TERAPI IMMUNOGLOBULIN INTRAVENA PADA STEVENS JOHNSON
SYNDROME/TOXIC EPIDERMAL NECROLYSISKOMPLIKASI OLEH HEMOLISIS YANG
MENYEBABKAN NEFROPATI PIGMEN DAN HEMODIALISIS
Marnie R Ririe, Robert C. Blayblock, Stephen E. Morris dan Jae
Y. Yung
Latar Belakang:Immunoglobulin intrevena (IVIG) mempunyai efek
samping pengobatan yang rendah dan beberapa ahli mempertimbangkan
IVIG sebagai pengobatan terbaik pada Stevens Johnson Syndrome/Toxic
Epidermal Necrolysis
Tujuan:Penulis mengevaluasi penyebab dasar anemia dan gagal
ginjal pada 2 pasien yang diobati dengan IVIG pada kasus Stevens
Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis
Metode:Penelitian ini bersifat retrospective chart review
Hasil:Penulis meneliti 2 pasien dengan Stevens Johnson
Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis dan hemolisis berat yang
memerlukan transfusi darah secara berkelanjutan dan mengalami
nefropati pigmen yang mengharuskan pasien agar menjalani
hemodialisis setelah pengobatan IVIG. Kedua pasien mempunyai
antibodi golongan darah ABO yang dideteksi dalam membran sel darah
merah mereka
Keterbatasan Penelitian:Penelitian ini hanya meninjau 2 kasus
melalui tinjauan restropsektif
Kesimpulan:Penulis mengemukakan bahwa IVIG yang berhubungan
dengan hemolisis adalah reaksi efek samping yang jarang terjadi,
proses ini menyebabkan penurunan jumlah hemoglobin dan hematokrit.
Antibodi golongan darah A dan B yang diberikan merupakan bagian
immunoglobulin dan dipertimbangkan sebagai penyebab hemolisis.
Anemia yang lebih berat memerlukan transfusi lebih sering, dan
penghancuran produk dihasilkan melalui hemolisis yang menyebabkan
nefropati pigmen dan gagal ginjal. Penulis menyajikan metode
komplikasi berat yang dapat diantisipasi dan ditangani lebih
efektif (J Am Acad Dermatol 2013; 69: 221-5).
Immunoglobulin intrevena (IVIG) secara umum mempunyai efek
samping pengobatan yang rendah dengan tingkat kasus sebanyak 1%
hingga 15% reaksi yang meliputi nyeri kepala, demam dan flushing
(kemerahan) hingga anafilaksis. Walaupun penggunaan IVIG dalam
pengobatan pasien dengan Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) masih
bersifat kontroversial, beberapa ahli mempertimbangkan IVIG sebagai
pengobatan terbaik saat ini dalam diagnosis penyakit ini. Hemolisis
adalah komplikasi yang jarang terjadi dalam terapi IVIG dan
berdasarkan pengetahuan penulis jarang sekali dilaporkan
kompolikasi ini pada pasien dengan Stevens Johnson Syndrome.IVIG
merupakan produk kesatuan plasma, yang berasal dari 1000 donor atau
lebih, yang telah disetujui oleh Food and Drug Administration yang
dapat digunakan pada pasien dengan imunodefisiensi primer,
imunodefisiensi sekunder, trombositopenik idiopatik,
trombositopenik purpura, HIV pada anak, penyakit Kawasaki dan
Transplantasi susmsum tulang dalam mencegah penolakan graft
(penyakit host vs penyakit dari graft (organ cangkokan)) dan dalam
penanganan infeksi. Saat ini banyak IVIG resmi yang telah
dilaporkan dalam kepustakaan. IVIG yang berkaitan dengan hemolisis
telah banyak diketahui dan memiliki efek samping pengobatan yang
jarang terjadi. IVIG sering menghasilkan efek samping yang ringan
dan umumnya tidak memerlukan transfusi sel darah merah. Terdapat
laporan kasus sebelumnya terhadap pasien dengan transplantasi
sumsum tulang yang diobati dengan IVIG dan mengalami hemolisis
akibat terapi IVIG dan selanjutnya menyebabkan hemoglobinuria dan
gagal ginjal akut akibat deposisi nefropati pigmen. Patogenesis
gagal ginjal akut disebabkan karena akumulasi hemoglobin yang sama
dengan proses gagal ginjal akut sekunder hingga rabdomiolisis
dengan akumulasi mioglobin dalam ginjal. Penulis melaporkan 2
pasien dengan SJS/TEN yang diobati dengan IVIG dan mengalami
hemolisis akibat gagal ginjal akut yang memerlukan
hemodialisis.
