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Tiefes Testosteron beim (erwachsenen) Mann – was

nun?

Christoph Stettler, Endokrinologie, Diabetologie & Klinische

Ernährung, Insel

Testosteron...

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Verschiedene Aspekte

• Diagnostische Schwierigkeiten...

• Was ist normal (Alter, Übergewicht)?

• Who to treat...

• How to treat...

• 45j Patient, müde

• Hausarzt hat Labor gemacht: Testosteron sei5 nM (Norm 9.5-30)

� Ist der Patient hypogonad und was soll man jetzt tun?

Ein Anruf...

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Hypogonadismus:The Endocrine Society‘s Clinical Practice

Guidline

“a clinical syndrome that results from failure of the testis to produce physiological levels of testosterone (androgen deficiency) and a normal number of spermatozoa due to disruption of one or more levels of the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis”

Bhasin S, et al; J Clin Endocrinol Metab 95:2536–2559

Testosteron – was messen?

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TESTOSTERON-gebunden (SHBG/Alb)-frei

LH/FSH

GnRH

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SHBG: Beeinflussende Faktoren

• Erhöhung:

– Alter

– Leberzirrhose, Hepatitiden

– Hyperthyreose

– HIV

– Antikonvulsiva

– Oestrogene

• Erniedrigung:

– Uebergewicht

– Nephrotisches Syndrom

– Hypothyreose

– Akromegalie

– Glukocorticoide, androgene Steroide

Messungen – fehlende Standardisierung

• Totales Testosteron: liquid chromatography-tandem MS besser als Plattform Assays/RIAs

• Freies Testosteron: Equilibrium Dialyse besser als RIA

• Bioverfügbares T: freies + albumingeb. (nach Fällung mit Ammonium Sulfate)

• Berechnetes freies T: aus tot T, SHBG, Albumin, versch. Gleichungen, normal Ranges?

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Faustregel 1

• Totales Testosteron messen

� korreliert am besten mit Symptomen und Folgen desHypogonadismus(Ausnahme: zT im Alter und bei starkem Uebergewicht – SHBG)

• 45j Patient, müde

• Hausarzt hat Labor gemacht: Testosteron sei5 nM (Norm 9.5-30)

� Das war totales Testosteron!

Ein Anruf...

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Was ist normal?

• Hausarztkollege: Labor gibt als Normalbereich (Norm 9.5-30 nM) an

Einfluss des Alters?

EMAS (cross-sectional)•Totales Testo (-0.4%/y)•Freies Testo (-1.3%/y)•steigendes LH•Alter = Abnahme testikuläre Fkt

Wu et al, JCEM 2008

Longitudinale Studien

30y 90y

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Übergewicht

• tieferes TT and fT

• tieferes LH

• Eher zentraleDysfunktion

Wu et al, JCEM 2008

grosse individuelle Variation

• Adjusted age trend: -10% per 10years

• Diabetes & Hypertension ~ 10y aging

• BMI (1 pt) ~ 2y aging

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Testosteronwerte schwanken...

• Bis zu 15% gesunder Männer haben transiente Testosteronwerteunter der Norm

[OR42-2] Abrupt Decrease in Testosterone Following an Oral

Glucose Load in Men

LM Caronia, AA Dwyer, DL Hayden, N Pitteloud, FJ Hayes, Massachusetts Gen Hosp,

Boston, MA

Methods: 75-g OGTT in 74 men (age 51.4 y, BMI 30.8 kg/m2) 42 with normal glucose tolerance, 23 IGT, and 9 T2DM

Results: serum T levels decreased in 73 of the 74 subjects. maximum decrease 25% with levels at 120 minutes remaining significantly lower than baseline

Of the 66 subjects with normal T levels at baseline, 10 (15%) became hypogonadal (T

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Faustregeln 2 und 3

• Einmal ist keinmal� immer mit einer zweiten Messung bestätigen

• Messung immer morgens nüchtern

• 45j Patient, müde

• totales Testosteron 5 nM(Norm 9.5-30)

• Bestätigt nüchtern morgens (6.5 nM)

���� Anamnese, Status

���� hyper- oder hypogonadotrop?

Ein Anruf...

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TESTOSTERON-gebunden (SHBG/Alb)-frei

LH/FSH

GnRH

Hypergonadotroper Hypogonadismus: Häufige Ursachen beim Erwachsenen

Typisch: Spermienproduktion stärker gestört als Testosteronwerte, Gynäkomastie

• Klinefelter (Gynäkomastie, eunuchoider Habitus kleine harte Testes, 1:1000)

• St n Bestrahlung, Chemotherapie

• Infektionen (Mumps), Trauma• Autoimmun

• St n Kryptorchismus, Myotone Dystrophie, Varikozele (?), Ketoconazol, Steroide, Toxine etc.

