TCOS, Shanghai, May 20 2010

癌症生物标志 :机会与挑战

癌症生物标志 :机会与挑战

郑安理 M.D., Ph.D.

台湾大学医学院附属医院 肿瘤部及内科部教授

癌症生物标记- 机会

• 我们正在迈向一个临床医师可以依据每个病人及其肿瘤的不同特性进行不同治疗的新时代

Dalton W. science 2006;312:1165-8

吉非替尼与卡铂 / 紫杉醇在晚期非小细胞肺癌患者一线的研究 (IPASS)

EGFR mutation-positive EGFR wild-type

Pro

bab

ilit

y o

f P

FS

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0P

rob

abil

ity

of

PF

S

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24

Months Months

132 108 71 31 11 3 0129 103 37 7 2 1 0

At risk:GefitinibC/P

91 21 4 2 1 0 085 58 14 1 0 0 0

Gefitinib (n=132)Carboplatin/paclitaxel (n=129)

HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64)p<0.0001

Gefitinib (n=91)Carboplatin/paclitaxel (n=85)

HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)p<0.0001

Mok et. al. ESMO 2008

FOLFOX 愛必妥治疗转移性大肠直肠癌一线的研究(OPUS 研究 )

K-Ras mutant K-Ras wild-type

Progression-free time (months)

Kap

lan

-Mei

er

esti

ma

te

0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12

Cetuximab + FOLFOX

FOLFOX

Cetuximab + FOLFOX

FOLFOX

HR=1.83; p=0.0192 FOLFOX: 8.6 m Cetuximab + FOLFOX: 5.5 m

Progression-free time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

HR=0.57; p=0.016 FOLFOX: 7.2 mCetuximab + FOLFOX: 7.7 m

Bokemeyer C, et al. JCO 2009

癌症生物标记- 挑战

• 随着癌症种类的日益增加，癌症生物标记成为临床诊断治疗的必要项目；

• 成本、工作量以及检测流程；• 技术层面的问题–检测技术的可靠性• 种族与地域的问题–癌症生物标记跨地域应用的可行性

非小细胞肺癌大肠直肠癌

乳癌胃癌

肾细胞癌胃肠道间质瘤

白血病淋巴瘤

黑色素瘤基底细胞癌髓母细胞瘤

…………

非小细胞肺癌大肠直肠癌

乳癌胃癌

肾细胞癌胃肠道间质瘤

白血病淋巴瘤

黑色素瘤基底细胞癌髓母细胞瘤

…………

手术切除肿瘤之样本的生物标志可信度

1. 手术过程中的缺血–在大部份样本中均为未知2.样本收集过程中的未知因素 热缺血 样本老化

手术切除及活体组织检查之肝脏组织的比较

研究设计 : 46 组肝癌组织 (‘03~’08)

–肝脏切除手术前 3个月内进行活体组织检查–肝脏切除手术

免疫组织化学染色研究– p-Akt (S473): (Santa Cruz)– p-ERK1/2 (T202/Y204): (Santa Cruz)

~ Shao YY et al: AACR 2010, Abstract 3759.

• 相关性差• 在活体检查组织中表达量较高

phospho-Aktphospho-Aktphospho-ERKphospho-ERK

~ Shao YY et al: AACR 2010, Abstract 3759.

手术切除及活体组织检查之肝脏组织的比较

p-ERK活体检查之组织 手术切除之肝脏组织

大肠直肠癌手术切除后的数分钟内组织缺血影响基因的表现

─芯片分析

Spruessel A, et al. BioTechniques 2004;36:1030-1037

大肠直肠癌手术切除后的数分钟内组织缺血影响蛋白质的表达 ─ SELDI-TOF MS 分析

Spruessel A, et al. BioTechniques 2004;36:1030-1037

切片老化影响免疫组织化学染色的结果HER2 ER E-Cadherin

Mirlacher M, et al. Mod Pathol, 2004;17:1414-1420

Figure 2. Influence of slide aging on the fraction of positive cases. For each antibody, the frequency of positive cases is shown as separate bars for old (O) and fresh (F) sections.