Laporan KasusKasus 1Seorang laki-laki berusia 48 tahun diobati
dengan trimethoprim-sulfamethoxazole karena diduga menderita
selulitis sekunder hingga scratch (luka goresan) pada kaki kirinya.
10 hari setelahnya ia dipindahkan ke Departemen Penanganan Intesif
Luka Bakar dengan riwayat luka pada mulut selama 3-4 hari disertai
ruam dan bula pada 30-40% permukaan tubuhnya. Prednison oral
diberikan sebelum ia masuk rumah sakit. Jumlah sel darah putih
adalah 9,37k/ul (3,2-10,6k/ul) dengan eosinofil 2,1% (0,0%-6,0%).
Pasien ini mengalami demam pada saat masuk RS dengan suhu 39,50 C
dengan sifat demam yang intermiten hingga hari rawatan ke 12, hasil
kultur darah menunjukkan hasil negatif. Hasil biopsi spesimen yang
dikumpulkan setelahnya dikonfirmasikan bahwa pasien mengalami TEN.
Pengobatan IVIG direkomendasikan dan pemberian Privigen Brand (SCL
Behring, King of Prussia PA) IVIG nonsukrosa dimulai pada hari 1 di
RS. Pasien ini mendapatkan dosis 105 g (1g/kg ) pada hari rawatan
ke 3. Pada hari rawatan di RS hari pertama nilai hemoglobin adalah
15,4 g/dl (14,6-17,8 g/dl) dan kreatinin adalah 1,0 mg/dl
(0,66-1,25 mg/dl). Selama pengobatan 12 hari hemoglobin berkurang
menjadi 6,9 g/dl (14,6-17,8 g/dl) dengan peningkatan kreatinin
menjadi 10,6 mg/dl (0,66-1,25 mg/dl).Penurunan hemoglobin ditemukan
akibat hemolisis. Uji haptoglobin kurang dari 10 mg/dl (20-300
mg/dl) pada hari 5 dan laktat dehidrogenase meningkat menjadi 760
U/L (300-600 U/L) pada hari rawatan RS ke 20. Golongan darah pasien
ini adalah AB. Uji transfusi darah menunjukkan antiglobulin IgG
positif dan penulis mendeteksi anti A dan anti B. Anemia yang
ditemukan tidak berkaitan dengan hematopoiesis pada jumlah
retikulosit yang meningkat 4,1% (0,8%-2,7%) pada hari rawatan RS ke
20. Pasien ini tidak mengalami defisiensi besi dengan tingkat besi
53 ug/dl (50-170 ug/dl), persentase saturasi 23% (20%-50%),
kapasitas ikatan total besi 235 ug/dl (240-450 ug/dl) dan feritin
meningkat sebanyak 1574 ng/ml (30-530 ng/ml) pada hari rawatan RS
ke 22. Nilai folat normal adalah 16,6 ng/ml (5,4-50 ng/ml) dan
nilai vitamin B12 adalah tinggi dengan nilai 985 pg/ml (210-911
pg/ml). spherocytes dan fragmen eritrosit tampak pada pewarnaan
perifer, yaitu fragmen yang sering dijumpai pada kasus hemolisis.
