Teoria dei giochi e centralità in un network

Giulia Cesari

Politecnico di Milano Université Paris Dauphine

giulia.cesari@polimi.it

Pavia, 6 Maggio 2014 Almo Collegio Borromeo

•Il gruppo {gene2, gene3} è vincente due volte su tre;

•Il gruppo {gene1, gene2} è vincente una volta su tre

•Così via per tutti i possibili gruppi…

Array1 Array2 Array3

gene3

gene2

gene1

1

1

0

array1

0

1

1

array2

1

0

0

array3

…

Esempio:

101g3

011g2

010g1

Array3Array2Array1A questa matrice corrisponde il

microarray game <{g1,g2,g3},v> tale

che

v()=v({g1})=v({g2})=0

v({g1,g3})=v({g1,g2})=v({g3})=1/3

v({g2,g3})=2/3

v({g1,g2,g3})=1.

Il valore Shapley è:

Shg1=1/6 Shg2=1/3 Shg3=1/2

Il valore Shapley come indice di rilevanza di geni

• Perché possiamo usare il valore Shapley in questo contesto?

Approccio assiomatico: giustifichiamo l’uso del valore Shapley attraverso alcune proprietà che esso soddisfa

Proprietà con interpretazione biologica

• Come possiamo calcolare il valore Shapley di miglialia di geni?

Decomposizione del microarray game tramite giochi di unanimità

Partnership di geni

Un gruppo di geni S tale che non esiste un sottoinsieme proprio () di S in grado di contribuire al cambiamento del valore del gruppo esterno ad S.

101g3

110g2

110g1

a3a2a1

Esempio

Questi due insieme sono partnership di geni nel gioco di microarray corrispondente

Assiomi per il valore Shapley sui microarray games

Proprietà 2: Equal Splitting (ES)Tutti gli esperimenti devono essere considerati ugualmente affidabili e quindi avere lo stesso peso nel calcolo del potere dei geni.

Proprietà 1: Gene Nullo (NG)Un indice di rilevanza deve attribuire rilevanza nulla ai geni che non sono mai anormalmente espressi nelle cellule malate.

Proprietà 3: Monotonia delle Partnership (PM)

Se si hanno due partnerships di geni S e T, con |T||S| e che sianodisgiunte (ST=), equivalenti v(S)=v(T) ed esaustive (v(ST)=v(N)), i geni nella partnership meno numerosa S devono ricevere più rilevanza di quelli in T.

Proprietà 5: Fattibilità di partnership (PF)Il valore totale di rilevanza ricevuta da una partnership S dovrebbe essere non superiore a v(N)

Proprietà 4: Razionalità di partnership (PR)Il valore totale di rilevanza ricevuta da una partnership S dovrebbe essere non inferiore a v(S)

Teorema (Moretti, Patrone, Bonassi (2007)): Il valore Shapley è l’unico indice che soddisfa le proprietà NP, ES, PM, PR, PF sulla classe dei giochi di microarray.

Rilevanza

microarray game: definizione formale

Calcolo del valore Shapley sui microarray games

Esercizio:sample1 sample2 sample3 sample4

gene1 0 0 1 0gene2 1 0 0 1gene3 0 1 0 0gene4 1 0 0 0gene5 1 0 0 0gene6 0 1 1 0gene7 0 0 1 0gene8 1 0 0 1gene9 0 0 0 0gene10 1 0 1 1

•Calcolare il valore Shapley del gioco di microarray associato a questa tabella.

•La coalizione {gene2, gene3, gene 4} è una partnership?

•La coalizione {gene2, gene 8} è una partnership?

Teoria dei giochi &

network

Network di comunicazione

• Come possiamo rappresentare questa restrizione delle coalizioni di giocatori? attraverso un network

• Un gioco cooperativo descrive una situazione in cui tutti i giocatori possono liberamente interagire tra loro tutte le coalizioni sono ammissibil

• Facciamo cadere questa ipotesi: introduciamo una restrizione sulle possibilità di

interazione tra i giocatori

Network

1 2 3 4

765

Esempio: (N,E) con

o N={1,2,3,4,5,6,7}

o E={{1,2}, {2,6}, {5,6}, {1,5}, {3,7}, {4,7}}

• E’ una terna (N,v,Γ):

(N,v) è un gioco di coalizione: rappresenta le possibilità “economiche” delle coalizioni

Γ=(N,E) è un network di comunicazione: rappresenta le restrizioni di comunicazione tra i giocatori

Situazione di comunicazione( communication situation )

Situazione di comunicazione (Myerson 1977)

Il gioco ristretto al grafo (N,vΓ) è definito da

per ogni S2N\{}.

