Thisyearin … DMT1 · Register) dal1998 al 2014, 32 611 pazienti con DMT1 Risultati:HbA1c,albuminuria, duratadeldiabete,PAsistolicae livellidiLDLcolesterolosonoi predittori più

Roma, 7-10 novembre 2019

Alessandra Fusco

This year in … DMT1

Barbara Pirali


[email protected]

Raggruppa 60 associazioni di pazienti con diabete

Roma, 7-10 novembre 2019LA

STRUTTURA

L’A.N.I.A.D. è presente in 11 Regioni con altrettante Sezioni:

q Friuli Venezia G.q Lombardiaq Emilia Romagnaq Abruzzoq Marcheq Lazioq Moliseq Campaniaq Calabriaq Siciliaq Sardegna

:

L’ANIAD è membro di Diabete Italia e della IDF Europe(International Diabetes Federation)

ASSOCIAZIONE NAZIONALE ITALIANA ATLETI DIABETICI


Real PracticePietro, 35 anni

Anamnesi familiare:Familiarità negativa per diabete, padre con vitiligo e tiroidite cronica autoimmune, madre

con obesità III grado

Anamnesi fisiologica:Operaio, ex fumatore, scarsa attenzione alla dieta, regolare attività fisica aerobica (calcio)

Anamnesi patologica remota:DM1 dall’età di 7 anni, in regolare follow-up diabetologico Sovrappeso fin dall’età pediatricaScreening autoimmune negativo

Allergie: Beta-lattamiciIntolleranza seria GI a metformina (anche RM a basso dosaggio)


Screening complicanze:

ECG: ndpFundus oculi: RD background stabileMicroalbuminuria positiva, in terapia con ACE-inibitore

Avverte ipoglicemie, rarissimi episodi ipo

10/2018 3/2019 9/2019

Glicemia 130 145 180

HbA1c 7.5% 7.6% 7.8%

Colesterolo TOT 168 166

HDL 35 36

Trigliceridi 167 155

LDL 100 99

Creatinina 0.8 0.85

GOT/GPT 40/41

Esame urine ndp ndp ndp

Esame obiettivo

Peso: 88 kg, altezza: 175 cm,

BMI: 28.7 kg/m2

CV: 100 cm

PA 135/85


• Effettua conta CHO ma poco utilizzata, mangia spesso in mensa aziendale• Proposto in passato micro-infusore ma sempre rifiutato• Fattore di insulino-sensibilità = 1:14

• Terapia: Insulina Aspart 17 UI a colazione, 28 UI a pranzo, 19 UI a cenaInsulina Degludec 58 UI bedtimeRamipril 2.5 mg

A digiuno 2h dopo colazione

Prima di pranzo

2h dopo pranzo Prima di cena 2h dopo cena

150 145 89 185 122 201

135 140 95 190 135 185

175 185 107 228 130 248


Real Practice

Che fare?

Roma, 7-10 novembre 2019Conflitti di interesse

§ Ai sensi dell’art. 4.5 su “Docenti e moderatori dell’evento”, pag. 8 del ManualeNazionale di Accreditamento per l’erogazione di eventi ECM del 06/12/2018,dichiaro che negli ultimi 2 anni ho avuto rapporti diretti di finanziamento consoggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario: Novo-Nordisk,Takeda, Mundipharma, Boehringer Inghelheim, Sanofi.


Outline ü Rischio CV

ü SGLT-1/2 inibitori

ü Metformina

ü Terapia insulinica

ü Anticorpi monoclonali

This year … in DMT1


BMI ed outcome CV nel DMT1

Pazienti con DMT1 (n = 26125;età media 33.3 aa; 45% donne)arruolati dal Registro NazionaleDiabete in Svezia (1998-2012)

Mea

n B

MI (

kg/m

2)

Il BMI medio nei pazienticon DMT1 aumenta da24.7 a 25.7 kg/m2 in unperiodo di osservazione di14 aa

Diabetes Care 2019;42:1297–1304


Diabetes Care 2019;42:1297–1304

BMI ed outcome CV nel DMT11031 decessi (33.2% per CVD), 1460 eventi CV maggiori, e 580 ospedalizzazioni per scompenso cardiaco … BMI > 25 kg/m2 è associato ad un aumento,

seppur modesto, della mortalità CV e per tutte le cause

All cause mortality CV mortality


Diabetes Care 2019;42:1297–1304

BMI ed outcome CV nel DMT1

Major CV events HF hospitalization

BMI > 25 kg/m2 è associato ad un aumento del rischio di eventiCV maggiori (IMA fatale e non fatale, ictus) ed ospedalizzazione

per scompenso cardiaco


Setting: Studio nazionale di coorte svedese (Swedish National Diabetes Register) dal1998 al 2014, 32 611 pazienti con DMT1

Risultati: HbA1c, albuminuria,durata del diabete, PA sistolica elivelli di LDL colesterolo sono ipredittori più importanti dimortalità e outcome CV nelDMT1.