Selama rawatan di RS, sel darah merah spesifik jenis 11 U
diperlukan dalam transfusi.Trombositopenia yang diinduksi dan
disseminated intravascular coagulation (DIC) bukanlah penyebab
anemia pada pasien dengan jumlah trmobosit normal selama di RS,
dengan nilai 268 k/ul (177-406 k/ul) pada hari rawatan RS, 345 k/ul
(177-406 k/ul) pada hari rawatan ke 12 di RS dengan protime
(protrombin time) normal pada 14,2 detik (12,0-15,5 detik), waktu
tromboplastin parsial 30 detik (24-35 detik) dan rasio normal
internasional 1,1 saat di RS pada hari ke 5. Uji fungsi hati tidak
dilakukan secara rutin, uji ini dilakukan pada hari rawatan RS ke
20 dan menunjukkan nilai alkalin posfatase 75 U/L (38-126 U/L),
peningkatan ringan aspartat aminotransferase 88 U/L (15-59 U/L),
alanine aminotransferase normal 35 U/L (13-72 U/L), bilirubin total
normal 1,0 mg/dl (0,2-1,3 mg/dl) dan bilirubin direct normal 0,2
mg/dl (0,0-0,4 mg/dl).Hematologi dikonsultasikan pada hari rawatan
ke 20 setelah pasien mendapatkan transfusi sel darah merah 7 U dan
pasien diberikan prednisone 10 mg/hari pada permulaan transfusi
pada hari rawatan ke 10 sebagai penanganan terhadap
hemolisis.Pasien ini dilakukan urinalisis pada hari rawatan ke 1
dan menunjukkan hasil darah dalam urin yang menunjukkan ambang
batas dalam pemeriksaan dipstick urin. Pada hari rawatan ke -4,
urinalisis diulangi dan dilaporkan adanya sel darah merah berwarna
kecoklatan dan berukuran besar pada analisis dipstick. Nefrologi
dikonsultasikan pada hari rawatan ke 6 ketika kreatinin meningkat
menjadi 4,38 mg/dl (0,66-1,25 mg/dl) dan dialisis dilakukan pada
hari tersebut. Tim nefrologi menyatakan diagnosis pasien gagal
ginjal akut sebagai akibat dari nekrosis tubular akut yang
diinduksi oleh pigmen. Hari terakhir pasien ini mengalami dialisis
adalah hari rawatan ke 25, yang juga merupakan hari dimana pasien
ini dipulangkan. Pasien ini masih menjalani konsultasi ke klinik
nefrologi (rawat jalan) 30 hari setelah rawatan di RS dengan nilai
kreatinin 3,22 mg/dl (0,66-1,25 mg/dl) dan pasien ini dinyatakan
memiliki ouput urin yang baik.
Kasus 2Laki-laki berusia 63 tahun memiliki riwayat penyakit
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) dan tombosis vena dalam
berulang serta emboli paru 6 bulan sebelum dirawat dengan
doksisiklin untuk mengatasi eksaserbasi penyakit PPOK yang
dideritanya. 6 hari setelah rawatan, pasien ini mengalami ruam
dengan bula diperkirakan 12% dari permukaan tubuhnya dan ia
mengeluhkan nyeri di uretra dan konjungtiva bilateral. Ia tidak
mengalami demam pada saat dirawat di RS dengan jumlah sel darah
putih 2,48 k/ul (3,20-10,6 k/ul) dengan eosinofil 3,1% (0,0%-6,0%).
Hasil biopsi spesimen kulit selanjutnya menunjukkan nekrosis
keratinosit yang berdinding tebal dan pasien ini di diagnosis
SJS/TEN. Privigen brand (CSL Behring) IVIG nonsukrosa dimulai
pemberiannya pada hari rawatan 1 di RS dan diberikan sebanyak 1g/kg
