Thérapeutiques ciblées dans

le ca cer du rei : tat de l’art e 6

H.MRABTI, H.ERRIHANI

Se vi e d’o ologie di ale

I stitut Natio al d’o ologie, CHU-Rabat

10ème jou e d’onco-urologie

Le 17-12-2016

Introduction

• Ca e a e: , % des a e s hez l’ho e, % hez la fe e egist e gio al du grand casablanca)

• Carcinomes à cellules claires: 75%, 25- % d’e l e tastati ues

• Avancées thérapeutiques majeures

– Classification pronostique (critères de Heng 2009)

– La voie du VEGF: clé

– Anti-mTor: efficaces

– Nouvelles voies: Immunothérapie, anti-cMet, anti-FGFR

• Interrogations:

– RCC localisé: traitement adjuvant?

– RCC métastatique • Rôle de la hi u gie à l’ e des TKI • Stratégie thérapeutique: moment du switch à la 2ème ligne, séquence thérapeutique +++

• Gestion des toxicités et adaptations posologiques

Classification histologique

Classification moléculaire émergente basée sur 400 gènes

Brugarolas, ASCO 2014

RCC Therapy: Targeting VEGF at Multiple Levels

Adapted from Rini BI, et al. Lancet. In press

Sunitinib Sorafenib Pazopanib

Axitinib

Bevacizumab

Temsirolimus Everolimus

Nouvelles drogues ciblant les mécanismes de résistance aux anti-VEGFR

Carcinome rénal localisé

Traitement adjuvant

S-TRAC: sunitinib vs Placebo en adjuvant dans les RCC à haut risque

– Critères principaux : Survie sans maladie (DFS) – Critères secondaires : Survie globale (SG), résultats rapportés par les patients (PRO),

tolérance

A. Ravaud et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA11_PR

S-TRAC: sunitinib vs Placebo en adjuvant dans les RCC à haut risque:

objectif Ire

A. Ravaud et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA11_PR

• Profil de tox connu, acceptable • Impact sur QOL: anorexie et diarrhées

Carcinome rénal métastatique

Critères de Heng

• Groupe de risque: – Favorable: 0 facteur – Intermédiaire: 1-2 facteurs – Mauvais: 3-6 facteurs

• Karnofsky performance status < 80% •Tau d’h oglo i e < li ite i f ieu e de la o ale •Délai entre diagnostic et traitement < 1an •Calcémie corrigée > limite inférieure de la normale •Taux de plaquettes > limite inférieure de la normale •Taux de polynucléaires neutrophiles > limite inférieure de la normale

1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2002. 2. Mekhail TM, et al. J Clin Oncol. 2005. 3. Heng DY, et al. J Clin Oncol. 2009. 4. Heng DY, et al. Lancet Oncol. 2013.

mRCC patients (N = 3245)

982/1658 (59%) Cytoreductive nephrectomy

676/1658 (41%) No nephrectomy

2569 (79%) Patients with nephrectomy

FINAL NUMBERS

International mRCC Database Consortium

Heng DYC, et al. ASCO GU 2014. Abstract 396.

EXCLUDED 1587 (49%) with

nephrectomy prior to

metastases

Rôle de la néphrectomie dans les méta synchrones à l’ re des

TKI

Rôle de la néphrectomie dans les méta synchrones à l’ re des

TKI

Time Since Initiation of Targeted Therapy (mos)

Cytoreductive nephrectomy

No cytoreductive nephrectomy

Median OS: 20.6 (CN) vs 9.5 mos (NCN) (P < .0001) Adjusted HR: 0.60 (95% CI: 0.52-0.69; P < .0001)

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

Heng DYC, et al. ASCO GU 2014. Abstract 396.

