14/05/2020

1

Tecido Adiposo Perivascular (PVAT)

Eliana H. Akamine eliakamine@usp.br

2020

“Farmacologia Cardiovascular”

Tópicos 1) Características gerais do PVAT 2) Adipocinas e mediadores secretados pelo PVAT 3) PVAT e regulação do tônus vascular

14/05/2020

2

Definição Tecido adiposo que circunda os vasos sanguíneos.

TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR

Cao et al. Hypertension, 69:770, 2017.

TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR Localização

Brown et al. Aterioscler Thromb Vasc Biol, 34:1621, 2014.

- diâmetro > 50-100 m

(Tecido adiposo epicárdico)

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3

Gao YJ. Cur Pharmacol Des, 13:2185, 2007.

TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR Localização

- exceção: vasos sanguíneos cerebrais

Even et al. Horm Mol Biol Clin Invest, 19:89, 2014.

TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR

Composição

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4

Padilla et al. Am J Physiol, 304:R543, 2013.

PVAT da aorta torácica é semelhante ao BAT e da aorta abdominal é semelhante ao WAT

Diferenças regionais TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR

Chang et al. Circulation, 126:1067-1078, 2012.

PVAT da aorta torácica é semelhante ao BAT

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5

Hashimoto CM, unpublished data.

PVAT parece ser outro tipo de tecido adiposo Bege White Brown

Chang et al. Circulation, 126:1067, 2012.

Origem TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR

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6

Para revisão: Brown et al. Aterioscler Thromb Vasc Biol, 34:1621, 2014; Hildebrand et al., Front Physiol, 9:70, doi: 10.3389/fphys.2018.00070 Fu et al. Aterioscler Thromb Vasc Biol, 39:1629, 2019

Origem TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR

Pdgfr- +(?)

Neural crest cells

Ye et al. Cell Mol Life Sci, 76:777, 2019.

Origem TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR

T4 T7 T9

- 3 depósitos diferentes: - Cels. progenitoras - # adipócitos marrons UCP-

1+ - Transcriptoma - Regulação tônus vascular

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Citocinas/quimiocinas TNF-α, IL-6, MCP-1

IL-10 chemerina

Hormônios Leptina

Adiponectina Resistina

SRAA Angiotensina II

Angiotensina (1-7) Aldosterona

Fatores de crescimento TGF-β, VEGF

Lipídeos Ác. graxos livres

Eicosanoides PGI2

Tecido adiposo

Para revisão: Gollash, Ann Rev Pharmacol Toxicol, 57:14.1, 2017; Zaborska et al., Br J Pharmacol, 174:3388, 2017

NO, H2S

TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR

Adipocinas/Mediadores ROS

O2-, H2O2

Função Regulação: - tônus vascular - proliferação e migração músculo liso - temperatura intravascular

TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR

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8

TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR

Gao et al. Br J Pharmacol, 151:323, 2007.

PVAT-

PVAT+

Aorta torácica Rato Sprague-Dawley

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9

Löhn et al. FASEB J, 16:1057-1063, 2002.

Aorta torácica Rato Sprague-Dawley

Villacorta e Chang. Horm Mol Biol Clin Invest, 21:137-147, 2015.

14/05/2020

10

Löhn et al. FASEB J, 16:1057-1063, 2002. Dubrovska et al. Am J Physiol, 286:H1107, 2004.

Ação anticontrátil do PVAT: PDRF Aorta torácica

Rato Sprague-Dawley

Verlohren et al. Hypertension, 44:271-276, 2004.

(-) fat

(+) fat

AMS Rato Sprague-Dawley

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11

Diferente ação anticontrátil do PVAT da aorta torácica e abdominal

Victorio, Fontes et al. Front Physiol, 7:295, 2016.

Rato Wistar

Ação anticontrátil do PVAT: PDRF

Tipo PVAT Espécie

PDRF

Resposta anticontrátil

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12

Löhn et al. FASEB J, 16:1057-1063, 2002.