dalam dosis 100 g selama 3 hari. Pada hari rawatan RS ke-2, nilai
hemoglobin pasien adalah 16,2 g/dl (14,6-17,8 g/dl) dan nilai
kreatinin adalah 1,13 mg/dl (0,66-1,13 mg/dl). Pada 12 hari
berikutnya, nilai hemoglobin menurun hingga 6,6 g/dl (14,6 17,8
g/dl) dan nilai kreatinin meningkat menjadi 6,8 mg/dl (0,66 -1,25
mg/dl).Penurunan hemoglobin ini merupakan efek hemolisis. Nilai
haptoglobin adalah kurang dari 10 mg/dl (20-300 mg/dl) pada hari ke
5. Nilai laktat dehidrogenase adalah 2894 U/L (300-600 U/L). Uji
transfusi darah menunjukkan uji antiglobulin IgG positif pada 1+
dan penulis mendeteksi adanya anti A1.Anemia pada pasien ini
bukanlah akibat hematopoiesis yang buruk karena nilai retikulosit
pasien meningkat menjadi 12,2% (0,8%-2,7%) pada hari rawatan RS ke
12. Pasien ini juga tidak mengalami defisiensi besi karena total
besi pasien adalah 100 ug/dl (50-170 ug/dl), persentase saturasi
adalah 36% (20%-50%), kapasitas ikatan besi adalah 277 ug/dl
(240-450 ug/dl) dan kadar feritin meningkat pada 1591 ng/ml (30-530
ng/ml). Nilai folat dan vitamin B12 adalah normal pada 9,2 ng/ml
(5,4-40 ng/ml) dan 807 pg/ml (210-911 (g/ml). hematologi
dikonsultasikan pada hari rawatan RS ke 12. Pasien ini bergolongan
darah A positif dan memerlukan transfusi sel darah merah 2 U pada
hari rawatan ke 12. Pasien mengalami mikrosferosit yang
mengindikasikan adanya hemolisis pada pemeriksaan darah
perifer.Trombositopenia yang diinduksi Heparin dan disseminated
intravascular coagulation (DIC) bukan disebabkan oleh anemia dan
nilai trombosit pasien adalah 170 k/ul (177-406) pada hari rawatan
dan 298 k/ul pada hari rawatan ke 11. Waktu protime (protrombin
time) adalah 12,9 detik (12,0-15,5 detik), waktu tromboplastin
parsial adalah 66 detik (24-35 detik), rasio normalisasi adalah 1,0
dan fibrinogen meningkat dengan nilai 886 mg/dl (150-430 mg/dl);
dan semua hasil pemeriksaan ini dilakukan pada hari rawatan 11 di
RS.Pasien ini tidak menunjukkan tanda-tanda kerusakan hepatik
signifikan sebagai hasil uji fungsi hati yang menunjukkan alkalin
posfatase adalah 90 U/L (38-126 U/L), aspartat aminotransferase
adalah bernilai lebih tinggi pada 97 U/L (15-59 U/L) dan alanine
aminotransferase adalah 64 U/L (13-72 U/L) pada hari rawatan di RS
hari 12. Nilai bilirubin meningkat menjadi 2,8 mg/dl (0,2-1,3
mg/dl) dengan bilirubin direct 2,2 mg/dl (0,0-0,4 mg/dl) pada hari
rawatan 11 di RS. Pada urinalisis, warna urin adalah kecoklatan dan
sel darah berukuran besar pada hari 7 di RS. Nefrologi
dikonsultasikan pada hari rawatan RS ke 6 karena anuria akut.
Diagnosis pasien adalah gagal ginjal akut akibat sekunder dari
pigmen heme yang berkaitan dengan nekrosis tubular akut dengan
oliguria berat. Pasien dilakukan hemodialisis berkelanjutan selama
3 hari, diikuti dengan dialisis intermiten. Pasien ini mulai
meproduksi urin pada hari rawatan RS ke 12 dan ahli nefrologi
percaya bahwa pasien ini akan mengalami penyembuhan ginjal
sepenuhnya.