1.00

0.75

0.50

0.25

0 0 20 40 60 80 100

N=3245

Rôle de la néphrectomie dans les méta synchrones à l’ re des TKI

IMDC Criteria Met, n Median OS, Mos P Value

No CN CN

0 92% (65/71) patients had CN, insufficient number to compare

1 22.5 (n = 72) 30.4 (n = 178) .0024

2 10.2 (n = 143) 20.2 (n = 253) < .0001

3 10.0 (n = 113) 15.9 (n = 106) < .0001

4 5.4 (n = 103) 6.0 (n = 67) .1664

5 3.6 (n = 36) 2.8 (n = 14) .5044

6 25% (3/12) patients had CN, insufficient number to compare

Heng DYC, et al. ASCO GU 2014. Abstract 396.

A se e de fi e si fa teu s de auvais p o osti

Nephrectomy

Sunitinib 50 mg/day (schedule 4/2)

Sunitinib 50 mg/day (schedule 4/2)

ClinicalTrials.gov. NCT00930033.

RANDOM I Z A T I ON

CARMENA: Phase III Study of Sunitinib ± Nephrectomy in First-line mRCC

Pts with mRCC and

no previous treatment for kidney cancer

(N = 576)

Primary endpoint: OS

Secondary endpoints: clinical response, PFS, compliance

Traitement de première ligne du

cancer du rein métastatique

mRCC: Surveillance avant traitement systémique

• Phase II study of pts with mRCC and no previous systemic therapy

– Observation with periodic CT assessment; initiation of systemic treatment per discretion of physician and pt

– Unaffected by IMDC risk group (P = .57), location or number of metastases

Median mos of observation until start of systemic therapy: 14.1 mos

Rini B, et al. ASCO 2014. Abstract 4520.

100

80

60

40

20

0 0 6 12 18 24 30 36 42 48

Mos From Study Entry

Pts

Sti

ll U

nd

er

Ob

serv

ati

on

(%

)

P = .05

Meas. u de . = 9 Meas. burden > 3.0 cm or nontarget lesions only (n = 27)

0 5 10 15 20 25 30 35

Pazopanib

Sunitinib

Pazopanib

AVOREN

IFN-α + IL-2 + 5-FU

CALGB 90206

TARGET

Temsirolimus

Best supportive care7–9 Kane 2006

7.3 IFN 10.9* Temsirolimus

15.2 Placebo 17.8 Sorafenib

17.4 IFN Rini ASCO 2009 18.3 BEV/IFN

18.5 Gore ASCO 2008 18.7

19.8 IFN NR

22.9

Bevacizumab + IFN

20.5 Sternberg EJC 2010

21.8

Placebo

26.4 IFN

20

07

to

pre

sen

t

Essais de Phase III dans mRCC Survie globale

*p<.05

Motzer JCO 2009

Sunitinib Motzer 2013

29.3 28.4

Essais de phase III positifs: résultats

Author Agent Setting Pts PFS

(months) OR (%)

OS (months)

Motzer (NEJM, 2007)

Sunitinib vs IFN

1st line 750 11 vs 5 (p<0.0001)

31 vs 6 (p<0.001)

HR: 0.65 (p=0.02)*

Sterenberg (JCO, 2010)

Pazopanib vs Placebo

1nd line 435 9,2 vs 4,2 (p<0.001)

22.9 vs. 20.5 P = 0.224 (NS)

Hudes (NEJM, 2007)

Temsirolimus vs IFN vs

TEMSR+IFN 1st line 626

3.7 vs 1.9 vs 3.7

9 vs 7 vs 11

HR: 0.73 (p=0.0069)

Escudier (ASCO, 2007)

Bevacizumab + IFN vs

placebo+IFN

1st line 649 10.2 vs 5.4 (p<0.0001)

31 vs 13 (p<0.0001)

HR: 0.75 (p<0.0026)*

mRCC: traitement de première ligne

Sunitinib vs IFN: phase III

Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

Eligibility Criteria

• mRCC with clear cell histology

• No prior systemic treatment

• ECOG PS 0 or 1

Sunitinib 50 mg/day 4/2 schedule

Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: ORR, OS, PRO and safety

N = 750

n = 375

R ANDOM I S E

IFN 3 times/wk (3 MIU/dose in week 1, 6 MIU/dose in week 2, 9 MIU/wk thereafter)

n = 375

80% : Low and

Intermediate

MSKCC

Sunitinib vs IFN: phase III

PFS: objectif primaire / Tolérance

Original Results1 Updated Results2

PFS assessed by independent central review. aGrade 3/4 AEs occurring in >5% of sunitinib-treated patients.