Verlohren et al. Hypertension, 44:271-276, 2004.

Ação anticontrátil do PVAT: participação dos canais para K+

Aorta torácica Rato Sprague-Dawley

AMS Rato Sprague-Dawley

Gao et al. Br J Pharmacol, 151:323, 2007.

Aorta torácica Rato Wistar

Ação anticontrátil do PVAT: participação dos canais para K+

Phe

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13

Schleifnbaum et al. J Hypertens, 28:1875, 2010.

AMS C57Bl/6

Ação anticontrátil do PVAT: participação dos canais para K+

Gil-Ortega et al. Trends Endocrinol Metab,26:367-375, 2015.

Ação anticontrátil do PVAT: participação dos canais para K+

Tipo PVAT Espécie

PDRF

Canal Kv Canal KCa Canal KATP

Resposta anticontrátil

Agonista

14/05/2020

14

Löhn et al. FASEB J, 16:1057-1063, 2002.

Aorta torácica Rato Sprague-Dawley

Ação anticontrátil do PVAT: participação do endotélio

Nóbrega et al. Nitric Oxide, 84:50, 2019.

Aorta torácica Balb/c

Ação anticontrátil do PVAT: participação do endotélio

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15

AMR C57Bl/6

Ação anticontrátil do PVAT: participação do endotélio

Lynch et al. Am J Physiol, 304:H786, 2013.

Gao et al. Br J Pharmacol, 151:323, 2007.

Aorta torácica Rato Wistar

Ação anticontrátil do PVAT: participação do endotélio

Phe

14/05/2020

16

Victorio, Fontes et al. Front Physiol, 7:295, 2016.

Rato Wistar

Ação anticontrátil do PVAT: expressão da eNOS no PVAT

Victorio, Fontes et al. Front Physiol, 7:295, 2016.

Rato Wistar

Ação anticontrátil do PVAT: expressão da eNOS no PVAT

14/05/2020

17

Aorta torácica Rato Wistar

Ação anticontrátil do PVAT: expressão da eNOS no PVAT

Costa et al. Front Physiol, 9:341, 2018.

Ponceau

eNOS (140 kDa)

CT OB CT OB Losartan

PVAT mesentérico C57Bl/6

-1 0 -9 -8 -7 -6 -5 -4

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

C T - P V A T +

C T - P V A T -

*

N o ra d re n a lin e ( lo g [M ])

Co

ns

tric

tio

n(%

KC

l)

- 1 0 -9 -8 -7 -6 -5 -4

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0 O B - P V A T -

O B - P V A T +

N o ra d re n a lin e ( lo g [M ])

Co

ns

tric

tio

n(%

KC

l)

A B

C D

E F

-1 0 -9 -8 -7 -6 -5 -4

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0 C T + L O S - P V A T -

C T + L O S - P V A T +

N o ra d re n a lin e ( lo g [M ])

Co

ns

tric

tio

n(%

KC

l)

*

-1 0 -9 -8 -7 -6 -5 -4

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0 O B + L O S - P V A T -

O B + L O S - P V A T +

N o ra d re n a lin e ( lo g [M ])

Co

ns

tric

tio

n(%

KC

l)

*

A B

C D

E F

Hashimoto CM, Inada AC, submetido.

Ação anticontrátil do PVAT: expressão da eNOS no PVAT

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Aorta torácica C57Bl/6

Ação anticontrátil do PVAT: expressão da eNOS no PVAT

Baltieri et al. Front Physiol, 9:229, 2018.

Ação anticontrátil do PVAT: participação do NO

NO

Resposta anticontrátil

NO

14/05/2020

19

Gao et al. Br J Pharmacol, 151:323, 2007.

Ação anticontrátil do PVAT: participação do H2O2

Aorta torácica Rato Wistar

Aorta torácica Rato Wistar

Costa et al. Vasc Pharmacol, 84:28, 2016.