PembahasanUsulan kriteria dalam kasus standar mengenai defenisi
hemolisis berhubungan dengan penggunaan IVIG yang dikembangkan oleh
Canadian IVIG Hemolysis Pharmacovigilance group yang meliputi onset
hemolisis dalam 10 hari pemberian IVIG dengan penurunan hemoglobin
lebih besar atau sama dengan 10 g/dl (1,0 g/dl); hasil uji positif
direct antiglobin test (DAT); dan sedikitnya 2 dari hal berikut
yaitu: peningkatan jumlah retikulosit, peningkatan laktat
dehidrogenase, penurunan nilai haptoglobin, hiperbilirubinemia
unconjugated, hemoglobinemia, hemoglobinuria, dan adanya sferosit
signifikan dalam riwayat temuan pemeriksaan yang merupakan penyebab
hilangnya darah atau hasil DAT negatif.IVIG menginduksi anemia
hemolitik yang telah dilaporkan pada pasien yang mendapatkan IVIG
dosis tinggi alam desensitisasi atau pencegahan penolakan mediasi
antibodi dengan tranplantasi ginjal. Faktor resiko yang
diidentifikasi meliputi non golongan darah O dan pemberian IVIG
dengan titer antibodi anti A/B yang tinggi, Penulis
merekomendasikan pemantauan hemoglobin 47-72 jam setelah transfusi
IVIG dan memilih produk titer yang rendah. Akan tetapi, produk
titer lyophilized IVIG yang rendah bersifat hiperosmotik dan tidak
direkomendasikan pada pasien dengan fungsi ginjal residual. Penulis
mampu mengumpulkan 18 kasus hemolisis yang berkaitan dengan IVIG
dari tahun 2005 hingga tahun 2005. Semua pasien adalah golongn
darah non O. Bagian dari tinjauan penulis meliputi pengukuran titer
anti A/anti B antibodi IgG yang ditemukan pada masing-masing produk
yang diberikan. privigen (CSL Behring) dan Gammagard (Baxter
Internasional Deerfield, IL) memiliki titer anti A dan anti B
tertinggi dalam pengukuran IVIG terbaru. Sebanyak 16 seri kasus
IVIG berkaitan dengan anemia hemolitik pada sekitar 1000 pasien
yang diberikan IVIG, sekitar 1,6% tingkat kejadian, yang dilaporkan
dari Ottawa, Ontario kanada pada tahun 2008. Penulis mengungkapkan
suatu hubungan yang berkaitan antara anemia hemoilitik dan dosis
IVIG yang lebih tinggi, jenis kelamin perempuan, kelompok darah non
O, dan status inflamasi fisiologis yang diukur dengan peningkatan
tingkat sedimentasi eritrosit, protein C reatif, ferritin, atau
fibrinogen atau melalui penurunan serum albumin A. Usulan ini
dibuat sebelum uji transfusi serum dalam meningkatkan kumpulan
manakah yang mungkin menyebabkan hemolisis pada resipien.Tinjauan
artikel oleh Padmore pada tahun 2012 mendiskusikan faktor yang
berkaitan dengan IVIG yang berhubungan dengan hemolisis dan
hubungannya dengan titer hemaglutinin anti-A dan anti-B. Ia
mengusulkan bahwa pasien dengan gangguan inflamasi yang diberikan
IVIG dosis tinggi beresiko mengalami anemia hemolitik. Ia juga
meninjau pengobatan pasien dengan IVIG berkaitan dengan IVIG
hemolisis termasuk penghentian pengobatan dengan IVIG dan transfusi
dengan kelompok sel darah merah golongan darah O untuk mencegah
hemolsis berikutnya dari hemaglutinin ABO. Proses IVIG yang sama
menginduksi anemia hemolitik yang telah dilaporkan pada pasien anak
yang mendapatkan IVIG akibat penyakit Kawasaki dan sindrom Gualian
barre. Penulis melaporkan 4 pasien anak pada institusi tunggal yang
mengalami penurunan rata-rata dalam hemoglobin 5,1 g/dl setelah
pengobatan dengan IVIG dan status pentingnya pemantauan tingkat
hemoglobin setelah pengobatan.IVIG yang berkaitan dengan anemia
hemolitik pada 4 pasien anak dilaporkan pada tahun 2012. Dalam
laporan ini penulis mencatat bahwa 6 pasien yang sebelumnya
dilaporkan mengalami anemia hemolitik yang berhubungan dengan IVIG
setelah pengobatan penyakit Kawasaki. Insidensi yang dilaporkan
pada pusat adalah 16% atau 4 dari 25 pasien yang diobati dengan
IVIH untuk penyakit Kawasaki selama interval 14 bulan.
Masing-masing dari 4 pasien ini setelah hemolisis menunjukkan hasil
DAT positif yang mengungkapkan bahwa pasien ini mengalami hemolisis
setelah IVIG sebagai hasil kelompok antibodi darah.Karena IVIG
masih dipertimbangkan dalam pengobatan tetap penggunaan resmi dan
dalam label berbeda, metode untuk menurunkan frekuensi IVIG yang
berhubungan dengan hemolisis merupakan hal yang paling menarik.