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Hypogonadotroper Hypogonadismus: Häufige Ursachen beim Erwachsenen

Typisch: Spermienproduktion und Testosteron gleichermassen beeinflusst

• Hypothalamisch/hypophysäre Pathologien

– Hypophysenadenome (Prolactinome, Makroadenome)

– Schwere Krankheit, chron. Opiate

– Hämochromatose, andere infiltrativeProzesse, Einblutungen

– IHH/Kallmann Syndrom (IHH + Anosmie)

IHH Idiopathic hypogonadotropichypogonadism

• Ausschlussdiagnose• Mehrere Gendefekte identifiziert (DAX-1,

GPR54, etc)• Aber: whs oft nicht single mutations

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IHH recovery

• ~10% of IHH erholen sich spontan(Raivio et al NEJM 2007;357:863)

� ev. eine extreme Form einer Pubertastarda?

• 45j Patient, müde

• totales Testosteron 5 nM(Norm 9.5-30)

• Bestätigt nüchtern morgens (6.5 nM)

• Anamnese, Status: gem HA unauffällig, einfach müde...

• LH nicht messbar � hypogonadotrop

Ein Anruf...

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Wann ein MRI?

• Bestätigtes Nüchtern-Testosteron < 7 nM

• Tiefe oder inadäquat normale Gonadotropine

• Hinweise für andere hypophysäre Ausfälle

• Gesichtsfelddefekte

Eine andere Geschichte...

• 60-jähriger Mann macht seine jährliche Kontrolle beim Augenarzt für den LKW-Ausweis

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Gesichtsfelduntersuchung

MRI...

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05.09.2012 31

• 45j Patient, müde

• totales Testosteron 5 nM(Norm 9.5-30)

• Bestätigt nüchtern morgens (6.5 nM)• LH nicht messbar � hypogonadotroper

Hypogonadismus

• Anamnese, Status: gem HA unauffällig, einfach müde, Libido und Erektionen normal (?)

Zurück zum Anruf...

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Symptoms and Signs – bei welchem Level?

• Libidoverlust

• Verminderte Erektionen

• Gynäkomastie

• Verminderte Körper-/Gesichtsbehaarung

• Unerfüllter Kinderwunsch

• Verminderte Knochendichte, Muskelmasse, Kraft

• Hot flushes

• Verminderte Energie, Müdigkeit, leichte Anämie

0 100 200 300 400 500 600

Sexual desire

PSA

Fat mass

Bone resorption

Osteoblast activity

Erectile dysfunction

Strength

Lean mass

Dose-response Beziehung

17nmol/L10nmol/L3.5nmol/LFinkelstein, ENDO 2009

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Faustregel 4

• Zuerst leidet die Libido, die Erektionsfähigkeit erst bei deutlich niedrigerem Testosteronspiegel

� Wenn Libido normal jedoch Erektionsprobleme � eher kein Testosteronproblem

Behandlung... 2 Prinzipien

1. Keine Therapie ohne Diagnose

2. Definition Behandlungsziel

• Fertilität

oder

• Substitution– Welches Präparat?

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HypogonadotroperHypogonadismus (zentral)

• Ursache behandeln

• Kinderwunsch nein � Testosteronersatz

• Kinderwunsch ja �Stimulation (bHCG plus FSH)

� Kombinierte Tx über 12-24 Monate normalisiert Testosteronspiegel in >90%, stimuliert Spermatogenese in bis zu 80%, und erzielt Schwangerschaftsraten von ~50%.

Prädiktive Faktoren bei der Stimulation

• Pos prädiktiv: – Hodengrösse

– Kein Kryptorchismus,

– Normale Pubertät

– Kein vorgängiger Androgengebrauch

• Wenn Schwangerschaft eintritt, unbedingt ins 2. Trimester weiterbehandeln

• Nach Schwangerschaft ev rein mit bHCG weiter therapieren (2. Schwangerschaft?)

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It can take long…

T-Ersatztherapie: Benefits

• Sexualfunktion (Libido, erektile Funktion)

• NICHT: Fertilität!

• „Energie“

• Body composition (Muskelmasse, Knochendichte)

• Diabetesrisiko

• Kardiovaskuläres Risiko (?)

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Risiken...

• Akne

• Male pattern baldness

• Gynäkomastie

• Polycythämie � Schlaf Apnoe suchen

• Prostata Hyperplasie

• Beschleunigung bek. (met) Prostata-CA (?)

• Fertilität sinkt

• Dyslipidämia, kardiovaskuläres Risiko

CVD risk

Testosterone

Testosteron und Herz

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Testosteron und Prostata-CA

• Endogenes Testosteron vs exogenes Testosteron whsper se vergleichbar

• Hypogonade Männer haben ev ein niedrigeres Risiko

• Endocrine Society: >50j (>40j und pos FA) � vor Testosteronsubstitution rektale Untersuchung und PSA (Scores?)

• Bek. Prostata-CA: ??, in der Literatur zT nach radikaler Prostatektomie, nicht messbarem PSA, disease-free > 2J � Testosteronsupplementation möglich?

