Terapia medica G. Addabbo

Glaucoma

Valutazione diagnostica

Terapia

Scopo

Mantenere la qualità di vita

Funzione visiva Terapia

Neuroprotezione

Miglioramento del flusso ematico oculare

Riduzione della IOP

Chi trattare? Funzione

visiva normale

Cecità Anni

Decadimento funzionale fisiologico

…………………………

Modificato da EGS, 08

Grave deterioramento funzionale

Decadimento funzionale fisiologico

Momento della diagnosi

RoP

Come trattare?

•  Pressione oculare

•  Migliorare il flusso ematico oculare

•  Neuroprotezione diretta

Approccio ipotonizzante

Obiettivo pressorio (target IOP)

Il tono medio, raggiunto con quel trattamento, che previene ulteriori danni glaucomatosi

20-30% IOP iniziale

IOP L+Rop+ Fattori Individuali

L= differenza tra funzione visiva normale per l’età e quella al momento della diagnosi

Rop = Angolo compreso tra la linea del decadimento funzionale fisiologico e quella del peggioramento causato dalla malattia

Fattori individuali = Anamnesi familiare; aspettativa di vita, Dispersione di pigmento/PEX; Gonioscopia; Patologie sistemiche; Spessore corneale; stadio danno funzionale; Stadio danno N.O.; Tono; Velocità di peggioramento

EGS 2008

Fattori che influenzano l’obiettivo pressorio !  IOP prima del trattamento !  Rischio complessivo di danno al nervo ottico !  Stadio del glaucoma ! Ritmo di progressione del danno glaucomatoso !  Età paziente ! Aspettativa di vita ! Altri fattori di rischio

Obiettivo pressorio Individuale

Obiettivo pressorio

EGS, 2008

Danno

Avanzato

Aspettativa di vita

Pressione iniziale alla quale si è

verificato il danno

Obiettivo pressorio più basso

Obiettivo pressorio più alto Iniziale Breve Alta

Lunga Bassa

Il tono medio ottenuto con un trattamento che previene ulteriori danni glaucomatosi

Quanto maggiore è il danno preesistente tanto più basso dovrà essere l’obiettivo pressorio

Farmaci ipotonizzanti topici

L’umore Acqueo e secreto dall’epitelio ciliare in camera posteriore, circola sopra il cristallino e giunge dalla pupilla in camera anteriore, nell’angolo della camera anteriore attraverso il trabecolato, canale di Schlemm ed il circolo uveosclerale defluisce all’esterno dell’occhio

Composizione : protein-free plasma

Volume ~125 µL; IOP ~ 13-20 mm Hg

Secrezione dell’Umore Acqueo

Due sono le componenti farmacologiche importanti per la secrezione dell’ U.A.

Sistema Simpatico •  la stimolazione dei recettori β2 per mezzo dell’adrenalina aumenta il flusso di secrezione tramite l’aumento dell’ AMPc

•  la stimolazione dei recettori α2 per mezzo della noradrenalina riduce la produzione di acqueo riducendo l’ AMPc

l’aumento della secrezione di ioni Cl- da parte dell’epitelio ciliare •  produce un aumento di volume di secrezione di Acqueo con meccanismo osmotico

•  la produzione di bicarbonato per mezzo dell’anidrasi carbonica regola la secrezione di ioni Cl- da parte dell’epitelio ciliare

Anche il deflusso dell’Umore Acqueo si realizza attraverso due sistemi:

• Deflusso attraverso il Canale di Schlemm: La contrazione del muscolo sfintere della pupilla (miosi) allontana la radice iridea dal trabecolato distendendone la trama e favorendone il deflusso; La somministrazione di agenti antagonisti muscarinici o agonisti del simpatico con attività α1 stimolante (entrambi dilatano la pupilla) possono far peggiorare il glaucoma, riducendo il deflusso dell’acqueo

• Deflusso uveosclerale: il riassorbimento dell’acqueo attraverso il muscolo ciliare è favorito ed aumentato dal rilassamento muscolare indotto dalle prostaglandine, in particolare dalla PGF2α