切片老化影响免疫组织化学染色的结果

Mirlacher M, et al. Mod Pathol, 2004;17:1414-1420

切片老化影响乳癌组织 p53蛋白质的免疫染色

Jacob TW et al J, Natl Cancer Inst 1996;88:1054-09

基因体生物标志的迷思 - 极小的再现性

• 大量基因标签已被发现• 只有少数的基因标签被重复证实

– 实验设计不佳缺乏标准的技术平台肿瘤样本收集的方法不同统计方法不同

• 只有极少数基因标签被应用到临床

Dalton W. Science 2006;312:1165-8

迈向更可信赖的基因生物标记

• 共享样本资源• 共同的技术平台• 提出类似的问题• 使用相似的标准接受患者• 学术单位、生技与制药公司以及政府机构的合作

Dalton W. Science 2006;312:1165-8

生物标志的挑战-种族与地域的问题 -

东方与西方 肺癌 乳癌 肝细胞癌

Asian (n=342) Non-Asian (n=1350)

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g

Time (months)

0.0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16

GefitinibPlacebo

种族差异在分子靶向治疗上的重要性─ ISEL临床研究的经验

─ the lessons of ISEL trial

各族群中 EGFR 的突变率

Study CentreNo. of

patients

AdenoCa

(+BAC) (%) M (%)

F (%)

Smokers (%)

n-smokers (%)

Taiwan1 NTUH 62 49 25 61 29 56

Taiwan2 VGH-T 37 67.4 52 72 44 69

Korea3 Seoul NU 90 21 9 33 13 26

Japan4 NCC Tokyo 66 61 53 69 35 68

Japan5 Aichi CCH 59 64 44 70 42 71

HK6 Chinese U 72 32 — — — —

China7 Pek UMCH 76 48.6 32.3 34.8 — —

Italy8* U Chieti 375 10 6 30 7 25

1. Shih et al, IJC 20052. Chou et al, CCR 20053. Han et al, JCO 20054. Takano et al, JCO 2005

5. Mitsudomi et al, JCO 20056. Lung et al, PAACR 20057. Mu et al, CCR 20058. Machetti et al, JCO 2005

*only AdenoCa

在美国出生或居住的非小细胞肺癌患者的 EGFR 突变

• 其他种族 14/159 (9%)

• 东亚族群 12/22 (55%)

Adi Gazdar, 2005

种族差异对肺腺癌突变种类的影响

EGFR mutationKRAS mutation

EML4-ALKBRAF mutation

HER2 mutataionPIK3CA

MET amplificationMEK1 mutation

Unknown

East Asians Other Countries

EGFR mutation

KRAS mutation

EGFR mutation

KRAS mutation

• 乳癌发病率在世界许多地区包括拉丁美洲、中东以及亚洲都有上升的趋势–西方族群的乳癌发病率逐渐趋缓–许多亚洲族群的乳癌发病率日趋增加

乳癌发病率的趋势

Country Incidence Incidence % 1973–77 1993–97 Increase

Japan (Miyagima) 17.5 34.4 97Japan (Osaka) 12.7 28.7 126Singapore (Chinese) 21.9 45.9 110China (Shanghai) 19.6 27.2 39

Cancer Incidence in Five Continents (Vol. IV, VIII)

Katanodaet al, Jpn J Clin Oncol. 2007 Aug;37(8):638-9

台湾年龄别乳癌发病率

0.0

100.0

200.0

300.0

400.0

500.0

600.0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 8085+年齡

AmericanCaucasion

台灣1994

台灣1998

台灣2002

台灣2005

Population(study period, y)

Patient no.

Luminal A (%)

Luminal B (%)

HER2+/ER- (%)

Basal-like (%)

Unclassified (%)

USA (1993-1996) 496

African American 196

Premenopausal 97 36 9 9 39 6

Postmenopausal 99 59 16 7 14 4

Non-African American 300

Premenopausal 164 51 18 6 16 10

Postmenopausal 136 58 16 6 16 4

Taiwan (2004-2006) 1028

≦50 y 515 66 11 10 9 4

>50 y 513 56 8 14 17 6

美国与台湾乳癌分子亚型的比较

台湾年轻女性乳癌高发的 ER 表达率 :

经台湾癌症数据库证实

TCDB (n=3899)

<35 35-49 ≧50 P value

ER+ 194 (63) 1837 (66) 1868 (57) <0.001

ER- 114 (37) 927 (34) 1399 (43)

PR+ 160 (52) 1744 (63) 1596 (49) <0.001

PR- 148(48) 1020 (37) 1671 (51)

Taiwan Cancer DataBase 2005

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<36 36-50 >50

1st cohort 2nd cohort

Preliminary data

(1992-2000) (2004-2006)

54

74

62

75

5861

台大医院年轻乳癌 ER表达率增加的趋势

IBCSG data Lancet 2000

ER 的表达 : 是西方国家单独接受辅助化疗的极年轻乳癌患者之无病生存率的预后不良因子

178 very young (<35 years) breast cancer patients diagnosed at NTUH in 1997-2006

ER的表达：是台湾极年轻 (<35y)乳癌患者总体存活率之预后良好因子

Proceeding ASCO 2009

肝细胞癌—独特的地域性分布

Risk Factors

Hepatitis B virus

Hepatitis C virus

Alcohol

Tobacco

Oral contraceptives

Aflatoxin

Other and emergingrisk factors/cofactors

Estimate Range

22 4~-58

60 12~72

45 8~57

12 0~14

--- 10~50

Limited exposure

< 5---

Estimate Range

20 18~-44

63 48~94

20 15~33

40 9~51

--- --- Limited exposure

--- ---

Estimate Range

60 40~90

20 9~56

--- 11~41

22 ---

8 ---

Important exposure

< 5 ---

Bosch FX et al. Gastroenterology 2004;127:S5-16.