Präparate zur reinen Substitution

• Nebido (1000mg im, alle 3 Monate)

• Pellets (800mg, sc implantiert, alle 4-6 Mt)

• Testogel (50-100mg täglich, Kontakt!)

• Andriol (40-120mg po täglich)

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Dr. med. T. EstoFMH Endokrinologie und Diabetologie

Outlook• Orale Testosteron-Ester

– Nanomilling

– In Kombination mit 5a-Reductase Inhibitoren (dutasteride) erhöhen T levels und reduzieren DHT

• SARMs (selective androgen receptor modifyiers)– Nicht in DHT konvertiert

– Tissue selective (keine Prostatahyperplasie)

– anabolic:androgenic ratio 3-10:1

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wann Spiegel messen?

• Testosteronspiegel– Nebido und Pellets: am Ende des Intervalls

– Gel: ca nach 1 Woche

– Oral: 3-5 h nach Einnahme

Monitoring

• Hkt vor Beginn, nach 3, 6 Mten, jährlich (> 54% stopp � Schlaf Apnoe, Aderlass)

• Urologische Beurteilung wenn• Prostataknoten palpiert

• Anstieg PSA > 1.4ng/ml in 12 Mten

• Anstieg PSA > 0.4ng/ml*yr basierend auf PSA nach 6 Mten und und f-up > 2 Jahre

• AUA/IPSS prostate symptom score > 19

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• 45j Patient, müde

• totales Testosteron 5 nM(Norm 9.5-30)

• Bestätigt nüchtern morgens (6.5 nM)• LH nicht messbar � hypogonadotroper

Hypogonadismus

• Anamnese, Status: gem HA unauffällig, einfach müde, Libido und Erektionen normal (?)

• Hodengrösse 8-10ml, Gynäkomastie

Und zum Schluss...

• Konstellation tiefes Testosteron und tiefes LH und FSH– Zentrales Problem

(Hypophyse)

– „Externes“ ProblemTESTOSTERON

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Erectile Dysfunction & CVD

• No established benefit for ED by treating CVD, Diabetes, hypertension, hyperlipidemia

• However, optimal treatment of these conditions has other important health benefits

Risk stratification for sexual activity in men with CVD

Low risk intermediate risk high risk

Asymptomatic >3 risk factors (excl. Male) unstable angina6-8 weeks CHF class II uncontrolled hypert.CHF class I non-cardiac event (CVA or hypertrophic cardio-Controlled hypertension PVD) myopathySuccessfull revasc high risk arrythmiaMild valvular heart mod-severe valvulardisease heart disease (AS)

Sexual activity and ED tx OK

Cardiac evaluation

Defer sexual activity

(deBusk RF, Am J Cardiol 2000;86:175-81)

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PDE-5-I

• Effective in 60-70% of men• Less effective in DM, post-radical prostatectomy

or brachytherapy (prostate cancer)• No clearly superior PDE5-I, tadalafil may be

convenient due to longer duration• Start at a middle dose, titrate up if ineffective,

down if side effects• Lower dose if a-Blocker, renal/liver failure• Dose limited to daily (sildenafil/vardenafil), every

2 days (tadalafil)• Metabolised by CYP3A4

PDE-5-I failure?

• Repeat 5-6 times at max dose until stating failure (if tolerated)

• Lack of sexual arousal/stimulation

• Not taking medication 1 hour before sexual intercourse

• Not waiting > 2 hours after meals to take sildenafil/vardenafil (tadalafil: no food effect)

• Androgen deficiency

• Try another PDE-5-I

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• 45j Patient, müde, Hausarzt hat Labor gemacht: Testosteron 5 nM (Norm 9.5-30), LH nicht messbar tief

Ein Telefon...

Study resultsClinical aspects

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T therapy in men with CHDIM Testosterone as TX for angina: AP frequency, exercise tolerance

(Hamm, JCEM 1942, Levine, NEJM 1943)

Acute Therapy: coronary vasodilatation, coronary blood flow(Webb, Circulation 1999)

time to onset of exercise-induced ischemia(Rosano, Circulation 1999, Webb, AmJCardiol 1999)

Chronic Treatment: Global myocardial perfusion =Perfusion in „unobstructed“ coronary territory

(Webb, AmJCardiol 2008)

angina threshold (English, Circulation 2000, Malkin, Heart 2004)

T in men with heart failure

• Acute treatment– Increased cardiac output, reduced systemic

vascular resistance (Pugh, EHJ 2003)

• Chronic treatment (12 months)– Improved functional capacity (Malkin EHJ 06)

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biological action of T on CVD system???

• Modification of CVD risk factors

• Conversion to E2– Defects of synthesis or action: premature

CVD (Maffei JCEM 04)

• Androgen receptor

• Effect on vascular smooth muscle cells

Hypoandrogenism and CVD

Ageing �

Healthy male

Klinefelter

Androgen deprivationtherapy

obesityTreatment???Increased CVD

risk