. 1. Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-24.

2. Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590.

Sunitinib IFNα

Time, months

PF

S

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

HR, 0.42; 95% CI, 0.32-0.54; P < 0.001

Safety

Grade 3/4, %a Sunitinib

IFN

Hypertension 12 1

Fatigue 11 <14

Diarrhoea 9 1

Hand-foot syndrome

9 1

Asthenia <8 4

Laboratory

Neutropenia 18 9

Lymphopenia 18 26

Increased lipase

18 8

Thrombocytopenia

9 1

Leucopoenia 8 2

Anaemia 8 6

Median PFS (95% CI)

Sunitinib 11 months (11-13) IFNα 5 months (4-6) HR, 0.539 (95% CI, 0.451-0.643) P < 0.001

mRCC: traitement de première ligne :

phase III : Pazopanib vs placebo

Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2010.

Eligibility Criteria

• aRCC or mRCC with predominantly clear cell histology

• No prior systemic treatment or 1 prior cytokine-based therapy

• ECOG PS 0 or 1

Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, ORR, DOR and safety

N = 435

n = 145

n = 290

R ANDOM I S E

Pazopanib 800 mg/day

Placebo

DOR, duration of response; ECOG, European Cooperative Oncology Group; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival.

Pazopanib vs placebo : phase III

PFS des patients naïfs de tout traitement

ALT, alanine transaminase; AST, aspartate aminotransferase. aBy independent review. bGrade 3/4 AEs occurring in >5% of pazopanib-treated patients.

Reprinted with permission from Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2010;28:1061-1068.

Median PFSa

(treatment-naive population)

Pazopanib (n = 155) 11.1 months Placebo (n = 78) 2.8 months HR, 0.40 (95% CI, 0.27-0.60)

P < 0.0001

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

PF

S P

rob

ab

ility

Time, months 0 5 15 20 10

No. of patients at risk Pazopanib Placebo

1

11 2

39 7

84 22

155 78

SAFETY (overall population)

Grade 3/4 AEs, %b

PAZ n = 290

Placebo

n = 145

ALT increase

12 1

AST increase

8 <1

mRCC: traitement de première ligne

Temsirolimus: Phase III (mauvais pronostic)

Hudes, et al. N Engl J Med. 2007;356(22).

a Patients who were unable to tolerate 9 or 18 MU received

the highest tolerable dose, which could be 3.0, 4.5, or 6.0

MU.

Essais de phase III positifs: résultats

Author Agent Setting Pts PFS

(months) OR (%)

OS (months)

Motzer (NEJM, 2007)

Sunitinib vs IFN

1st line 750 11 vs 5

(p<0.0001)

31 vs 6 (p<0.001)

HR: 0.65 (p=0.02)*

Sterenberg (JCO, 2010)

Pazopanib vs Placebo

1nd line 435 9,2 vs 4,2 (p<0.001)

22.9 vs. 20.5 P = 0.224 (NS)

Hudes (NEJM, 2007)

Temsirolimus vs IFN vs

TEMSR+IFN 1st line 626

3.7 vs 1.9 vs 3.7

9 vs 7 vs 11

HR: 0.73 (p=0.0069)

Escudier (ASCO, 2007)

Bevacizumab + IFN vs

placebo+IFN

1st line 649 10.2 vs 5.4 (p<0.0001)

31 vs 13 (p<0.0001)

HR: 0.75 (p<0.0026)*

Pc bon et intermédiaire: sunitinib et pazopanib Mvais pc: Temsirolimus Beva + IFN: optio la oi s utilis e voie vei euse et utilisatio o o ita te d’IFN

mRCC: traitement de première ligne

Sunitinib vs pazopanib

mRCC: traitement de première ligne

Essai COMPARZ: sunitinib vs pazopanib

• Primary endpoint: PFS

• Secondary endpoints: OS, ORR, time to response, safety, QoL, medical resource utilization

Pts with mRCC clear-cell histology and no previous

systemic therapy (N = 1110)

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2013;369:722-731.