Europe and United States (%)

Japan (%) Asia and Africa (%)

病毒蛋白和信号传导途径

Axin

APC

Cytokine receptor

Growth factor receptor

Toxins, other stress

AKT PI3K

PTEN

RAS

Raf

MEK

ERK

IKK

NFKBNFKB

Fork-head

BADmTOR

Src

PKC

IkBIkB

SHP2SHP2

GRB2

SHCSOS1

Proteasome

ER stress

Pre-S mutant

HBxHBx

HBxHBx

Cell survival Angiogenesis Metastasis

Cell cycle Cell survival Metabolism DNA damage Metabolism

Cell cycle

Cell survival Cell cycle Protein translation Nutrient response

Protein degradation

Cell survival Cell cycle Angiogenesis Metastasis

GSK3

: Targeted agents in pre-clinical development

: Targeted agents in clinical development

: Dys-regulated in HCC

Wnt

β-catenin

HCV core

HCV core

By Hsu C, Shen YC, Cheng AL

肝癌的基因转录体学分类

~ Boyault S et al: Hepatol 2007;45:42. based on120 surgically resected HCC, including transcriptome analysis on 57 HCCs and 3 adenomas, and qRT-PCR validation in additional 63 HCCs

Over-expressionIGF1R Akt p-GSK3β HBV(+) HCV(+)

G1-group (N=11) 64% 75% 78% 8 3G2-group (N=17) 25% 42% 7 4Others (N= 92) 9% 8% 9% 22 23

31

乙型肝炎病毒相关之肝细胞癌是否更为恶性 ?

乙型肝炎病毒相关之肝细胞癌伴随的分子变化是否影响了分子靶向治疗的效果 ?

乙型肝炎病毒 (HBV)相关之肝细胞癌

肝细胞癌─东方与西方的比较

以临床病理的角度来看手术治疗后的长期预后在东西方国家中非常类似

Pawlik TM et al Liver Transplantation 2004;10(suppl 1) 74-80

Taeck D et al Liver Transplantation 2004;10(suppl 1) 58-63

HBV 肝癌与 HCV 肝癌意大利肝癌学术团体的研究

Survival in patients with advanced HCC. HBV-HCC patients had a lower survival than HCV-HCC patients (p=0.025)

~ Cantarini MC et al: Am J Gastroenterol 2006;101:91-8.

HCV肝癌患者有预后较好的倾向；在晚期肝癌患者这种差异更具显著的统计意义

台大医院的 HBV 肝癌与 HCV 肝癌晚期肝癌患者的存活率

• 927 位患者接受支持性疗法或化学治疗

Etiology

Mediansurvival

(M)1 year (%)3 year (%)5 year (%)10 year (%)

HBV

2.5

12.43.40.80.5

HCV

3.4

21.78.52.21.1

B+C

3.4

10.83.11.50

NBNC

2.6

11.23.11.01.0

HCV-HCC patients had better survival than HBV-HCC patients

Chen CH et al. Eur J Cancer. 2006 Oct;42(15):2524-9. Epub 2006 Aug 22

HCV+

HBV+

索拉非尼二期临床研究HBV 肝癌与 HCV 肝癌的比较

~ Huitzil-Melendez FD et al: ASCO-2007 GI Symposium Abstract# 173.A retrospective analysis

HCV+ HBV+ P

P’t No. 33 13

Median age 71 66

Race (%)

Caucasians 82 54

Clinical benefit (%) 75 53

PFS (median, M) 6.5 3.5 .27

TTP (median, M) 6.5 4 .05

OS (median, M) 12.4 7.3 .29

Thalidomide phase II HCC studyHCV- vs. HBV-related HCC

P’t No.Median age

Objective response+AFP response (%)

TTP (median)OS (median)

HCV+

3367.5

27.314.1 W32.6 W

HBV+

6153.6

13.18.3 W

21.4 W

~ Hsu C et al: Proc. ASCO 2004: Abs#4198.

P

61< .001

.09

.03

.08

结论─癌症生物指标

•为个人化医疗提供了绝佳的机会•成本、工作量以及检测流程等问题尚待解决•技术层面的问题不容忽视•存在显著的种族与地域的差异

TCOS, Shanghai, May 20 2010

Cancer Biomarkers: Opportunities and Challenges

Cancer Biomarkers: Opportunities and Challenges