Ação anticontrátil do PVAT: participação do H2O2

14/05/2020

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Ação anticontrátil do PVAT: participação do H2O2

AMR C57Bl/6 e FVb

Friederich-Persson et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 37:455, 2017.

Ação anticontrátil do PVAT: participação do H2O2

p BKCa

H2O2

PKG-1

p MYPT-1

MLCP

P MLC

Relaxamento

SOD NOX4

Mitocôndria

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Ação anticontrátil do PVAT: participação da adiponectina

AMR C57Bl/6

Lynch et al. Am J Physiol, 304:H786, 2013.

Weston et al. Br J Pharmacol, 169:1500, 2013.

Ação anticontrátil do PVAT: participação da adiponectina e AMPK

AMR Rato Sprague-Dawley AMR

C57Bl/6

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Ação anticontrátil do PVAT: participação da adiponectina

p BKCa

Adiponectina

PKG-1

p MLC

Relaxamento

AMPK

eNOS

NO

Ayala-Lopez et al. Pharma Res Per, 2:e00041, 2014; Ayala-Lopez et al, Am J Physiol, 309:H1904, 2015.

Rato Sprague-Dawley

Ação anticontrátil do PVAT: participação da captação de NA

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Ação anticontrátil do PVAT: participação da adiponectina

Saxton et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 38:880, 2018.

AMR C57Bl/6

Nóbrega et al. Nitric Oxide, 84:50, 2019.

Aorta torácica Rato Wistar

Ação anticontrátil do PVAT: participação do SRA

Aorta torácica Balb/c

Lee et al. J Hypertens, 27:782, 2009.

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Nóbrega et al. Nitric Oxide, 84:50, 2019.

Ação anticontrátil do PVAT: participação do SRA

Aorta torácica Balb/c

Aorta torácica C57Bl6

Marques BVD, em preparação.

Tipo PVAT Espécie

Ang-1-7

Resposta anticontrátil

Ang-II

Mas AT2

Ação anticontrátil do PVAT: participação do SRA

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Ação contrátil do PVAT

Soltis e Cassis. Clin Exp Hypertens, 13:277, 1991.

Ação contrátil do PVAT: participação do O2- AMS

Rato Wistar-Kyoto

Gao et al. Cardiovasc Res, 71:363, 2007.

p67phox

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Gálvez-Prieto et al. J Endocrinol, 197:55, 2008.

Rato Wistar-Kyoto

Ação contrátil do PVAT: participação do SRAA

*P

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27

Lu et al. Eur J Pharmacol, 634:107, 2010.

AMS Rato Wistar

Ação contrátil do PVAT: participação do SRAA

Rosei et al. J Hypertens, 33:1039, 2015.

Ação contrátil do PVAT: participação do SRAA

AMR Rato Sprague-Dawley

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Ação contrátil do PVAT: participação do SRAA

-1 0 -9 -8 -7 -6 -5 -4

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0 C T - P V A T -/lo sa rta n

C T - P V A T + /lo s a r ta n

*

N o ra d re n a lin e ( lo g [M ])

Co

ns

tric

tio

n(%

KC

l)

- 1 0 -9 -8 -7 -6 -5 -4

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0 O B - P V A T -/lo s a r ta n

O B - P V A T + /lo sa rta n

N o ra d re n a lin e ( lo g [M ])

Co

ns

tric

tio

n(%

KC

l)

A B

C D

E F

PVAT mesentérico C57Bl/6

Hashimoto CM, Inada AC, submetido.

Ação contrátil do PVAT: participação do SRAA

AMR C57Bl/6

Briones et al. Hypertension, 59:1069, 2012.

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TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR

Resumo - Características e função dependem da localização anatômica e da espécie - Mediadores relaxantes e contráteis: equilíbrio determina ação final - Interação com o endotélio

Perspectivas Entender os mecanismos envolvidos nas ações do PVAT, considerando as diferentes características e origem. Entender a regulação da liberação dos mediadores. Entender a interação com o endotélio, inervações e células imunológicas e tronco-mesenquimais.

TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR