ανοσιαΤΟΜΟΣ 10, ΤΕΥΧΟΣ 2 • 2014

ISS

N 1

79

0-6

49

0

anosiaQUARTERLY EDITION OF THE HELLENIC SOCIETY OF IMMUNOLOGY

VOLUME 10, NUMBER 2 • 2014

ΤΡΙΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ

′

HELLENIC

SOCIETY OF

IMMUNOLOGY

ΕΛΛΗΝΙΚΗ

ΕΤΑΙΡΕΙΑ

ΑΝOΣOΛOΓΙΑΣ

ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ • 25oς ΚΥΚΛΟΣ (1ο ΜΕΡΟΣ)

Από την Ανοσοπαθοφυσιολογία

στη Νόσο

TPIMHNIAIA EKΔOΣH THΣ EΛΛHNIKHΣ ETAIPEIAΣ ANOΣOΛOΓIAΣΜαιάνδρου 23, 115 28 Αθήνα |Τηλ. +30 210 7211845 | Fαχ: +30 210 7215082 |E-mail: info@helsim.gr |http: //www.helsim.gr

ΕΠΙΤΙΜΟΙ ΠΡΟΕΔΡΟΙ† M. ΠαυλάτουΕ. ΚακλαμάνηΙ. Οικονομίδου

ΔIOIKHTIKO ΣYMBOYΛIO E.E.A.Πρόεδρος : Π. ΜπούραΑντιπρόεδρος : Αικ. Παυλίτου-ΤσιόντσηΓεν. Γραμματέας : Αλ. ΤσιρογιάννηEιδ. Γραμματέας : Θ. ΚεραμιτζόγλουTαμίας : Χ. ΝικολάουMέλη : Κ. Μπαξεβάνης Αικ. Ταράση-Ζαφειροπούλου

ΣYNTAKTIKH EΠITPOΠHΠρόεδρος : Α. ΣαραντόπουλοςΕπίτιμη Πρόεδρος : Π. Μπούρα

Μέλη :A. Poletaev Γ. ΚυριαζήςI. Theodorou Χ. ΝικολάουΜ. Βάρλα-Λευθεριώτη Γ. ΝταλέκοςΕ. Βλαχάκη Χ. ΠαπαστεριάδηΙ. Γκουγκουρέλας Π. ΣκένδροςΜ. Δανιηλίδης Ο. ΤσιτσιλώνηΕ. Κακλαμάνη Κ. ΤσέλιοςΜ. Κανάριου Μ. ΧατζηστυλιανούΙ. Κουντουράς

YΠOBOΛH APΘPΩN-ΣYNΔPOMEΣΓια το περιοδικό A. Σαραντόπουλος Τμήμα Κλινικής Ανοσολογίας Β′ Παθολογικής Κλινικής ΑΠΘΙπποκράτειο Γ.Π.N.Θ. Κωνσταντινουπόλεως 49 | 546 42 ΘεσσαλονίκηTηλ. 2310 892239 & 2310 992810E-mail: alexsar@med.auth.gr

Eτήσια συνδρομή € 30,00

YΠEYΘYNOΣ TYΠOΓPAΦEIOY-ΔIAΦHMIΣEΩNUNIVERSITY STUDIO PRESSΛεωνίδας A. MιχάληςAρμενοπούλου 32, 546 35 ΘεσσαλονίκηTηλ. 2310 209637, 2310 209837, Fax 2310 216647E-mail: info@universitystudiopress.gr

ανοσ′ια

EΛΛHNIKH

ETAIPEIA

ANOΣOΛOΓIAΣ

περιεχόμεναTOMOΣ 10 • TEYXOΣ 2ISSN 1790-6490

ανοσ′ια

Φωτογραφία Εξωφύλλου:

Στη εικόνα απεικονίζονται οι Τιμόνης και Πυλαρινός, Έλληνες πρωτεργάτες στην ιδέα της προφυλακτικής

ανοσοποίησης (εμβολιασμός).

Το ανοσιακό σύστημα από τη σκοπιά της φυσικής αυτοανοσίας

Σ. Αβραμέας, Π. Λυμπέρη ...................................................................................................... 99

Νέες ανοσοθεραπείες στην αντιμετώπιση του καρκίνου

Ε.Α. Αναστασοπούλου, Ι.Φ. Βουτσάς, Μ. Παπαμιχαήλ,

Σ.Α. Περέζ, Κ.Ν. Μπαξεβάνης ........................................................................................... 104

Νέες αντικαρκινικές θεραπείες με τη χρήση βιολογικών παραγόντων

που στοχεύουν τα καρκινικά κύτταρα

Π. Σαμαρά, Ε. Κλάγκου, Δ. Τούκλη, Ο. Τσιτσιλώνη ............................................................ 106

Εισηγήσεις Ετήσιου Μετεκπαιδευτικού Σεμιναρίου ΕΕΑ

25ος Κύκλος (1ο Μέρος) ..................................................................................... 115

TRIMESTRAL EDITION OFTHE HELLENIC SOCIETY OF IMMUNOLOGYMeandrou 23, 115 28 Athens |Tel. + 30 210 7211845 | Fαχ: + 30 210 7215082 |E-mail: info@helsim.gr |http: //www.helsim.gr

HONORARY PRESDENTS† M. PavlatouE. KaklamaniI. Oikonomidou

BOARD OF H.S.I.President : P. BouraVice President : Aik. Pavlitou-TsiontsiGeneral Secretary : Al. TsirogianniSpecific Secretary : Th. KeramitsoglouTreasurer : Chr. NikolaouMembers : C. Baxevanis Aik. Tarasi-Zafeiropoulou

EDITORIAL BOARDEditor in Chief : A. SarantopoulosHonorary President : P. Boura

Members :A. Poletaev G. KyriazisI. Theodorou Ch. NikolaouM. Varla-Leftherioti G. NtalekosE. Vlachaki Ch. PapasteriadiI. Gkougkourelas P. SkendrosM. Daniilidis O. TsitsiloniE. Kaklamani K. TseliosM. Kanariou M. ChatzistilianouI. Kountouras

SUBMISSION OF ARTICLES-SUBSCRIPTIONSanosiaA. Sarantopoulos, editor-in-chiefClinical Immunology Unit, 2nd AUTH Dpt of Internal Medicine Hippokratio Gen. Hospital of Thessaloniki49 Konstantinoupoleos Str. | 546 42 Thessaloniki, GreeceTηλ. +30 2310 892239 & +30 2310 992810E-mail: alexsar@med.auth.gr

Annual subscription € 30,00

PUBLISHERUNIVERSITY STUDIO PRESSLeonidas A. MichalisArmenopoulou 32, 546 35 ThessalonikiTel. 2310 209637, 2310 209837, Fax 2310 216647E-mail: info@universitystudiopress.gr

HELLENIC

SOCIETY OF

IMMUNOLOGYanosiacontents

VOLUME 10 • NUMBER 2ISSN 1790-6490

Cover Image:

On the picture are illustrated Timonis and Pylarinos, pioneers of the practise of prophylactic

immunisation (vaccination).

The immune system from the perspective of natural autoimmunity

S. Avrameas, P. Limperi ........................................................................................................... 99

Novel immunotherapies for cancer treatment

Ε.Α. Αnastasopoulou, I.F. Voutsas, M. Papamichail,

S.A. Perez, C.N. Baxevanis ................................................................................................... 104

Biological therapy in cancer: monoclonal antibodies, small molecular

weight inhibitors and chimeric antigen receptors

P. Samara, E. Klagkou, D. Toukli, O. Tsitsilonis .................................................................. 106

Lecturs of the Annual Seminar of the Hellenic Society of Immunology

25th Course (Part 1) ............................................................................................ 115

Σε αυτό το άρθρο ανασκόπησης περιγράφονται

με συντομία τα κύρια αποτελέσματα που πρόεκυψαν

από τη μελέτη των φυσικών αυτοαντισωμάτων και πα-

ρουσιάζεται η βασική έννοια που προσκομίζουν. Ότι

δηλαδή, αντίθετα από τα γενικώς παραδεκτά, το ανο-

σιακό σύστημα είναι οργανωμένο έτσι ώστε να ανα-

γνωρίζει όλα τα συστατικά του ίδιου του οργανισμού,

αλλά και να αντιδρά συγχρόνως με όλα τα συστατικά

του περιβάλλοντος. Για την απόκτηση μιας πιο εμπε-

ριστατωμένης γνώσης, παρατίθεται μία σειρά απο δη-

μοσιευμένα άρθρα ανασκόπησης για τα φυσικά αυτο-

αντισώματα, τα οποία παρουσιάζουν διάφορες από-

ψεις, αντικατοπτρίζοντας την πολυπλοκότητα του ανο-

σιακού συστήματος1-17.

Όπως είναι κατανοητό, για την ανάπτυξη των ιδεών

που δεσπόζουν σήμερα στην Ανοσολογία χρειάστηκε

περίπου ένας αιώνας για να φτάσουν στη σημερινή

τους μορφή και οι έρευνες που έγιναν, ξεκίνησαν έχο-

ντας σαν κέντρο τους τον άνθρωπο. Έτσι, συχνά για

τη διατύπωση των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκαν

λέξεις που εκφράζουν αισθήματα και συμπεριφορές

αποκλειστικά ανθρώπινες, όπως είναι για παράδειγμα

οι λέξεις φρίκη, ανοχή, κίνδυνος, εκφυλισμός, θεός,

αγνωσία, τιμιότης, ευεργετικός, κακός και ούτω καθε-

ξής. Θα έπρεπε επομένως να υπάρξει μια επιφυλακτι-

κότητα, κάτι που δεν έγινε, για την παραδοχή αυτών

των εννοιών που κατέληξαν στην γενικά ακόμα απο-

δεκτή θεωρία της επιλογής των κλώνων που ορίζει ότι

«το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει με απόλυτη ειδι-

κότητα αντιγόνα και παθογόνους παράγοντες του περιβάλ-

λοντος, αλλά δεν είναι ικανό να αναγνωρίζει τα αντιγόνα

του εαυτού. Όταν μια τέτοια ανοχή στα αντιγόνα του εαυτού

διασπασθεί, θα αναπτυχθεί μια παθολογική κατάσταση».

Οι μελέτες στον τομέα της Ανοσολογίας τα τελευταία

είκοσι χρόνια έδειξαν ότι οι τόσο διαφορετικές δρά-

σεις του ανοσιακού συστήματος προέρχονται από τη

λειτουργία ενός πολύ μεγάλου αριθμού αλληλοεπικα-

λυπτόμενων απλών μηχανισμών που δημιουργούν ένα

εξαιρετικά πολύπλοκο σύστημα. Η πολυπλοκότητα του

ανοσιακού συστήματος ενισχύθηκε ακόμα περισσό-

τερο από τα αποτελέσματα που προέκυψαν μελετώ-

ντας τη φυσιολογική αυτοανοσία και ιδιαίτερα τα φυ-

σικά αυτοαντισώματα.

Το πρώτο και πιο σημαντικό εύρημα από τη με-

λέτη των φυσικών αυτοαντισωμάτων είναι ότι το ανο-

σιακό σύστημα αναγνωρίζει τα αντιγόνα του ίδιου του

οργανισμού (Πίν. 1). Οι μελέτες αυτές έδειξαν καθαρά

ότι στον ορό των υγιών όντων, όλων των ζωικών ειδών

που εξετάσθηκαν, υπάρχουν υψηλές συγκεντρώσεις

αυτοαντισωμάτων, τα οποία αναγνωρίζουν οποιοδή-

ποτε αντιγόνο του εαυτού. Έτσι, βρέθηκαν αυτοαντι-

σώματα που αναγνωρίζουν σχεδόν όλα τα συστατικά

του ανοσιακού συστήματος καθώς και αυτοαντισώμα-

τα που αναγνωρίζουν μόρια της ταυτότητας του ατό-

μου, όπως τα μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστο-

συμβατότητας (ΜΣΙ), τα ανθρώπινα λεμφοκυτταρικά

αντιγόνα και τα αντιγόνα των ομάδων αίματος.

Σε όλα τα είδη των σπονδυλωτών ζώων βρίσκο-

νται πολυμερή αυτοαντισώματα τάξης IgM που ανα-

γνωρίζουν ποικίλα αντιγόνα του εαυτού αλλά συγχρό-

νως εξωγενή αντιγόνα (πολυδραστικά/πολυειδικά αυ-

τοαντισώματα) (Πίν. 2). Στα ανώτερα θηλαστικά, επίσης

βρίσκονται σε υψηλές συγκεντρώσεις, πολυδραστικά

IgG αυτοαντισώματα, με ικανότητα αναγνώρισης αντι-

Το ανοσιακό σύστημα από τη σκοπιά της φυσικής

αυτοανοσίας

Σ. Αβραμέας, Π. Λυμπέρη

Εργαστήριο Ανοσολογίας, Τμήμα Ανοσολογίας, Ελληνικό Ινστιτούτο Παστέρ

ανοσ′ια 2014 ; 10, 2: 99 – 103

Ανασκόπηση

100 Το ανοσιακό σύστημα από τη σκοπιά της φυσικής αυτοανοσίας

γόνων του εαυτού και ξένου, καθώς επίσης, σε χαμη-

λότερες όμως συγκεντρώσεις, πολυδραστικά IgA και

IgE αυτοαντισώματα. Στον φυσιολογικό άνθρωπο για

παράδειγμα, πάνω από το 60% των IgG ανοσοσφαιρι-

νών του αντιστοιχεί σε πολυδραστικά αντισώματα που

αναγνωρίζουν συγχρόνως αντιγόνα του εαυτού και ξέ-

νου. Επιπλέον, στα ανώτερα θηλαστικά βρίσκονται μο-

νοειδικά IgG αντισώματα που αναγνωρίζουν αντιγόνα,

είτε του εαυτού είτε ξένου, σε πολύ χαμηλότερες όμως

συγκεντρώσεις από τα πολυδραστικά IgG αυτοαντι-

σώματα3,7,15. Επομένως, ένα δεύτερο σημαντικό απο-

τέλεσμα που απορρέει από τις μελέτες των φυσικών

αυτοαντισωμάτων είναι η αναγνώριση των αντιγόνων

του εαυτού και του ξένου από τον ίδιο πολυειδικό Β

ανοσοϋποδοχέα. Το ίδιο ισχύει και για τους ανοσοϋ-

ποδοχείς των Τ-κυττάρων όπου, όπως έδειξαν πρό-

σφατες μελέτες, ένας ανοσοϋποδοχέας μπορεί να

αναγνωρίσει πάνω από ένα εκατομμύριο διαφορετικά

πεπτίδια18. Φαίνεται επομένως ότι η αναγνώριση των

αντιγόνων του εαυτού από τον ίδιο ανοσοϋποδοχέα

είναι μια λειτουργία του ανοσιακού συστήματος, που

διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της εξελικτικής διαδι-

κασίας.

Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα συμπεράσματα,

μπορούμε να υποθέσουμε ότι στις αρχικές φάσεις της

εξελικτικής διαδικασίας επιλέχθηκαν πρωτεΐνες με

σκοπό τη δόμηση του οργανισμού. Αργότερα, ένα μέ-

ρος από αυτές τις πρωτεΐνες, διατηρώντας πάντοτε

την ικανότητά τους να αναγνωρίζουν τον εαυτό, προ-

σαρμόσθηκαν για να αναγνωρίζουν επίσης περιβαλ-

λοντικά στοιχεία έτσι ώστε να συμβάλουν στην προ-

φύλαξη του οργανισμού από περιβαλλοντικές επιβλα-

βείς ουσίες. Αυτές οι πρωτεΐνες αντιστοιχούν σε αυτές

που ονομάζουμε σήμερα IgM αντισώματα. Κατά τη

διάρκεια της εξελικτικής διαδικασίας στα ανώτερα θη-

λαστικά ένα μέρος από τα κύτταρα που συνέθεταν

αυτά τα πολυειδικά IgM αυτοαντισώματα απέκτησαν

την ικανότητα ανασυνδυασμού, μετατροπής και σύν-

θεσης από IgM σε IgG, ΙgA και IgE, αποκτώντας έτσι

τη δυνατότητα παραγωγής είτε πολυειδικών IgG, είτε

μονοειδικών IgG αντισωμάτων που αναγνωρίζουν είτε

το εαυτό, είτε το ξένο αντιγόνο. Φαίνεται επομένως

ότι η φυσική ανοσία, που χαρακτηρίζεται στα ανώτερα

θηλαστικά από την παρουσία πολυδραστικών υποδο-

χέων, παρουσίασε κατά την εξέλιξη και επιπλέον χα-

ρακτηριστικά επίκτητης ανοσίας, απαιτώντας έτσι τη

συνεργασία μεταξύ Β- και Τ-κυττάρων. Μια τέτοια δυα-

δική παρουσία φυσικής και επίκτητης ανοσίας ασφα-

λώς προσέδωσε πλεονεκτήματα στην άμυνα του ορ-

γανισμού εναντίον παθογόνων παραγόντων. Εν τού-

τοις, το πιο σημαντικό επίτευγμα φαίνεται να είναι η

ικανότητα του ανοσιακού συστήματος να παράγει,

κατά το δοκούν πολυειδικά ή μονοειδικά IgG αντισώ-

ματα που συμβάλλουν όχι μόνο στη λειτουργία του

ανοσιακού συστήματος αλλά και γενικότερα στην

Πίνακας 1. Φυσικά Αυτοαντισώματα στον ανθρώπινο φυσιολο-

γικό ορό: ορισμένοι από τους αντιγονικούς στόχους τους (εξε-

λικτικά συντηρημένα συστατικά)

Ενδοκυττάρια συστατικά

Ακτίνη, Τουμπουλίνη, Μυοσίνη, Κερατίνη, DNA, Μυοσφαιρί-

νη, Κυτόχρωμα C, Κολλαγόνο, Βασική πρωτεΐνη της μυελίνης,

Προταμίνη

Μεμβρανικά συστατικά

β2-Μικροσφαιρίνη, Σπεκτρίνη, ΜΣΙ, Μόρια HLA και H2,

αντιγόνα ομάδων αίματος

Κυκλοφορούσες πρωτεΐνες

Αλβουμίνη, Τρανσφερρίνη, IgG

Κυτταροκίνες

Ιντερφερόνες, Ιντερλευκίνη 1a, Νεκρωτικός παράγοντας

όγκων (TNF)

Ορμόνες και σχετιζόμενα με ορμόνες μόρια

Ινσουλίνη, Θυρεοσφαιρίνη

Μόρια μικρού μοριακού μεγέθους

Αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο, Χοληστερόλη,

Gal a1-3Gal γλυκοζιτικός επίτοπος, Διφωσφατιδυλογλυκε-

ρόλη, Φωσφατιδικό οξύ, Φωσφατιδυλο-σερίνη

Πίνακας 2. Αντισώματα και Αυτοαντισώματα στον ανθρώπινο

φυσιολογικό ορό: Ισότυπος και Ανοσοδραστικότητα με εαυτά

και ξένα αντιγόνα

IgM: Αυτο-πολυδραστικά

(σχεδόν όλες οι IgM στον ανθρώπινο φυσιολογικό

ορό)

IgG: Αυτο-πολυδραστικά

(>60% των IgG στον ανθρώπινο φυσιολογικό ορό)

Αυτο-μονοειδικά

Ξενο-μονοειδικά

(IgG ειδικές για περιβαλλοντικά αντιγόνα)

IgA: Αυτo-πολυδραστικά

Αυτο-μονοειδικά

Ξενο-μονοειδικά

IgE: Αυτο-πολυδραστικά

Ξενο-μονοειδικά

Σ. Αβραμέας, Π. Λυμπέρη 101

ομοιόσταση του οργανισμού15. Η ανοσολογική μνήμη

είναι το άλλο σημαντικό επίτευγμα. Πράγματι, πρό-

σφατες έρευνες έδειξαν ότι ένα μεγάλο μέρος από τα

IgG Β-κύτταρα μνήμης, σε υγιείς και ασθενείς, φέρουν

υποδοχείς που αναγνωρίζουν συγχρόνως αντιγόνα

του εαυτού και του ξένου19.

Ένα γενικό συμπέρασμα είναι ότι το ανοσιακό σύ-

στημα αναγνωρίζει τα ίδια του τα συστατικά. Η βασική

διαφορά όμως με τα άλλα βιολογικά συστήματα του

οργανισμού που ακολουθούν τον ίδιο νόμο, είναι ότι

αυτή η αναγνώριση δεν περιορίζεται μόνο στα ίδια

του τα συστατικά, αλλά επεκτείνεται στην αναγνώριση

όλων των συστατικών του οργανισμού, καθώς και των

αντιγόνων του περιβάλλοντος. Εγκαθίσταται έτσι ένα

εκτενές δίκτυο από άπειρο αριθμό διασυνδέσεων, που

δημιουργούν έναν ατελείωτο αριθμό συνυπαρχόντων

απλών μηχανισμών, που προσφέρουν σε αυτό το δί-

κτυο πολυπλοκότητα, σταθερότητα αλλά και πλαστι-

κότητα (Εικ. 1). Πολυπλοκότητα, γιατί τα πολυειδικά φυ-

σικά αυτοαντισώματα αντιδρούν με τα άπειρα αντιγό-

να του οργανισμού και του περιβάλλοντος, καθώς και

μεταξύ τους. Σταθερότητα, που εγκαθίσταται από τον

απέραντο αριθμό των διασυνδέσεων, αλλά και πλαστι-

κότητα, γιατί αενάως ένα αντιγόνο παίρνει τη θέση

ενός άλλου σε αυτές τις διασυνδέσεις. Αυτό το ανο-

σολογικό δίκτυο διατηρείται αλλάζοντας συγχρόνως

συνεχώς, για να προσαρμοσθεί στα εξωτερικά και εσω-

τερικά ερεθίσματα της στιγμής. Έτσι, στο τέλος δημι-

ουργείται μια δυναμική ομοιόσταση που είναι συμβατή

με τον κύριο στόχο όλων των ζώντων οργανισμών, την

επιβίωση. Από αυτό το ανοσολογικό δίκτυο φαίνεται

να πηγάζουν οι διάφορες φυσιοπαθολογικές όψεις

που παρουσιάζει το ανοσιακό σύστημα, ανάλογα με

την εκάστοτε κατάσταση. Σε φυσιολογικές καταστά-

σεις, εξωτερικά και εσωτερικά ερεθίσματα δεν είναι

ικανά να αποσταθεροποιήσουν σε μεγάλο βαθμό αυτό

το ανοσιακό δίκτυο, ώστε να εγκατασταθεί μια επίκτη-

τη ανοσοαπόκριση. Όμως, σε αντιγονικά ερεθίσματα

ισχυρότερα από τα φυσιολογικά, το δίκτυο διαταράσ-

σεται και αναδιοργανώνεται για να τα αντιμετωπίσει.

Σε τέτοιες περιπτώσεις, μόνιμες ή παροδικές παθολο-

γικές καταστάσεις μπορούν να εμφανισθούν σε άτομα

με ένα συγκεκριμένο γενετικό υπόβαθρο10.

Η συμμετοχή των φυσικών αυτοαντισωμάτων σε

μια τέτοια ομοιόσταση του οργανισμού υποδηλώνει

ότι τα αντισώματα αυτά θα πρέπει να παίρνουν μέρος

σε διάφορες βιολογικές δράσεις (Πίν. 3). Πράγματι,

μελέτες έδειξαν ότι τα φυσικά αυτοαντισώματα συμ-

μετέχουν στη ρύθμιση των Β- και Τ-κυττάρων καθώς

και στη ρύθμιση των κυτταροκινών. Είναι ικανά να επά-

γουν ή αντίθετα να καταστείλουν κύτταρα, τα οποία

συνθέτουν και εκκρίνουν πρωτεΐνες, ένζυμα ή και βιο-

λογικούς παράγοντες, όπως ορμόνες, χημειοκίνες και

βιοπεπτίδια, να επάγουν την επανασύνθεση της μυελί-

νης, να εκφράζουν, τα ίδια, βιολογικές ιδιότητες, όπως

καταλυτικές, και να είναι ικανά να εισέρχονται σε ζώντα

κύτταρα10-12, 15-17. Οι τόσες διαφορετικές δράσεις τους

φαίνεται να οφείλονται, είτε σε τυπικές αντιδράσεις

αντιγόνου-αντισώματος, είτε σε αντιδράσεις που τους

επιτρέπουν να μιμούνται κλασσικούς βιολογικούς πα-

ράγοντες. Στην τελευταία αυτή περίπτωση, τα φυσικά

αυτοαντισώματα φέρουν στην περιοχή πρόσδεσης

του αντιγόνου παραπλήσιες αλλά συγχρόνως διακρι-

Εικόνα 1. Φυσικά Αυτοαντισώματα: Ανάπτυξη ενός σταθερού δυ-ναμικού ανοσοδικτύου.

Πίνακας 3. Φυσικά Αυτοαντισώματα: Βιολογικός ρόλος στη Φυ-

σιολογία

1. Άμυνα του οργανισμού εναντίον παθογόνων μικροορ-

γανισμών

2. Διατήρηση της ιστικής ομοιόστασης

Απομάκρυνση προϊόντων καταβολισμού, αποπτωτικών

και νεκρωτικών κυττάρων

Ρύθμιση κυτταρικών λειτουργιών: καταλυτική, ορμονική,

σύνθεση νουκλεϊκών οξέων και πρωτεϊνών

3. Ανοσορρύθμιση

Κυτταροκινών

Δενδριτικών, Β- και Τ- κυττάρων

Κοκκιοκυττάρων

Γέφυρα μεταξύ φυσικής και επίκτητης ανοσοαπόκρισης

102 Το ανοσιακό σύστημα από τη σκοπιά της φυσικής αυτοανοσίας

τές τρισδιάστατες δομές με αυτές των κλασσικών βιο-

λογικών παραγόντων, που τους επιτρέπουν να εκφρά-

ζουν παραπλήσιες ή ακόμα και όμοιες δράσεις. Έτσι,

φαίνεται ότι τα φυσικά αυτοαντισώματα αποτελούν μια

πηγή από φυσιολογικά ρυθμιστικά φάρμακα του μέλ-

λοντος, η οποία περιμένει να αξιοποιηθεί.

Τα φυσικά αυτοαντισώματα μετέχουν προστατευ-

τικά αλλά και καμιά φορά βλαπτικά στην άμυνα του ορ-

γανισμού εναντίον παθογόνων παραγόντων, σε αυτοά-

νοσες ασθένειες, στον καρκίνο, στην αθηροσκλήρωση

και σε ορισμένες νευροεκφυλιστικές ασθένειες (Πίν. 4).

Η προστατευτική τους δράση σε τόσο διαφορετικές

παθολογικές καταστάσεις φαίνεται να οφείλεται πρωτί-

στως, αν και άλλες από τις βιολογικές τους ιδιότητες

δεν μπορούν να αποκλειστούν, στην ικανότητά τους να

συμμετέχουν ενεργά στην απομάκρυνση από τον ορ-

γανισμό παθογόνων παραγόντων, αλλοιωμένων κυττά-

ρων, καθώς και προϊόντων καταβολισμού. Με τέτοιους

μηχανισμούς, τα φυσικά αυτοαντισώματα συμμετέχουν

ενεργά στη ρύθμιση της φλεγμονής2,5,7,8,10,12,16,17.

Στην πραγματικότητα, στις περισσότερες ασθέ-

νειες παρατηρείται μια έντονη φλεγμονή που καταλή-

γει στην αποικοδόμηση ιστών και κυττάρων με απο-

τέλεσμα την τοπική ή και την γενική αύξηση των προϊ-

όντων καταβολισμού. Εάν η φλεγμονή εξακολουθεί να

αυξάνεται, τα κύτταρα που παράγουν τα πολυειδικά

φυσικά αυτοαντισώματα ενεργοποιούνται, διαφορο-

ποιούνται και διαιρούνται, δίνοντας έτσι τη δυνατότητα

σε ανακατατάξεις και μεταλλαγές του DNA. Λόγω της

συνεχούς παρουσίας του παθογόνου παράγοντα ή

των αλλοιωμένων κυττάρων, κύτταρα που παράγουν

όλο και περισσότερο ειδικά αντισώματα επιλέγονται,

μερικά εκ των οποίων μπορεί να έχουν παθογονικές

ή αντίθετα προστατευτικές ιδιότητες.

Σήμερα, είναι γενικά αποδεκτό ότι το ανοσιακό

σύστημα έχει ένα μοναδικό και κυρίαρχο ρόλο, την

άμυνα του οργανισμού εναντίον παθογόνων παραγό-

ντων του περιβάλλοντος. Εξακολουθεί να ισχύει πά-

ντοτε η θεωρία της επιλογής των κλώνων που έχει

όμως τροποποιηθεί σε κάποιο βαθμό για να συμπε-

ριλάβει μερικά πρόσφατα αποτελέσματα, μη συμβατά

με αυτή τη θεωρία. Έτσι, το ανοσιακό σύστημα για να

πολεμά κάθε είδους παθογόνους μικροοργανισμούς

συνθέτει ένα απεριόριστο αριθμό ειδικών ανοσοϋπο-

δοχέων δια μέσου ανασυνδυασμών των γονιδιακών τμη-

μάτων VDJ. Αναπόφευκτα, οι συνθέσεις αυτές δημιουρ-

γούν όχι ωφέλιμα υποπροϊόντα, τα οποία συνήθως ονο-

μάζονται «garbage» δηλαδή σκουπίδια ή απορρίματα.

Έτσι 25-50% από τους υποδοχείς των Τ- και Β-κυττάρων

που παράγονται αναγνωρίζουν με ισχυρή συγγένεια

αντιγόνα του εαυτού. Είναι επομένως επικίνδυνα και πρέ-

πει να εξαλειφθούν. Για το σκοπό αυτό το ανοσιακό σύ-

στημα ανέπτυξε ορισμένους ισχυρούς μηχανισμούς, δη-

λαδή κυρίως τη λειτουργική ανέργεια (functional anergy)

και την επεξεργασία υποδοχέων (receptor editing). Αυ-

τές οι πρόσφατες προσαρμογές και ιδέες της θεωρίας

της επιλογής των κλώνων εξακολουθούν βέβαια να αντι-

μετωπίζουν την αναγνώριση του εαυτού ως επικίνδυνη

για τον οργανισμό.

Είναι προφανές ότι οι έννοιες της θεωρίας της

επιλογής των κλώνων δεν είναι συμβατές με αυτές στις

οποίες κατέληξαν οι μελέτες με τα φυσικά αυτοαντι-

σώματα. Ένα τέτοιο συμπέρασμα προϋποθέτει ότι

όλες οι μελέτες έγιναν διερευνώντας την ίδια ανοσο-

λογική κατάσταση (ανοσοαπόκριση). Στην πραγματι-

κότητα όμως, οι τεχνικές που χρησιμοποιήθηκαν την

εποχή της διατύπωσης της θεωρίας της επιλογής των

κλώνων, στα μέσα της δεκαετίας του ’50, δεν ήταν ιδι-

αίτερα ευαίσθητες και απαιτούσαν τη χρήση ανοσοε-

νισχυτικών για την παραγωγή μιας ισχυρής ανοσοα-

πόκρισης που να μπορούσε να μελετηθεί. Αντίθετα,

ιδιαίτερα ευαίσθητες τεχνικές είχαν αναπτυχθεί και

χρησιμοποιήθηκαν, χωρίς ανοσοενισχυτικά, στις πρό-

σφατες μελέτες με τα φυσικά αυτοαντισώματα. Φαίνε-

ται επομένως ότι τα αποτελέσματα και οι έννοιες της

θεωρίας της επιλογής των κλώνων συνδέονται κυρίως

με τη μελέτη της επίκτητης ανοσίας, ενώ αυτές με τα

Πίνακας 4. Φυσικά Αυτοαντισώματα: Δράση σε ορισμένες πα-

θολογικές καταστάσεις

1. Αυτοάνοσα νοσήματα

ΦαΑ* με θετική η αρνητική επίδραση στην ανάπτυξη της

ασθένειας (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, ρευμα-

τοειδής αρθρίτις, διαβήτης τύπου Ι)

2. Καρκίνος

Απομάκρυνση αποπτωτικών κυττάρων

Αναγνώριση σακχαριτιδικών αντιγόνων σχετιζόμενων με

τον όγκο

3. Αθηροσκλήρωση

Προστατευτικά (IgM ΦαΑ) ή παθογονικά (IgG ΦαΑ) ένα-

ντι της φωσφορυλοχολίνης

4. Νευροεκφυλιστικά νοσήματα

Αναγνώριση προϊόντων αποικοδόμησης του β-αμυλοει-

δούς

Αναγνώριση των β-ιντεγκρινών, επαναμυελίνωση και επέ-

κταση των νευριτών

*ΦαΑ: Φυσικά Αυτοαντισώματας

Σ. Αβραμέας, Π. Λυμπέρη 103

φυσικά αυτοαντισώματα συνδέονται κυρίως με τη με-

λέτη της φυσικής ανοσίας. Καταλήγουμε στο συμπέρα-

σμα ότι το ανοσιακό σύστημα κατά τη διάρκεια της φυ-

σιολογικής του λειτουργίας συνθέτει κυρίως πολυειδι-

κούς υποδοχείς, που του επιτρέπουν, σε μια κατάσταση

stress, όπως είναι ο εμβολιασμός ή μια έντονη φλεγμο-

νή, την παραγωγή μονοειδικών ανοσοϋποδοχέων.

Αν και τα αποτελέσματα που έδωσαν οι μελέτες

με τα φυσικά αυτοαντισώματα έχουν γίνει γενικά απο-

δεκτά μόλις την τελευταία δεκαετία, η βασική έννοια

που φέρουν, δηλαδή η αναγνώριση του εαυτού, δεν έχει

ακόμα ενταχθεί στην καθημερινή ανοσολογική σκέψη.

Αυτό φαίνεται να οφείλεται στις κλασσικές έννοιες της

Ανοσολογίας, οι οποίες έχουν διαμορφώσει ένα ορθο-

λογιστικό διανοητικό σύνολο, που είναι εύκολα αποδε-

κτό. Καθαρός διαχωρισμός μεταξύ εαυτού και ξένου,

και αγώνας εναντίον του ξένου όταν αυτό είναι βλαβε-

ρό, είναι πιο κοντά στο ανθρώπινο πνεύμα και κυρίως

στο συναίσθημα, σε σχέση με ένα κομφούζιο μεταξύ

εαυτού και ξένου που φέρνει η φυσική αυτοανοσία.

