The Potential Health Hazard of DEHP

Jou-Fang Deng, M.D.Division of Clinical Toxicology

Department of MedicineTaipei Veterans General Hospital

Taipei, Taiwan

DEHP對人體可能毒害之說明• 文獻上 DEHP 直接和人體有關的毒性資料闕如• 化學物質對人體的毒害，宜由小動物，一步步，到人類進行推估，通常充滿不確定性，僅能就現有資料盡力為之

• DEHP 對人體的毒害只能從現有的細胞學、分子細胞學、動物毒理學、流行病學、人類的生活行為上，進行綜合性的風險推估

• 動物的資料也僅有少數的 Mice 、 rat 、猴子、小猿

• 因此目前對人體造成毒害的假設是充滿不確定性的• 本報告僅能說是在科學的證據下，以誠懇的態度，以提供醫界、社會大眾知的目的為出發點

• 本縱合摘要性報告取材自歐盟為主美國 EPA 為輔

Content

• DEHP的簡介• DEHP在日常生活中的接觸與暴露來源• 含 DEHP醫療器材之使用暴露• DEHP的健康危害• DEHP的動力學與作用學• DEHP的作用機轉• DEHP每日可容許攝取量 (TDI)• DEHP動物無危害效應劑量 (NOAEL)• TFDA的檢驗結果表列•食用劑量的計算與風險推估•可能碰到的 Q and A

• The daily intake is estimated in the range of 3 to 30 μg/kg of body weight/day with DEHP (NTP-CHRHR, 2003). 主要是由塑化劑滲出造成

Bis(2-ethylhexyl)phthalate, DEHPC6H4(C8H17COO)2

DEHP• DEHP【 Bis (2-ethylhexyl) phthalate，鄰苯二甲酸二 (2-乙基己基 ) 酯】是一種鄰苯二甲酸酯類（ Phthalates esters, PAEs）化合物。

• 普遍添加於聚氯乙烯 (Polyvinyl chloride, PVC) 塑膠產品中。

• 無色、無味粘稠的液體，具脂溶性，不溶於水，有強的可塑性。

• DEHP添加在塑膠製品的製作過程中，用於增加產品的柔軟度及可塑性，尤其普遍添加於聚氯乙烯(Polyvinyl chloride, PVC)產品中。

DEHP 生活接觸

•用於 PVC塑膠類醫療器材中，如 IV Set 、導管、血袋和血液透析袋設備。

•加於化妝品（如指甲油）、衛生用品、油墨、殺蟲劑等產品中。

•高油脂食品 - 牛奶、起司、乳酪、海產食物。 •由於 DEHP是添加在 PVC塑膠中，而非以化學鍵結的方式與塑膠產生反應，因此可能在製造、使用及廢棄的過程中，因加熱或磨損而使 DEHP逸散至環境而存於空氣、食物、飲水、灰塵、土壤中。

成人接受各種醫療程序， DEHP 的可容許攝取量和人體接受劑量的比率

DEHP 劑量(mg/kg/day)

TI/dose ratio*

靜脈注射一般溶液 0.005 120

靜脈注射需要媒介物助溶的藥物 0.15 4

不含脂質全靜脈營養 0.03 20

含脂質全靜脈營養 0.13-0.28 2.1-4.6

外傷病人大量輸血 8.5 （ 63 單位全血） 0.1

葉克膜病人大量輸血 3.0 （ 21-46單位聯合血液製品）

0.2

心肺繞道手術病人大量輸血 0.28 2

冠狀動脈繞道 1 0.6

人工心臟移植 2.4 0.3

葉克膜 3-10 0.06-0.2

血液透析 0.36 (0.15-2.2) 2 (0.3-4)

腸道營養 0.14 0.3*：根據注射 DEHP 的容許限值 0.6 mg/kg/day 和口服容許值 0.04 mg/kg/day求得

（ 70Kg ）成人

新生兒接受各種醫療程序， DEHP 的可容許攝取量和人體接受劑量的比率

DEHP 劑量(mg/kg/day)

TI/dose ratio*

靜脈注射一般溶液 0.03 20

靜脈注射需要媒介物助溶的藥物 0.03 20

不含脂質全靜脈營養 0.03 20

含脂質全靜脈營養 2.5 0.2

換血 22.6 0.02

加護病房新生兒輸血 0.3 2

葉克膜 14 0.04

腸道營養 0.14 0.3

加護病房內新生兒接受多重醫療程序 (靜脈注射鎮靜劑、全靜脈營養、輸血 )

2.8 0.2

*：根據注射 DEHP 的容許限值 0.6 mg/kg/day 和口服容許值 0.04 mg/kg/day求得

4Kg 新生兒

人類曝露接觸途徑

• 空氣吸入 – 工人、兒童• 皮膚接觸吸收 - 工人、塗抹 ( 如化妝

品 )• 經由血液進入 – ( 醫療器材，如 iv infusion set, etc.)