Pazopanib 800 mg/day

Sunitinib 50 mg/day

(schedule 4/2)

mRCC: traitement de première ligne Essai COMPARZ: sunitinib vs pazopanib

Motzer, NEJM 2013, Motzer, NEJM 2014

SSP (objectif Ire)=8,4 vs 9,5m HR: 1.05 (95% CI, 0.90 to 1.22)

Pazopanib non inférieur à Sunitinib

SG=critère secondaire HR= 0.92; 95% [CI, 0.79 to 1.06]; P = 0.24 SM= 28.3 vs 29.1 mois

COMPARZ: Toxicité différente

Toxicité du sunitinib

– Fatigue, pyrexia

– Hand–foot syndrome, rash, stomatitis, mucosal inflammation, yellow skin

– Dysgeusia, constipation, dyspepsia, GERD

– H poth oidis , ↑ LDH, ↑ thyrotropin

– Pain in limb, edema, epistaxis

– Various laboratory abnormalities

Toxicité du pazopanib

– Change in hair color

– Weight loss

– Alopecia

– ↑ AST/ALT

– ↑ ili u i

– ↑ alkali e phosphatase

– Hypoglycemia

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2013;369:722-731.

mRCC: traitement de première ligne

ESMO guidelines

Escudier et al, ESMO 2016

Nouvelle option en 1ère ligne?

CABOSUN: Cabozantinib vs sunitinib dans les RCC de

risque intermédiaire et mauvais

T.K Choueiri. et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA30_PR

CABOSUN: Cabozantinib vs sunitinib dans les RCC de

risque intermédiaire et mauvais

T.K Choueiri. et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA30_PR

CABOSUN: Cabozantinib vs sunitinib dans les RCC de risque

intermédiaire et mauvais

T.K Choueiri. et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA30_PR

Cabozantinib améliore le taux de réponse : 46% vs 18%

CABOSUN: Cabozantinib vs sunitinib dans les RCC de risque

intermédiaire et mauvais

T.K Choueiri. et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA30_PR

Traite e t ≥ deuxi e lig e du cancer du rein métastatique

Quand faut-il passer à une 2ème ligne?

• Gestion appropriée des effets secondaires: traitement au long court

• Switch rapide à une 2ème ligne: compromet l’ volutio en pratique clinique, l’a t de l’a ti-VEGF (progression rapide de la maladie)

• Tenir compte du bénéfice clinique plutôt que critères RECIST

• Considérer traitements locaux (radiochirurgie stéréotaxique)

• Critères de passage à la 2ème ligne: – Maladie réfractaire (résistance primaire) – Apparition de nouvelles lésions (critères RECIST)+ Progression des lésions

pré-existentes – Maladie rapidement progressive

M.Bojic, M.Schmidinger, Clin Genitourinary Cancer, 2012

Traite e ts sta dards ≥ ème ligne

• Accessibles

– Everolimus

– Axitinib

• Non accessibles

– Cabozantinib

– Nivolumab

– Lenvatinib + everolimus

Drug Control Study Design PFS, Mos OS, Mos

VE

GF

In

hib

ito

rs

Sorafenib[1,2] Placebo Pts previously treated

with IL-2 or IFN-α

5.5 vs 2.8 (HR: 0.44;

P < .000001)

17.8 vs 15.2 (HR: 0.88; P = .146)

17.8 vs 14.3

(HR: 0.78; P = .029)

Axitinib[3,4] Sorafenib

Pts previously treated with sunitinib,

bevacizumab with IFN-α, temsirolimus, or

cytokines

8.3 vs 5.7† (HR: 0.66; P < .0001)