Ricordiamo che: è l’insieme delle componenti connesse in , dove è il grafo indotto (N,ES), con ES insieme dei link in S.

1

2

3

4

5

6

7

8

Grafo(N,E): N={1,2,…,8}, E={{1,2},{2,4},{4,5},{4,7},{3,4},{6,7},{7,8}}

S

={{2},{5},{6,7}}

Esempio

Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni.Il network di comunicazione è:

1 2 3

Allora, vΓ(1,2,3)=1, e vΓ (S)=0 per tutte le rimanenti coalizioni.

Myerson (1977) è stato il primo a studiare soluzioni per le

situazioni di comunicazione.

Una soluzione Ψ è una mappa definita per ogni situazione di

comunicazione (N,v,Γ) a valori in ℝN.

Proprietà 1 Component Efficiency (CE)

Per ogni situazione di comunicazione (N,v,Γ) e CCΓs vale che:

iC Ψi(N,v,L) = v(C).

La proprietà 1 è una condizione di “efficienza” che si suppone

valida solo per le coalizioni I cui giocatori sono in grado di

comunicare tra loro e non sono connessi ad altri giocatori.

(componenti connesse massimali)

Soluzioni per le situazioni di comunicazione

Proprietà 2 Fairness (F) Per ogni situazione di comunicazione

(N,v,Γ) e per ogni {i,j}Evale che

Ψi(N,v,Γ) −Ψi(N,v,Γ\{{i, j}}) = Ψj(N,v,Γ)− Ψj(N,v,Γ\{{i, j }}).

La proprietà 2 dice che due giocatori dovrebbero ottenere lo

stesso guadagno (o perdita), quando si aggiunge (o si

elimina) un link diretto tra di loro.

Soluzioni per le situazioni di comunicazione (2)

Teorema (Myerson (1977))

Esiste un’unica soluzione (N,v,Γ) che soddisfi CE

e F sulla classe delle situazioni di comunicazione.

Inoltre,

(N,v,Γ)=(vΓ)

dove (vΓ) è il valore Shapley del gioco ristretto al

grafo vΓ.

Il valore Myerson

Esempio

Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni.Il network di comunicazione è:

1 2 3

Allora, vΓ(1,2,3)=1, e vΓ (S)=0 per tutte le rimanenti coalizioni.

(v)=(1/2,0,1/2) e(N,v,Γ)= (vL)=(1/3,1/3,1/3).

• Un gioco cooperativo descrive una situazione in cui tutti i giocatori possono liberamente interagire tra loro tutte le coalizioni sono ammissibili

• Facciamo cadere questa ipotesi: introduciamo una restrizione sulle possibilità di

interazione tra i giocatori

Qual è il significato di imporre una restrizione sulle possibilità di interazione tra geni?

Quali informazioni ci fornisce un network di geni al fine di individuare geni rilevanti all’interno di un contesto biologico?

Tornando ai geni…

• I meccanismi di interazione tra geni, RNA e proteine sono molto complessi e oggetto di grande interesse nel campo della ricerca biomedica e epidemiologica.

• Tali meccanismi sono descritti da reti di regolazione genica: gene regulatory network o gene regulatory pathway.

• La ricostruzione dei meccanismi di regolazione a livello cellulare sulla base dei dati di espressione genica è fondamentale per la comprensione delle funzioni di geni nella determinazione di una certa condizione biologica di interesse, come l’insorgere di una malattia genetica.

• L’interpretazione dell’interazione tra geni all’interno di network biologici rende dunque necessaria l’individuazione di misure dell’importanza di geni all’interno di tali network.

… network biologici

• Diversi approcci sono stati proposti per l’identificazione di geni ‘centrali’ all’interno di pathway biolgici.

• I network di coespressione di geni (gene co-expression network), sono sempre più usati per studiare il ruolo di geni e proteine all’interno dei meccanismi di regolazione che avvengono a livello cellulare.

Centralità di geni in un network biolgico

Rilevanza di geni in un network biolgico

Jeong, Mason, Barabasi, Oltvai. Lethality and centrality in protein networks. Nature 2001;411:41-42.

Forte correlazione positiva tra il grado del gene/proteina e la sua letalità (Jeong et al. Nature 2001; Provero [arXiv:cond-mat/0207345], 2002; Carlson, BMC Genomics, 2006).

• Cosa si intende con centralità in un network?

• Quali sono possibili misure di centralità di geni in un network biologico?