Fattori di rischio CV nel DMT1

Circulation. 2019;139:1900–1912



ü SGLT1-2 inibitori

ü Metformina





Trial di 52 settimane,doppio-cieco,randomizzato, in pzcon DMT1. Inibitorecombinato SGLT1-2(sotagliflozin 200 e400 mg) in add-on atp insulinica versoplacebo.

Lo studio inTandem1 nel DMT1

Effetti su HbA1c

Diabetes Care 2018;41:1970–1980


Lo studio inTandem1 nel DMT1

Diabetes Care 2018;41:1970–1980

Riduzione dose insulina

La dose di insulina totale nelgruppo placebo tende adaumentare, mentre nei gruppiin terapia con sotagliflozin siosserva una iniziale riduzionedella dose di insulina nelleprime 4 settimane, che poi simantiene stabile nel tempo


Lo studio EASEEASE-2 con empagliflozin 10 mg (n = 243), 25 mg (n = 244) o placebo (n = 243), 52settimane di trattamento, in pazienti con DMT1.EASE-3 con empagliflozin 2.5 mg (n = 241), 10 mg (n = 248), 25 mg (n = 245) o placebo(n = 241), 26 settimane di trattamento in pazienti con DMT1.

Rosenstock J et al. Diabetes Care. 2018;41(12):2560-2569.


175 pz con DMT1(BMI 24 kg/m2, età 49aa) randomizzati aipragliflozin 50 mg/dieo placebo in add onad insulina per 24settimane.

Kaku K et al Diabetes Obes Metab. 2019;21:2284–2293.

HbA

1c (m

mol

/mol

)

Studio multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo.


Lunder et al. Cardiovasc Diabetol (2018) 17:153

Empagliflozin migliora la funzione endoteliale

SGLT-2: effetti vascolari nel DMT1

Dilatazione indotta da flusso dell’arteria brachiale (FMD) e indice di iperemia reattiva (RHI) albasale e dopo 12 settimane di terapia con empagliflozin 25 mg, metformina 2000 mg oempagliflozin/metformina nel DMT1.


Lunder et al. Cardiovasc Diabetol (2018) 17:153

Variazione della velocità dell’onda sfigmica o di polso (PWV) e dell’indice dirigidità (β-stiffness) dell’arteria carotidea comune nel gruppo in terapia conempagliflozin 25 mg, metformina 2000 mg o empagliflozin/metformina.

SGLT-2: effetti vascolari nel DMT1


DEPICT-1 705 pazienti con DMT1 in controllo glicemico non adeguato(HbA1c 7.5–10.5%)

3 gruppi di randomizzazione: dapa 5 mg, dapa 10 mgplacebo, follow-up 52 settimane

Effetti su HbA1c

Dandona P, et al. Diabetes Care. 2018;41:2552–2559.


DEPICT-1Riduzione dose insulina

Nei gruppi in terapia condapa si osserva unariduzione della dose diinsulina totale rispetto algruppo placebo nelle prime2 settimane di trattamento,che si mantiene nel corsodel follow-up



DEPICT-1

Si osserva una riduzione delpeso corporeo nei pazientitrattati con dapa (differenza vs.placebo −2.95% e −4.54%,rispettivamente).


Riduzione peso


DKA nel DEPICT-1 Casi DKA DAPA 5 mg + INS DAPA 10 mg + INS Placebo + INSCasi DKA (%) 12 (4%) 10 (3%) 5 (2%)

Gravità DKA

§ Lieve 5 2 3

§ Moderata 3 6 1

§ Severa 4 2 1

Causa DKA

• Malfunzionamento micro-infusore 3 2 2

• Dose insulina dimenticata 4 4 1

• Non identificata 3 2 0

• Altro 2 2 2



DEPICT-2

La proporzione di pazienti con unariduzione > 0.5% di HbA1c senzaepisodi di ipoglicemia grave èsuperiore con dapa rispetto alplacebo (39.5% per dapa 5 mg,41.6% per dapa 10 mg vs 20.1%per placebo)

Mathieu C, et al. Diabetes Care. 2018;41:1938–1946.