Secrezione dell’Umore Acqueo

I.  PARASIMPATICOMIMETICI

II. SIMPATICOMIMETICI

III. SIMPATICOLITICI : BETABLOCCANTI ALFABLOCCANTI

IV. INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA

V. ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE

VI. AGENTI OSMOTICI

I.  Parasimpaticomimetici

A.  Azione diretta,Concentrazione, Dosi

1. Pilocarpina 0.5%-2%-3%-4%-6% BID,TID,QID 2. Carbacholo 0.75%-3% BID,TID

B. Azione Indiretta

1.  Fisostigmina 0.25%-0.5% BID 2. Isofluorophosphato 0.025%-0.1% QOD,QD,BID 3. Echothiophato 0.06%-0.25% QOD,QD,BID 4. Demecario 0.125%-0.25% BID

FARMACOCINETICA

II. SIMPATICOMIMETICI

A.  Senza attività agonistica recettoriale specifica

1. Epinephrina 0.5%-2% BID,TID 2. Dipivefrina HCl (Propine) 0.1% BID

B. Con attività agonistica selettiva per i recettori α1

1. Apraclonidina (Iopidine) 1.0% BID,TID 2. Brimonidina* (Alphagan P) 0.15% BID,TID

FARMACOCINETICA

* più selettiva

•  La brimonidina è 25 volte più selettiva per rispetto all’apraclonidina

•  Diminuisce la IOP attraverso la riduzione della produzione dell’umor acqueo e l’aumento del deflusso uveo-sclerale

•  Efficacia ipotensiva in monoterapia del 25%

•  Localmente può determinare reazioni allergiche (10-15%)

Posologia: TID in monoterapia

BID in tp associativa

Agonisti Alfa recettori SIMPATICOMIMETICI

IV. Simpaticolitici ("Beta Bloccanti")

A.  Nonspecific Beta Receptor Antagonists

1. Timololo 0.25-0.5-1% QD,BID 2. Levobunololo (Betagan) 0.25-0.5% QD,BID 3. Metipranololo (Turoptin) 0.3% QD,BID

B. Nonspecific Beta Receptor Antagonist with Beta Agonist Activity

4. Carteololo (Carteabak) 1%-2% QD,BID

C. Relatively Specific Beta One Receptor Antagonist

1. Betaxololo (Betoptic S) 0.25% BID

•  Il timololo riduce la IOP attraverso l’azione sui beta recettori (β2) presenti sull’epitelio ciliare e quindi riducono la produzione di umor acqueo

•  Efficacia ipotensiva del 20-25%

•  Buona tollerabilità locale e sistemica (bradicardia e asma)

Posologia: BID ogni 12 ore, picco d’azione dopo circa 2 ore

Beta Bloccanti Simpaticolitici

•  La secrezione di Umore Acqueo e’ controllata attraverso stimoli sia nervosi che umorali

•  Vi e’ una netta differenza tra la produzione diurna e quella notturna (3,3 µl vs 1,4 µl)

RITMO CIRCADIANO

catecolamine corticosteroidi serotonina

Produzione di Umore Acqueo

la bi-somministrazione giornaliera però permette di evitare le fluttuazioni pressorie che potrebbero

rappresentare un importante fattore di rischio per il danno glaucomatoso oltre la IOP max

Durante la notte quindi la produzione di umor acqueo risulta fisiologicamente ridotta

Beta Bloccanti

Simpaticolitici

•  Dorzolamide 2% (Trusopt) •  Brinzolamide 1% (Azopt)

Posologia: monoterapia 3 volte al giorno terapia associativa 2 volte al giorno

•  Riducono la IOP riducendo la produzione dell’umor acqueo interferendo con l’azione dell’anidrasi carbonica L’anidrasi carbonica è l’enzima che catalizza la reazione: CO2 + H2O H + + HCO3 -

•  Efficacia ipotensiva del 15-20%

Inibitori dell’Anidrasi Carbonica Topici

1. Acetazolamide (Diamox) 250mg tablet TID,QID 500mg Sequel BID 2. Methazolamide (Neptazane) 25-100mg BID,TID 3. Dichlorphenamide (Antidrasi) 25-50mg TID,QID