Centralità in un network biologico

Social network

Social network

• Un social network è una struttura sociale fatta di nodi (generalmente rappresentano individui o organizzazioni) che sono messi in relazione a coppie a rappresentare una o più tipologie di interdipendenza, come– Valori, ideali, scambi finanziari, amicizia, antipatia, conflitto,

parentela, commercio …

• La struttura che ne risulta può essere rappresentata mediante un grafo

• Il corpus teorico e i modelli usati per lo studio delle reti sociali sono compresi nella cosiddetta social network analysis

• La ricerca condotta nell'ambito di diversi approcci disciplinari ha evidenziato come le reti sociali operino a più livelli (dalle famiglie alle comunità nazionali) e svolgano un ruolo cruciale nel determinare le modalità di risoluzione di problemi e i sistemi di gestione delle organizzazioni, nonché le possibilità dei singoli individui di raggiungere i propri obiettivi

• La metafora dei social network è stata utilizzata per più di un secolo per rappresentare insiemi di complesse interrelazioni tra i membri di un sistema sociale su varie scale, da quelle interpersonali a quelle internazionali

Analisi dei social network

• Lo studio dei network sociali si è trasformata dall’essere una suggestiva metafora per diventare un approccio analitico vero proprio, con i suoi enunciati teorici, metodi di ricerca specifici e ricercatori specializzati.

• Vengono utilizzati in diversi settori della scienza applicata: antropologia, biologia, studi di comunicazione, economia, geografia, informatica, organizzazione, psicologia sociale e socio-linguistica.

Metodi di misura nei social networks

Hanno lo scopo di studiare diverse proprietà:Centralità, coesione …Coefficienti di clustering ('cliquishness‘) …Coefficienti strutturali …

CENTRALITÀ: indicazione del potere sociale dei nodi basato sulla loro capacità di rendere “connesso” il network

La centralità cerca di misurare l’importanza di un vertice

• Centralità grado: “quanti nodi sono conessi a me?”

• Centralità vicinanza: “quanto vicino sono a tutti gli altri nodi?”

• Centralità intermediazione: “quanti nodi hanno bisogno di me come intermediario nelle loro comunicazioni?”

Primi studi sulla centralità

• L’idea di centralità applicata alla comunicazione tra individui fu introdotta dallo studioso di psicosociologia americano Bavelas nel 1948.

• Studi riguardante la comunicazione in piccoli gruppi di individui: ipotesi di relazione tra centralità strutturale e influenza all’interno di processi di gruppo.

• Le ricerche evidenziarono legame tra centralità e efficienza del gruppo in processi di problem-solving, percezione della leadership e personale soddisfazione dei partecipanti al gruppo

Freeman “Centrality in social networks: conceptual clarification.”

Il sociologo L. Freeman scrive, nel 1979: “L'idea di centralità è viva ed è stata mobilitata in una varietà di applicazioni sempre più ampia. Tutti concordano, a quanto pare, sul fatto che la centralità sia un importante attributo della struttura di un network sociale. Tutti convengono sul fatto che essa sia fortemente legata ad altre importanti proprietà e processi all'interno di un gruppo. Ma qui il consenso finisce. Non vi è sicuramente accordo su cosa sia esattamente la centralità o sulle sue radici concettuali, e vi è poco consenso sulle corrette procedure per la sua misurazione.”

Tutte le misure di centralità attribuiscono centralità massima al fulcro di una stella (hub).

Centralità in un network: misure classiche

• Possiede il massimo grado possibile

• Giace sul massimo numero di geodetiche che collegano gli altri vertici

• Si trova alla minima distanza da tutti gli altri vertici

Cos’è che rende unica la posizione di i?

• Può comunicare con molti altri nodi

• Vi sono molti altri nodi che necessitano di i come intermediario nelle loro comunicazioni

• È vicino a molti altri nodi

Cos’è che rende centrale un individuo i in un dato network?

• Può comunicare con molti altri nodi

Misure di centralità

Degree centrality

• Vi sono molti altri nodi che necessitano di i come intermediario nelle loro comunicazioni

Misure di centralità

Betweeness centrality

• È vicino a molti altri nodi

Misure di centralità

Closeness centrality

[5]

(Shaw, 1954, and Nieminen, 1974)

Degree centrality Quanti nodi sono connessi a me?

[3]

[4]

(Beauchamp, 1965 and Sabidussi, 1966)

Closeness centrality Quanto vicino sono a tutti gli altri nodi?

[27]

[44]

(Beauchamp, 1965 and Sabidussi, 1966)

[33]

Un esempio: misure di centralità

Misure di centralità classiche

• Le misure di centralità classiche assegnano ad ogni nodo di un network un valore che corrisponde in qualche modo all’importanza di tale nodo per l’applicazione in esame.