La terapia con sotagliflozin induce nel DMT1 effetti emodinamici renali similia quelli osservati con gli inibitori SGLT-2 nel DMT2

eGFR (ml/min/1.73m2) UACR (%), baseline UACR > 30 mg/g

SGLT-1/2 i: effetti sulla funzione renale nel DMT1

van Raalte D et al. Diabetes Care 2019;42:1921–1929


“… Following an assessment of data from new clinical trials, theCHMP is now recommending to extend the indication ofdapagliflozin to certain patients with type 1 diabetes mellitus,when their insulin alone does not provide adequate control oftheir blood glucose levels despite optimal insulin therapy.Patients considered for this treatment should fulfil certainrequirements and should not have a body mass index (BMI)below 27 kg/m2”

1 February 2019 EMA/CHMP/46542/2019


“… Use of dapagliflozin is not recommended in type 1 diabetes mellituspatients with low insulin requirement. During treatment with dapagliflozin,insulin therapy should be continuously optimised to prevent ketosis andDKA and the insulin dose should only be reduced to avoid hypoglycaemia.This treatment should only be initiated and supervised by specialistdoctors. Patients should be able and committed to control ketone levels intheir body. They should be educated about risk factors for DKA and how torecognise its signs and symptoms …”

1 February 2019 EMA/CHMP/46542/2019


Rischio DKA Fattori di rischio

Moderato/alto • Riduzione > 10-20% della dose di insulina basale

• Malfunzionamento micro-infusore

• Riduzione assunzione carboidrati

• Consumo di alcool eccessivo

• Deplezione volume/disidratazione

• Malattie acute intercorrenti

• Vomito

Lieve/moderato • Esercizio fisico prolungato o intenso

• Riduzione > 10-20% della dose di insulina prandiale

• Viaggio con interruzione dello schema terapeutico abituale

• Uso del micro-infusore

Minimo/basso • BMI basso (< 25 kg/m2)

• Assunzione calorica inadeguata

• Consumo moderato di alcool

• Sesso femminile

Consensus su DKA e inibitori SGLT nel DMT1

Diabetes Care. 2019;42:1147–1154.

Fattori di rischio percheto-acidosidiabetica (DKA)associati alla terapiacon inibitori SGLT-2nel DMT1


ü > 18 anni ü Accesso al materiale necessario per controllo chetoni

ü Aderenza alla terapia insulinica prescritta ü Contatto immediato con medico in caso di positività dei chetoni

ü Capacità di attuare prescrizioni/controlli ü Esclusione di gravidanza

ü Abitudine a fare monitoraggio della glicemia o utilizzo di CGM

ü No consumo di alcool

ü Capacità di fare il controllo dei chetoni ü Livello cognitivo non compromesso

ü Educazione al test dei chetoni ed interpretazione del risultato

Criteri di scelta per la terapia con SGLT-1/2 nel DMT1

Diabetes Care. 2019;42:1147–1154.


SGLT inhibitor therapy is a promising option for adjunctivetherapy in the treatment of type 1 diabetes … use of SGLTinhibitors confers significant benefits, including improvedglycemic control, increased time in range, improved qualityof life measures, and weight loss … Moreover, thecardiovascular and renal benefits demonstrated in the type2 diabetes trials … may be a class effect that positivelyimpacts all patients regardless of the type of diabetes.

Diabetes Care. 2019;42:1147–1154.

Cosa conclude la CONSENSUS




ü Metformina





Variazione della insulino-sensibilità dopo 13 settimane di trattamento conmetformina rispetto al placebo. La velocità di infusione del glucosio GIR (A) e GIRper FFM (B), differiva tra i gruppi dopo il trattamento.