• 經由口入為主–塑膠容器–食品

Human Metabolism of DEHP

DEHP在人體的代謝產物 半衰期 (hrs)

• MEHP 5

• 5 OH-MEHP 10

• 5 oxo-MEHP 10

• 5 cx-MEPP 12-15

• 2 cx-MMHP 24

DEHP代謝的快慢• Mice > rats >> marmosets (≒ human)• 血液中 ( 口腔及消化道中先分解為 MEHP)，但肝臟代謝為主 (> 兩道手續 )

• 小動物→猿類→人類 ( 資訊不足，推估困難 )• 24小時內， 70%會經由泌尿道排出體外• 可通過胎盤，進入胎兒 (間接證據 )• 代謝產物是否更高毒性？ - 不清楚• 是否可能有慢性曝露的生物標記 – 未知

DEHP的急性毒性資料

• 大鼠和小鼠口服，半數致死劑量 >25公克 / 公斤

• 大鼠的靜脈注射半數致死劑量 200～ 250毫克 /公斤

• MEHP(第一道代謝產物 ) 的急性毒性約比 DEHP >5X

DEHP動物慢性毒害

• 無致畸胎性毒害• 有免疫系統毒害• 肝腎毒害 • 生殖系統與發育毒害• 致癌毒害

DEHP老鼠慢性肝毒性資料

• 肝傷害 : 肝腫大、肝細胞增生、過氧小體增生、肝腫瘤。

• 肝腫瘤：產生肝腫瘤的無明顯有害效應劑量(NOAEL)為 98毫克 / 公斤 / 日，最低看得到的危害反應劑量（ Lowest observed adverse effect level, LOAEL）為 292毫克 / 公斤 / 日。

• 肝毒性機轉是經由型過氧化體增殖劑活化接受器PPAR （ Peroxisome Proliferators Activated Receptor），此機轉在人體不存在，因此對人的致癌性證據不足。但可能還有另一種機轉。

DEHP老鼠慢性腎毒性資料• 從大鼠餵食 DEHP 104周的實驗，發現腎毒性的無明顯有害效應劑量 (NOAEL)為飼料中含 DEHP 500毫克 / 公斤（相當於雄鼠 28.9毫克 / 公斤 / 日、雌鼠 36.1毫克 / 公斤 / 日）

• 而產生腎重量增加的最低可看到的腎危害反應劑量（ lowest observed adverse effect level, LOAEL）為 146.6毫克 / 公斤 / 日。

DEHP 動物生殖發育毒性資料

• 胎鼠睪丸的萊氏細胞（ Leydig cell）功能障礙

• 雄性荷爾蒙睪固酮濃度降低• 新生鼠肛門到生殖器的距離縮短• 精蟲數減少• 尿道下裂• 隱睪症

DEHP動物致癌資料

• 肝癌• 睪丸癌• 胰臟癌• 單核球白血病

DEHP 人類曝露資料

• 小型人體研究（初期資料，仍缺因果關係）：• 職業暴露 DEHP的男性工人精蟲數減少、精蟲 DNA損害。

• 子宮內膜異位婦女之血液 DEHP濃度較高• 臍帶血 DEHP濃度與低體重相關• 孕婦尿液中塑化劑代謝物濃度越高，與男嬰肛門至生殖器的距離短的相關性高 ( 代表女性化？ ) 。

• 性早熟及乳房提早發育女童，尿液中塑化劑代謝物濃度較高。

結論• 動物試驗，顯示口服急性毒性很低；• 進入人體途徑以食入為主，醫療接觸、皮膚、吸入為輔；• 可由皮膚吸收 ( 約 5%)，但非有機溶劑，量應有限；進入人體後，理論上， 兩天內會經由代謝排出體外；但在特殊族群是否會形成積聚？代謝產物是否毒性更強？是否和其它化學物質發生交互作用反應…均有待了解；