Inibitori dell’Anidrasi Carbonica

Sistemici

•  Riducono la IOP aumentando il deflusso dell’umor acqueo delle vie uveosclerali rimaneggiando la matrice extracellulare del muscolo ciliare

•  Efficacia ipotensiva del 25-30%

•  Localmente possono determinare iperemia, modificazione del colore dell’iride e crescita ed ispessimento delle ciglia

Posologia: QD la sera (efficacia per 24 ore, picco max dopo 12 ore)

Analoghi delle Prostaglandine e Prostamidi

•  Il bimatoprost riduce la IOP aumentando il deflusso attraverso la via uveosclerale e trabecolare

•  Efficacia ipotensiva 25-30%

•  Localmente può determinare iperemia, modificazione del colore dell’iride e crescita ed ispessimento delle ciglia

Posologia: QD la sera (efficacia per 24 ore, picco max dopo 12 ore)

Prostamidi

Analoghi delle Prostaglandine e Prostamidi

Questi effetti sul muscolo ciliare provocano un aumento della percolazione dell’umor acqueo

attraverso il tessuto muscolare

Prima

Analoghi delle Prostaglandine Deflusso Uveosclerale

Il principale meccanismo d’azione è rappresentato dall’aumento del deflusso uveosclerale.

Dopo

Analoghi delle Prostaglandine Deflusso Uveosclerale

Modificazione della pigmentazione iridea EFFETTI COLLATERALI

Analoghi delle prostaglandine

Aumento della lunghezza e pigmentazione delle ciglia

Johnstone M, 1997, with permission.

Latanoprost Controllo

Ipertricosi Analoghi delle prostaglandine

Attualmente gli analoghi delle prostaglandine e prostamidi vengono anche utilizzati in associazione

fissa con il Timololo una volta al giorno

Possibilità di somministrazione:

-  al mattino in cui si sfrutta la massima efficacia del timololo che ha il picco dopo 2 ore e l’efficacia delle PG che coprono nelle 24 ore con massima efficacia dopo 12 ore (la sera)

- la sera in cui si sfrutta la massima efficacia delle PG dopo 12 ore al mattino e del timololo dopo 2 ore la sera

Beta Bloccanti

Alpha2 agonisti selettivi

Inibitori dell’anidrasi carbonica

Parasimpaticomimetici

Derivati delle prostaglandine

e prostamidi

Principio attivo

Timololo (Timoptol)

Brimonidina (Alphagan)

-Dorzolamide (Trusopt)

- Brinzolamide (Azopt)

Pilocarpina

-  Latanoprost (xalatan)

-  Travoprost (Travatan)

-  Bimatoprost (Lumigan) - Tafluprost - (Saflutan)

Meccanismo d’azione

↓ Produzione umore acqueo

↓ Produzione umore acqueo

+ ↑ Deflusso

uveosclerale

↓ Produzione umore acqueo

↑ Deflusso uveosclerale

↑ Deflusso uveosclerale

+ ↑ Deflusso trabecolare (Lumigan)

Farmaci Antiglaucomatosi

Agenti osmotici

•  Mannitolo 1.0-1.5 g/Kg per os •  Glicerolo 1.0-1.5 g/Kg e.v.

Controindicazioni

IV. Beta-Adrenergic Blockers 1. asthma and some chronic pulmonary problems 2. cardiovascular problems 3. potential drug interactions (e.g. MAO inhibitors)

I. Parasympathomimetics 1. preoperative use 2. narrow angle glaucoma (potent CE inhibitors) 3. caution with cataracts 4. caution with retinal detachment risks (e.g. myopia, lattice degeneration, history RD, etc.) II. Sympathomimetics 1.  hypertension, advanced

arteriosclerosis, aneurysms, cardiac disease

2. hyperthyroidism, diabetes 3. narrow angle glaucoma

III. Carbonic Anhydrase Inhibitors 1. history renal stones 2. history blood problems 3. early pregnancy 4. history severe skin problems 5. potential drug interactions (thiazides, anticonvulsants) 6. SULFONAMIDE REACTIONS 7. long term management of angle closure glaucoma 8. kidney disease, liver disease 9. patients with borderline acid/base status