20.1 vs 19.2 (HR: 0.97; P = .374)

mT

OR

i Everolimus[5] Placebo Pts previously treated

with VEGFR TKI

4.9 vs 1.9*

(HR: 0.33; P < .001)*

5.5 vs 1.9†

(HR: 0.32; P < .001)†

14.8 vs 14.4 (HR: 0.87; P = .162)

Temsirolimus[6] Sorafenib Pts previously treated

with sunitinib 4.3 vs 3.9*

(HR: 0.87; P = .19) 12.3 vs 16.6

(HR: 1.31; P = .01)

1. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134. 2. Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3312-3318. 3. Rini BI, et al. Lancet. 2011;378:1931-1939. 4. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol. 2013;14:552-562. 5. Motzer R, et al. Cancer. 2010;116:4256-4265. 6. Hutson TE, et al. J Clin Oncol. 2014;32:760-767.

Etudes de Phase III en 2ème ligne

*Independent review. Investigator. Post-crossover placebo-censored OS data.

mRCC: 2ème ligne

RECORD-1 Phase III : everolimus vs. placebo en 2ème ligne

Motzer R, et al. Lancet 2008.

Everolimus 10 mg qd + BSC*

(n=277)

Placebo + BSC*

(n=139)

Eligibility

mRCC (clear-cell component) Prior VEGFR-TKI* with RECIST

PD o ths

Stratification

MSKCC prognostic criteria for patients with previously treated mRCC (favorable, intermediate or poor)

Prior VEGFR-TKI therapy (1 vs. 2 prior VEGFR-TKIs)

n=416

Primary endpoint: PFS

Secondary endpoints: OS, ORR, safety and QOL

Upon disease progression

RA

N

D

O

M

I

ZA

T

I

O

N

•100%: préalablement traités par TKI •21% en 2ème ligne • 9% lig es

mRCC: 2ème ligne RECORD-1 Phase III : everolimus vs. placebo en 2ème ligne (PFS)

aby central review b ≥5% incidence

PFS, progression free survival; HR, hazard ratio

Motzer RJ et al. Cancer. 2010;116:4256-4265.

Median PFS, months (95% CI)a Everolimus 4.9 (4.0-5.5) Placebo 1.9 (1.8-1.9)

HR, 0.33

95% CI, 0.25-0.43 P < 0.001 (log-rank)

100

80

60

40

20

0

0 2 4 6 8 10 14

Pro

ba

bili

ty, %

Time, months

12

SAFETY

Grade 3/4 AE, %b Everolimus + BSC (n = 274)

Infection 10

Dyspnea 7

Fatigue 5

Laboratory Abnormality, %b

Lymphocytes number decreased

18

Glucose level increased 15

Hemoglobin level decreased

13

Phosphate level decreased

6

Most patients had received ≥1 TKI and immunotherapy

Axitinib background: plus puissant et plus sélectif que

les autres TKI anti-VEGFR

mRCC en 2ème ligne

Phase III AXIS : Axitinib vs sorafenib

Treat until PD,

unmanageable AE, or

withdrawal of consent

Axitinib* 5 mg BID (n = 361)

Primary endpoint: PFS (independent review committee [IRC])

Secondary endpoints: OS, ORR (RECIST), duration of response, safety, QoL

Patients with clear-cell mRCC, refractory to 1

previous first-line therapy (N = 723)

Sorafenib 400 mg BID

(n = 362)

Stratified by previous regimen, ECOG PS (0 vs 1)

*Starting dose 5 mg BID with option for dose titration to 10 mg BID.

Rini BI, et al. Lancet. 2011;378:1931–1939.

mRCC en 2ème ligne

Phase III AXIS : Axitinib vs sorafenib (PFS/tolérance)

a By independent review. b Reported in ≥5% of patients in either arm Rini BI et al. Lancet. 2011;378:1931-1939.