Cree-Green et al. JCEM, 2019, 104(8):3265–3278



L’insulino-sensibilità periferica (glucose rate of disappearance, C) era simile tra idue gruppi dopo il trattamento, mentre la clearance del glucosio (glucose MCR, D)differiva tra i due gruppi


Glucose rate of appearance (E), indice di gluconeogenesi epatica, e glycerol rate of appearance (F), indice di lipolisi, erano simili tra i due gruppi





ü Metformina





L’uso del sistema ad ansa chiuso è associato ad una maggiore percentuale di tempo nel range glicemico prestabilito rispetto

alla pompa insulinica + sensore«TIME IN RANGE»

NEJM, October 16, 2019



La riduzione di HbA1cdopo 6 mesi erasignificativamentesuperiore nel sistema adansa chiusa (- 0.33%),rispetto al micro-infusore+ sensore (P = 0.001).



La percentuale di tempo in cuila glicemia era al di sotto di 70mg/dl era significativamenteinferiore nel sistema ad ansachiusa (-0.88%) rispetto amicro-infusore + sensore (P <0.001).



Adverse events




ü Metformina





76 familiari di pazienti con DMT1 sono stati randomizzati aricevere teplizumab (44) o placebo (32).Positività per Ab anti GAD: 91% nel gruppo teplizumab e88% nel gruppo placebo.Positività ICA: 66% nel gruppo teplizumab e 88% nelgruppo placebo.HbA1c 5.2% vs 5.3%, rispettivamente.

N Engl J Med 2019;381:603-13.


N Engl J Med 2019;381:603-13.

Il tempo alla diagnosi del DMT1era di 48 mesi nel gruppoteplizumab e 24.4 mesi nelgruppo placebo; il DMT1 eradiagnosticato in 19 soggetti(43%) nel gruppo teplizumabed in 23 soggetti (72%) nelgruppo placebo.

Prop

ortio

n fr

ee o

f typ

e1di

abet

es

Teplizumab

Placebo


Eventi avversi nel gruppo Teplizumab: rash cutaneo e linfopenia transitoria.

N Engl J Med 2019;381:603-13.

Teplizumab

Placebo


Real Practice

Che fare?


• Aggiunto DAPAGLIFLOZIN 5 mg• Al controllo dopo 6 mesi calo ponderale di 4.5 kg• Ridotte sensibilmente unità di insulina, HbA1c 7%• PA 125/75

• Terapia : Insulina Aspart Fast Acting 13 UI a colazione, 24 UI a pranzo, 15 UI a cenaInsulina Degludec 48 UI bedtimeRamipril 2.5 mg


THM

Dapagliflozin è stato autorizzato per il trattamento di pazienti con DMT1 e BMI ≥ 27 kg/m2 in terapia insulinica, con compenso glicemico inadeguato


THM


THM

Danne T, Garg S, Peters AL, et al. International consensus on risk management of diabetic ketoacidosis in patients with type 1 diabetes treated with sodium-glucose cotransporter (SGLT) inhibitors. Diabetes Care 2019, 42: 1147-54.


THM

Nei pazienti in terapia insulinica può essere necessario ridurre le dosi di insulina all’inizio della terapia con un SGLT-inibitore. Questo, tuttavia, può aumentare il rischio di DKA e deve essere effettuato con cautela, monitorando regolarmente la possibile insorgenza di chetosi.

In tutti i pazienti con DMT1 in terapia con SGLT-inibitori si raccomanda il monitoraggio dei chetoni, in particolare in presenza di sintomatologia suggestiva per DKA come malessere, astenia, nausea e vomito o in una delle seguenti condizioni: • cambiamenti nel regime alimentare e nelle dosi di insulina; • attività fisica; • disidratazione, infezioni, traumi, interventi chirurgici, stress, malfunzionamento del micro-infusore.

Il farmaco va sospeso immediatamente in caso di: • ricovero; • malattia acuta; • impossibilità di alimentarsi o idratarsi normalmente; • esecuzione di procedure mediche (da tre giorni prima). Danne T, Garg S, Peters AL, et al.

International consensus on risk management of diabetic ketoacidosis in patients with type 1 diabetes treated with sodium-glucose cotransporter (SGLT) inhibitors. Diabetes Care 2019, 42: 1147-54.


THM

Danne T, Garg S, Peters AL, et al. International consensus on risk management of diabetic ketoacidosis in patients with type 1 diabetes treated with sodium-glucose cotransporter (SGLT) inhibitors. Diabetes Care 2019, 42: 1147-54.


GRAZIE

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Thisyearin … DMT1 · Register) dal1998 al 2014, 32 611 pazienti con DMT1 Risultati:HbA1c,albuminuria, duratadeldiabete,PAsistolicae livellidiLDLcolesterolosonoi predittori più