V. Prostaglandin Analogs 1. Cystoid Macular Edema 2. Uveitis

Iniziare sempre la terapia con una sola molecola per poi passare alla terapia

associativa solo quando il primo farmaco è efficace ma non sufficiente per raggiungere il target pressorio

Terapia Associativa

Vantaggi: efficacia

compliance (riduzione della dose di BAK)

convenienza

Associazioni in uso:

• timololo 0.5% + dorzolamide (Cosopt) MSD

• Timololo 0.5% + brinzolamide (Azarga) Alcon

•  timololo 0.5% + latanoprost (Xalacom) Pfizer

•  timololo 0.5% + brimonidina 0.2%(Combigan) Allergan

•  timololo 0.5% + travoprost 0.004%(DuoTrav) Alcon

•  timololo 0.5% + bimatoprost 0.03%(Ganfort) Allergan

Associazioni fisse

Associazioni fisse

Principi attivi Timololo

+ latanoprost

Timololo +

dorzolamide

Timololo +

Brimonidina

Timololo +

travoprost

Timololo +

bimatoprost

Meccanismo d’azione del principio attivo 1

↓ Produzione umore acqueo

↓ Produzione umore acqueo

↓ Produzione umore acqueo

↓ Produzione umore acqueo

↓ Produzione umore acqueo

Meccanismo d’azione del principio attivo 2

↑ Deflusso uveosclerale

↓ Produzione umore acqueo

↓ Produzione umore acqueo

+ ↑ Deflusso

uveosclerale

↑ Deflusso uveosclerale

↑ Deflusso trabecolare

+ ↑ Deflusso

uveosclerale

Associazioni Fisse

Risultati  di  uno  studio  osservazionale,  in  aperto,  in  condizioni  di  pratica  clinica  quotidiana,  su  più  di  2.000  pazienti.  

Erb  C.  Lanzl  I.  et  al.  Adv  Ther  (2011)  28(7):575-­‐585.    

Lanzl et al. Adv Ther (2011) 28(7):575-585.

Hommer A. et al. Current Medical Research & Opinion Vol. 26, No. 8, 2010, 1905–1913

SAFLUTAN (tafluprost) Efficace riduzione della PIO

per tutti i pazienti indipendentemente dal trattamento precedente

•  Media riduzione PIO a 4 - 6 settimane: da 19.4 (±5 mmHg) a 15.7 (±4.1 mmHg) P<0.001 •  Media riduzione PIO a 12 settimane: da 19.4 (±5 mmHg) a 15.3 (±3.5 mmHg) P<0.001 •  79.5% dei pazienti hanno raggiunto una PIO target di 18 mmHg dopo 12 settimane di

trattamento con tafluprost senza conservanti

Pressione Oculare media (PIO) ± deviazione standard (SD) * p<0.001 vs. basale, paired t-test

Lanzl et al. Adv Ther (2011) 28(7):575-585.

TAFLUPROST    

• Tafluprost  0.0015%  PF  è  efficace,  ben  tollerato,  con  minori  effetti  collaterali  

• Il  cambio  di  terapia  è  utile  specialmente  in  pazienti  con  sintomi  oculari,  occhi  sensibili  o  secchi  

• Il  cambio  di  terapia  è  utile  in  pazienti  che  non  rispondono  adeguatamente  ad  altri  regimi  terapeutici  

• Si  è  registrata  un  riduzione  ulteriore  della  PIO  in  tutti  i  pazienti  alla  fine  dello  studio  

• Tafluprost  è  efficace  in  un’ampia  e  varia  popolazione  di  pazienti  

! La terapia farmacologica è l’opzione di prima scelta per il glaucoma

! Molti pazienti controllati con terapia medica non richiederanno un intervento

!  Il glaucoma però è una patologia chirurgica e quindi la chirurgia è un’opzione alla quale prima o poi in una certa percentuale di casi bisogna ricorrere nella gestione del paziente glaucomatoso

! La trabeculectomia eseguita dopo prolungata terapia topica presenta un minor successo a lungo termine

Conclusioni

GRAZIE