• 35% of patients in the AXIS study were previously treated with cytokines only

0.0 0 2 4 6 8 10

Time, months

PF

S p

rob

abili

ty

12 14 16 18 20

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 Median PFSa (95% CI) Axitinib 6.7 months (6.3-8.6) Sorafenib 4.7 months (4.6-5.6) HR = 0.665 95% CI, 0.544-0.812 P < 0.0001 (log-rank)

Safety

Grade >3 AEs, %b

Axitinib n = 359

Sorafenib

n = 355

Diarrhoea 11 7

Hypertension 16 11

Fatigue 11 5

Decreased appetite

5 4

Hand-foot syndrome

5 16

Asthenia 5 3

Laboratory

Hypophosphatemia

2 16

Lipase elevation

5 15

mRCC en 2ème ligne

Phase III AXIS : Axitinib vs sorafenib

• B fi e de l’axitinib vs sorafénib qq soit la durée de réponse au sunitinib en première ligne mais amplitude du bénéfice plus imp si durée sunitinib prolongée en première ligne

mRCC: 2ème ligne

• TKI-TKI (pas de résistance croisée) ou TKI-Mtor (RECORD 1, RECORD 4)?

• Décision basée sur:

– Réponse à la première ligne

– Préférences du patient

– Index thérapeutique (toxicité de la 1ère ligne)

• Nouvelles options non disponibles: cabozantinib, Nivolumab, lenvatinib+ Everolimus

M a is e d’a tio : Nivolumab

Nivolumab

ASCO GU 2016 - Motzer R et al.

mRCC:≥ ème ligne: Nivolumab vs Everolimus

CheckMate 025 phase III : méthodologie

ASCO GU 2016 Escudier B et al.

mRCC: ≥ e lig e: Cabozantinib vs

Everolimus

METEOR phase III : méthodologie

➜ Le nivolumab apporte un bénéfice significatif en survie globale

SG médiane, mois (IC95)

Nivolumab 25,0 (21,8-NE)

Évérolimus 19,6 (17,6-23,1)

HR = 0,73 ; IC98,5 : 0,57-0,93 ; p = 0,0018

Mois Patients à risque Nivolumab 410 359 305 213 73 3

411 324 265 187 61 2 Évérolimus

Nivolumab

Évérolimus

0 3 6 12 9 15 18 21 24 27 30 33 0,0

0,3

0,1

0,2

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pro

ba

bili

té d

e s

urv

ie g

lob

ale

NE : non évaluable

ASCO® GU 2016 - D’après Motzer R et al., abstr. 498, actualisé

mRCC≥ ème ligne: Nivolumab vs Everolimus

CheckMate 025 phase III : survie globale

Bénéfice en SSP et en SG qq soit le sous-groupe: type de métastases, nb de lignes

antérieures, statut MET de la tumeur, qq soit le groupe de risque initial

ASCO® GU 2016 - Escudier B et al., abstr. 499, actualisé

ASCO 2016 –Choueiri TK et al., abstr. 4506, actualisé

mRCC≥ ème ligne

Essai METEOR: PFS et OS

mRCC: 2ème ligne

Phase II: Lenvatinib + Everolimus vs Everolimus

Motzer, Lancet Onc 2015 Approuvé par la FDA en Mai 2016

Tox gr 3-4: 71%

mRCC: 2ème ligne

ESMO guidelines

Escudier, ESMO 2014

ESMO guidelines 2016

RCC: Take home messages

• Néphrectomie de cytoréduction à l’ e des TKI: p o osti o et intermédiaire

• En première ligne: sunitinib et pazobanib et Beva+IFN (standards)

• ème ligne:

– Dans notre contexte : everolimus, Axitinib

– Contexte international: Nivolumab, cabozantinib, Everolimus+Lenvatinib

• Choix du traitement: efficacité, tolérance, co-morbidités, préférences du patient, expérience du médecin

• Pe spe tives: sig atu e g o i ues p di tives et p o osti ues →→ traitement à la carte, TKI+Immunothérapie