Formulasi tertentu atau IVIG terbaru telah dilaporkan memiliki
konentrasi lebih tinggi jenis antibodi anti A dan anti B. Hal ini
beralasan dalam memilih konsentrasi lebih rendah atau meningkatkan
perusahan-perusahan pembuatan IVIG dalam menurunkan konsentrasi
antibodi ini yang diijinkan dalam formulasi IVIG yang diberikan
pada pasien. European Pharmacopeia menyatakan bahwa imunologbulin
yang diperlukan dalam penggunaan intravena mempunyai hasil negatif
dalam dilusi 1:64 yang dilakukan dengan larutan maksimum 30 g/L
immunoglobulin pada masing-masing kelompok. Perusahan Farmakologi
Amerika Serikat dan Code of Federal regulation yang bernama 21,
tidak memerlukan uji hemaglutinin ataupun uji hemolisis selelum
melepaskan produk plasma. Satu usulan mekanisme dalam mengurangi
antibodi anti A dan anti B adalah satu-satunya yang menginjinkan
orang dengan kelompok darah AB dalam mendonasikan IVIG karena ia
mempunyai antibodi anti A dan anti B. Karena frekuensi ini hanya 3%
dari populasi umum, ini merupakan pilihan yang bervariasi. Pilihan
lainnya adalah mencegah orang tersebut dengan golongan darah O
dengan antibodi anti A atau anti B, dalam menyumbangkan plasma
total dalam produksi IVIG,Sebagai klinisi, penting melakukan follow
up pasien ini lebih dekat terhadap tanda hemolisis setelah
pengobatan dengan IVIG. Kemungkinan hemolisis dievaluasi dengan
menilai jumlah sel darah lengkap dengan pemeriksaan darah perifer,
haptoglobin dan DATs. Penanganan meliputi penghentian IB+VIG jika
masih ada gejala hemolisis yang dikenali. Prednison dapat digunakan
dalam penanganan hemolisis dan konsultasi hematologi membantu dalam
penanganan hemolisis akut. Penanganan anemia refraktori dengan
transfusi darah golongan O merupakan cara terbaik dalam
meminimalkan hemolisis selanjutnya anti A atau anti B. Telah
diungkapkan bahwa sebelum masalah kelompok darah lainnya-sel darah
spesifik uji harus meliputi adanya antibodi anti A dan anti B.Pada
pasien dengan hemolisis signifikan diperlukan langkah selanjutnya
dalam mengurangi resiko gagal ginjal akut. Cairan intravena dengan
sodium bikarbonat dapat diberikan secara infus dalam membantu
mencegah nekrosis tubular akut melalui alkanisasi urin yang
membantu mencegah konstriksi arteri dan membantu mencegah
presipitasi dalam tubula. Hidrasi yang tepat dapat memelihara
perfusi ginjal dan meningkatkan dilusi pigmen. Ahli nefrologi dapat
mempertimbangkan pemberian mannitol dalam meningkatkan aliran darah
ginjal dan memelihara filtrasi fraksi dan oksigenasi.Ringkasan
penelitian ini yaitu, walaupun IVIG dalam SJS/TEN dipertimbangkan
oleh beberapa ahli menjadi pengobatan yang terbaik, pengobatan
dengan IVIG juga mempunyai resiko. Dalam departemen Luka bakar
penelitian ini, penulis telah mengamati perkembangan anemia
hemolitik yang cukup berat dan memerlukan hemodialisis. Ini
kemungkinan karena anemia hemolitik dan gagal ginjal akut yang
dialami oleh pasien dalam penelitian ini merupakan laporan yang
kurang banyak dilaporkan dan tidak dapat dikenali efek samping
pengobatan IVIG. Hemolisis menyebabkan nefropati pigmen sebagai
satu-satunya yang menyebabkan gagal ginjal akut pada pasien dengan
SJS/TEN, kemungkinan lainnya meliputi hipovolemia sebagai hasil
dari hilangnya air transdermal atau sepsis yang merupakan
komplikasi TEN atau toksisitas pengobatan langsung. Penulis
mengusulkan bahwa efek samping reaksi pengobatan ini bukanlah hal
yang jarang terjadi dan diperkirakan sebagai hal yang berkaitan
dengan peningkatan dalam jumlah kreatinin yang jarus dibedakan dari
penyebab lain gagal ginjal pada pasien dengan SJS/TEN.
10