• 可穿透胎盤，長期曝露的意義不容忽視；• 鼠類小動物慢性接觸可造成肝、腎、睪丸器官傷害甚而致癌；未發現有致畸胎作用，可能會有免疫系統的危害；

• 人類，雖然尚無致癌或器官傷害的直接證據，但因人類慢性長期曝露研究的資料缺乏，本次事件的曝露是否可以引起致癌現象，目前無法說“會”，但也無法排除。

您我所共同關心、擔憂的問題• 會致癌嗎？ 如果會，要多久才發生？那方面的癌症？有

方法預知嗎？ 要如何追蹤檢查呢？

• 會有重要的器官傷害嗎？ 心臟？肺臟？肝臟？腎臟？甲狀腺？卵巢？子宮？睪丸？

• 小孩的發育會受到障礙嗎？小孩未來的傳宗接代會受到影響嗎 ? 肥胖可能有關嗎？

• 未來證據如果顯示出身體受到明顯毒害的現象？該如何 ?

• 每天在皮膚上塗抹，會有問題嗎 ?

DEHP 會對人類致癌嗎 ?

No ， WHO國際癌症研究中心 (IARC)

在 2000年所下的結論理由 : 人類肝細胞 DEHP 培養研究

小猿肝臟接觸 DEHP 研究缺乏人類致癌的資料

那是否暗示本次國內的曝露不致於致癌呢 ?

★今年可能被提升為 2B級『 possible 』致癌物，根據為動物實驗，與 PPAR無關之機轉

( 食品中剛列為 2B級致癌物：咖啡、黃樟素、醃鹹菜、糖精 )

分組

人類流行病之證據

動物實驗之證據

致癌物之數目 ( 至2011年 5 月止 )

1 充分 不論 107

2A 有限 充分 59

2B 有限證據不足

低於充分充分

266

3 無法歸入以上任何一組，但對動物可能致癌

508

4 可能對人類不具致癌性 1

國際癌症研究中心 (IARC)對致癌物的分類表

Current List of 2B in IARC-WHO

•咖啡、醃鹹菜、黃樟素、甲基丁香酚、二氧化鈦、汽油、汽油引擎廢氣、含滑石粉嬰兒爽身粉等。

•藥物 : oxazepam, phenazopyridine hydrochloride, phenoxybenzamine, phenobarbital, phenytoin, propylthiouracil, methylthiouracil, metronidazole, griseofulvin, medroxyprogesterone acetate, 黃體激素、含黃體素避孕藥等。

難題 1 -致癌與否• 說會致癌，如果證據夠，則容易說出來• 說不會致癌，但小動物實驗有足夠證據• 但猿類實驗不支持致癌• 動物的模式不見得可以直接套用到人類• 人類沒有致癌的任何證據• 致癌也可能和吸收劑量與曝露時間相關• 看來只有前瞻性的追蹤、觀察與等待

難題 2–嬰幼兒發育異常

• 可穿透胎盤• 細胞學實驗無致突變效應• 動物實驗無致畸胎作用• 存在動物性器官與性荷爾蒙的障礙• 人類曝露與性荷爾蒙作用有關的異常

每日可容許攝取量Tolerable Daily Intake (TDI)

主要由動物「無可觀察到危害效應劑量」（ no-observed-adverse-effect-levels, NOAEL）所推估而來。

如字面所述， NOAEL是指在實驗條件下，沒有觀察到任何不良作用的劑量上限

每日可容許攝取量 TDI (mg/kg/day)

NOAEL 或 LOAEL (mg/kg/day)

Uncertainty Factor

UF: 10-2000; Most common: 100

動物與人之間的物種差異風險人類個體對化學物質敏感性不之風險研究資料差異的風險

Setting tolerable intake levels

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Dose in mg/kg body weight per day

Fre

qu

ency

of

resp

on

se

Less sensitive effect

Most sensitive effect

*

*

*NOAEL

thresholdTDI

Level

•起雲劑 - >100,000 ppm•優酪粉 – 5,000 ppm•益生菌粉 – 600 ppm•液體終端產品 – 10-34 ppm

Acknowledgement

I feel grateful to ： The Taiwan Medical Association

The Staffs of National Poison Center of Taiwan, particularly

Dr. ML Wu and CC Yang