• Esempio: nella progettazione di un network di infrastrutture che sia il meno possibile vulnerabile al guasto di un nodo, una misura di centralità classica potrebbe assegnare un valore ad ogni nodo in modo proporzionale ai danni conseguenti dal suo guasto.

Misure di centralità classiche: limitazioni

• Poiché i nodi vengono valutati separatamente, vi è l’assunzione implicita che i guasti dei nodi avvengano indipendentemente gli uni dagli altri. Di conseguenza, fenomeni comuni come i guasti di nodi a cascata sfuggono ad una tale analisi.

• Considerando solamente il guasto di nodi singoli, si ignorano situazioni più realistiche in cui diversi nodi possono venire meno contemporaneamente

Misure di centralità classiche: limitazioni

Misure di centralità classiche: limitazioni

• Le misure di centralità classiche possono rivelarsi inefficaci nel riflettere il ruolo delle coppie di nodi o più in generale di sottoinsiemi di nodi

Misure di centralità classiche: limitazioni

• Misure di centralità classiche non sono in grado di riconoscere che in molte applicazioni reali non è sufficiente considerare i nodi come entità a sé stanti.

• Un requisito importante consiste nella comprensione dell’importanza di ciascun nodo in termini della sua utilità congiunta con altri nodi.

•Idea di base: definire un gioco cooperativo in cui i giocatori siano i nodi del network in esame.

•Indice di potere di un nodo come misura di centralità, in quanto rappresenta il contributo marginale atteso di ogni nodo ad ogni possibile combinazione di altri nodi.

Toeria dei giochi e centralità in un network

• La centralità di un individuo viene misurata come variazione di potere dovuta alla struttura sociale a cui appartiene (i.e. alla restrizione delle possibilità di comunicazione).

• In effetti è basato su un network sociale e sui “giochi ristretti al grafo” (Myerson (1977), Slikker (2001))

Teoria dei giochi e centralità in un network sociale

Centralità (N,E) è un grafo che rappresenta un social network (N,v) è un gioco di coalizione dato a priori

Si definisce un gioco ristretto al grafo vΓ (Myerson (1977))

i(v, E) = i(vΓ) - i(v)

Rappresenta l’incremento (o decremento) del potere del giocatore i dovuto alla sua posizione nel grafo.

soddisfa proprietà interessanti relative al contesto della centralità per social network …

Desiderata for centrality measures:1) Centrality of a node in a disconnected graph should coincide with the

centrality of that node in the connected sub-graph to which it belongs

2) Isolated nodes should have minimal centrality

3) If the graph is a chain, centrality should increase from the end node to the median node

4) Of all connected graphs with n nodes, the minimal centrality should be attained by the end nodes in a chain

5) Of all graphs with n nodes, the maximal centrality should be attained by the hub of a star

6) Removing and edge should decrease (or at least, not increase) the centrality of both nodes incident on that edge

7) Any measure of centrality should be symmetric, i.e. if p is a permutation of N which preserves the graph, then a node i should have the same centrality as node p(i)

Se (N,v) è tale che v(S)=1 per ogni S sottoinsieme non vuoto di N, vΓ (S)=| |

Esempio

1

2

34

({1,2,3,4},E)

vΓ (v) (vΓ )

1 ¼ ½

1 ¼ ½

1 ¼ ½

1 ¼ -½

2

2

1

2

1

1

3

1

1

1

1

¼

¼

¼

-3/4

1

2

34

({1,2,3,4},E)

S v

{1} 1

{2} 1

{3} 1

{4} 1

{1,2} 1

{1,3} 1

{1,4} 1

{2,3} 1

{2,4} 1

{3,4} 1

{1,2,3} 1

{2,3,4} 1

{1,3,4} 1

{1,2,4} 1

{1,2,3,4} 1

Diversi modelli basati su network sono utilizzati in biologia molecolare, protein interaction networks gene regulatory networksgene co-expression networks…

La struttura di un network può essere rappresentata in maniera formale attraverso un grafo G = (V,E)L’insieme dei nodi contiene I geni: V = {xgene, ygene,

zgene,…}L’insieme dei lati contiene interazioni.

Biologia e network

xgene

ygenezgene

Un livello di indagine dell’interazione tra geni più accurato , in quanto il modello tiene conto delle interazioni tra coppie di geni e non dei livelli di espressione dei singoli geni, come nell’approccio con I microarray games.

Integrazione all’interno del modello della conoscenza a priori di alcuni geni che rivestono un ruolo chiave all’interno di un certo processo biologico in esame.

