoknim polisaharidnim cepivom

0 PCV 13 je odobren 2011 za odrasle ≥50 let.

0 Junija 2014 – rezultati raziskave CAPiTA – učinkovitost PCV 13 pri preprečevanju pljučnice domačega okolja

0 GRADE: tip 2 (moderate level of evidence); priporočilo -Category A recommendation.

30http://www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/pneumo-vac-adult.html.

31

32

CAPiTA

0 The Community-Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults (CAPiTA) is one of the largest prospective vaccine efficacy trials carried out in adults. A total of 84,496 adults 65 years and older were randomized to receive either PCV-13 or placebo.

0 The primary goal of CAPiTA was the prevention of a first episode of vaccine-type pneumococcal community-acquired pneumonia. Secondary goals were the prevention of a first episode of nonbacteremic/noninvasive vaccine-type pneumococcal community-acquired pneumonia and of vaccine-type invasive pneumococcal disease.

33

http://www.medscape.com/viewarticle/823109

CAPiTA

0 PCV-13 was 45.5% effective at preventing a first episode of vaccine-type pneumococcal pneumonia, compared with placebo. It was also 45.0% effective at preventing a first episode of nonbacteremic/noninvasive vaccine-type pneumococcal pneumonia and 75.0% effective at preventing vaccine-type invasive pneumococcal disease.

0 All results were based on a per protocol analysis.0 Results from a modified intent-to-treat analysis were slightly less

robust than per protocol results. Relative to placebo, PCV-13 prevented 37.7% of first of vaccine-type pneumococcal pneumonia, 41.0% of first episodes of Nonbacteremic/noninvasive vaccine-type pneumococcal pneumonia, and 75.7% of first episodes of vaccine-type invasive pneumococcal disease.

34

http://www.medscape.com/viewarticle/823109

35

36

OPOZICIJA

37

- advantage arising from directly preventing CAP could be very small- possible further reduction in the circulation of pneumococcal serotype secondary to the administration of PCV13 to children could be enough to contain the risk of adult pneumococcal CAP.- in the case of a new replacement phenomenon, it was considered possible that the extended coverage provided by the extra ten serotypes included in PPV23 would be adequate to confront the new microbiological situation.-potential cost-effectiveness of administering PCV13 to adults - assumed PPV23 was completely ineffective in preventing any case of CAP and that the indirect effect of administering PCV13 to children would be very small.- in a sensitive analysis, the authors of one of these studies found that no adult PCV13 vaccination strategy would be cost-effective if the herd effect of childhood PCV13 vaccination led to a decrease in PCV13 serotype disease in older adults

ZAKLJUČEK

38

0 CEPLJENJE JE UČINKOVITA IN RELATIVNO POCENI STRATEGIJA ZA ZMANJŠEVANJE BREMENA BOLEZNI

0 PNEVMOKOKNE BOLEZNI PREDSTAVLJAJO FINANČNO BREME IN TUDI BREME MORBIDITETE IN MORTALITETE

0ODZIVNOST SLOVENSKE POPULACIJE JE NIZKA (?????VZROKI)

0NUJNO JE BOLJ AKTIVNO VKLJUČEVANJE INSTITUCIJ, KI SO ODGOVRNE ZA IZVAJANJE PROGRAMA CEPLJENJA