Co-expression network games

Steps for constructing a

co-expression network

A) Dati di espressione genica da microarray

B) Misure di concordanza dell’espressione genica mediante correlazione di Pearson

C) Matrice di correlazione di Pearson

D) La matrice di correlazione di Pearson può essere dicotomizzata per giungere a una matrice delle adiacenze grafo non pesato

Arrays

10.890.20.94

0.8910.950.353

0.20.9510.912

0.90.350.9111

4321G

10.890.20.94

0.8910.950.353

0.20.9510.912

0.90.350.9111

4321G

1

2

3

4a priori selected key-gene

Study-genes N={1,2,3}

Correlation matrix

Genes interaction and centrality

•Classical centrality measures are appropriate under the assumption that nodes failures occur independently...•…and the system is sensible to the failure of each single node.•On the contrary, in biological complex networks, assuming that the failure of the nodes (genes/ proteins) is independent is not realistic and the consequence on the system can be appreciated only if many nodes fail.

Co-expression network games

Use a co-expression network (N,E) as a communication network

The set N of players is the set of genes studiedLinks in E are co-expression relationsWhat is an a priori game (N,v)?

a priori game (N,v): the worth v(S) of a coalition of genes in S is the number of key genes that S correlate, independently* from genes in N-S.1 2 3

Genes-players

Key genes

S v

{1} 1

{2} 0

{3} 1

{1,2} 1

{1,3} 3

{2,3} 1

{1,2,3} 3

(v)

1.5

0

1.5

* Means that v(S) is the number of key genes connected to S and not connected to gene-players out of S

Communication network: a co-expression network from experimental data ({1,2,3},E)

1 2 3Genes-players

S v

{1} 1

{2} 0

{3} 1

{1,2} 1

{1,3} 3

{2,3} 1

{1,2,3} 3

(v)

1.5

0

1.5

S vΓ

{1} 1

{2} 0

{3} 1

{1,2} 1

{1,3} 2

{2,3} 1

{1,2,3} 3

(vΓ )

4/3

1/3

4/3

-1/6

1/3

-1/6

Graph-restricted gameA priori game

1

2

3

1

2

1

2

3

3

1 2 3

Association game

LOSE

WIN

LOSE

LOSE

LOSE

LOOSE

WIN

1

2

3

1

2

1

2

3

3

1 2 3

Association game

LOSE

WIN

LOSE

LOSE

LOSE

LOOSE

1

2

3

1

2

1

2

3

3

1 2 3

Association game

LOSE

WIN

LOSE

LOSE

LOSE

LOOSE

WIN WIN

1

2

3

1

2

1

2

3

3

1 2 3

LOSE

LOSE

LOSE

LOSE

LOSE

LOSE

Co-expression network game

WIN

1

2

3

1

2

1

2

3

3

1 2 3

LOSE

LOSE

LOSE

LOSE

LOSE

LOSE

Co-expression network game

1

2

3

1

2

1

2

3

3

1 2 3

LOSE

LOSE

LOSE

LOSE

LOSE

LOSE

Co-expression network game

-1/61/31/23

1/31/302

-1/61/31/21

Diff.Co-expr.

Asso

Shapley value

-1/61/31/23

1/31/302

-1/61/31/21

Diff.Co-expr.

Asso

Shapley value

1

2

3

4

1

2

3

4

45

DLD

Key genes (selected a priori)

Most associated genes

Most central genes

Microarray data from neuroblastic tumors (Albino et al. (2008).

Pearson correlation >0.92

Most associated genes: Shapley value in [0.5,0.16]

Most central genes: Shapley difference in [0.14, 0.009].

TP73

TP53

216570_x_at

LOC391132

PRKCG

GATA1

TNNI1

SLC6A11

SORBS1

SMAD6PTGES3

RPS17

RPL18ACDC42BPA

VPS35

ATP11A

C11orf58

45

DLD

Key genes (selected a priori)

Most associated genes

Most central genes

Microarray data from neuroblastic tumors (Albino et al. (2008).

Pearson correlation >0.92

Most associated genes: Shapley value in [0.5,0.16]

Most central genes: Shapley difference in [0.14, 0.009].

TP73

TP53

216570_x_at

LOC391132

PRKCG

GATA1

TNNI1

SLC6A11

SORBS1

SMAD6PTGES3

RPS17

RPL18ACDC42BPA

VPS35

ATP11A

C11orf58

Esercizio:

Calcolare la degree centrality e la misura di centralità dei nodi nel network in figura, dove a,b e c sono i geni chiave.

Grazie per l’attenzione!