Συμπερασματικά, οι μελέτες με τα φυσικά αυτο-

αντισώματα δείχνουν ότι το ανοσιακό σύστημα έχει

έναν διευρυμένο ολιστικό ρόλο. Δημιουργεί ένα δίαυλο

επικοινωνίας μεταξύ εσωτερικού και εξωτερικού, ως

προς τον οργανισμό και το περιβάλλον, που του επι-

τρέπει να προσαρμόζει την ομοιοστατική του δράση

σε σχέση με τα στιγμιαία εσωτερικά αλλά και εξωτε-

ρικά ερεθίσματα. Επομένως, το κύριο χαρακτηριστικό

του ανοσιακού συστήματος, αλλά και της ζωής γενι-

κότερα, είναι η πολυπλοκότητα. Μια τέτοια πολυπλο-

κότητα είναι δύσκολο να αναλυθεί εντελώς αντικειμε-

νικά, εάν σκεφτεί κανείς ότι κάθε όν, οποιουδήποτε

ζωικού είδους, έχει ένα διαφορετικό γενετικό υπόβα-

θρο και έχει υποβληθεί σε διαφορετικά εξωτερικά και

εσωτερικά ερεθίσματα. Επομένως ιδέες, έννοιες, θεω-

ρίες, υποθέσεις, όπως ακόμα και αυτές που παρουσιά-

ζονται εδώ, δεν μπορεί παρά να είναι ελλιπείς και πρέ-

πει να αναπροσαρμόζονται με βάση τα συνεχώς ανα-

νεούμενα πειραματικά δεδομένα.

Αλληλογραφία:

Στράτης Αβραμέας

Καθηγητής

Εργαστήριο Ανοσολογίας - Τμήμα Ανοσολογίας,

Ελληνικό Ινστιτούτο Παστέρ

Βασ. Σοφίας 127

115 21 Αθήνα

Τηλ./Φαξ: +30 210 6478808

e-mail: avrameasstratis@pasteur.gr

Bιβλιογραφία

1. Avrameas S. Natural autoantibodies: from “horror auto toxicus”

to “gnothi seauton”. Immunol Today 1991; 12: 154-9.

2. Avrameas S, Ternynck T. The natural autoantibodies system:

between hypotheses and facts. Mol Immunol 1993; 12:

1133-42.

3. Avrameas S, Ternynck T. Natural autoantibodies: the other side

of the immune system. Res Immunol 1995; 146: 235-48.

4. Coutinho A, Kazatchkine MD, Avrameas S. Natural autoanti -

bodies. Curr Opin Immunol 1995; 7: 812-8.

5. Casali P, Schettino EW. Structure and function of natural anti -

bodies. Curr Top Microbiol Immunol 1996; 210: 167-79.

6. Bendtzen K, Hansen MB, Ross C, Svenson Ml. High-avidity auto -

antibodies to cytokines. Immunol Today 1998; 19: 209-11.

7. Lacroix-Desmazes S, Kaveri SV, Mouthon L, et al. Self-reactive

antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals.

J Immunol Methods 1998; 216: 117-37.

8. Ochsenbein AF, Zinkernagel RM. Natural antibodies and com -

plement link innate and acquired immunity. Immunol

Today 2000; 21: 624-30.

9. Notkins AL. Polyreactivity of antibody molecules. Trends Im -

munol 2004; 25: 174-9.

10. Avrameas S, Ternynck T, Tsonis IA, Lymberi P. Naturally oc cur -

ring B-cell autoreactivity: A critical overview. J Autoim -

mun 2007; 29: 213-8.

11. Lutz HU. Homeostatic roles of naturally occurring anti -

bodies: An overview. J Autoimmun 2007; 29: 287-94.

12. Zhou ZH, Zhang Y, Hu YF, et al. The broad antibacterial

activity of the natural antibody repertoire is due to poly -

reactive antibodies. Cell Host Microbe 2007; 1: 51-61.

13. Schwartz-Albiez R, Monteiro RC, Rodriguez M, Binder CJ, Sho -

enfeld Y. Natural antibodies, intravenous immunoglobulin

and their role in autoimmunity, cancer and inflammation.

Clin Exp Immunol 2009; 158: 43-50.

14. Ehrenstein MR, Notley CA. The importance of natural IgM: sca -

venger, protector and regulator. Nat Rev Immunol 2010; 10:

778-86.

15. Avrameas S, Selmi C. Natural autoantibodies in the physiology

and pathophysiology of the immune system. J Autoimmun

2013; 41: 46-49.

16. Mannoor K, Xu Y, Chen C. Natural autoantibodies and asso -

ciated B cells in immunity and autoimmunity. Autoim -

munity 2013; 46: 138-47.

17. Dimitrov JD, Planchais C, Roumenina LT, et al. Antibody poly -

reactivity in health and disease: statu variabilis. J Immunol

2013; 191: 993-9.

18. Wooldridge L, Ekeruche-Makinde J, van den Berg HA, et al. A

single autoimmune receptor recognizes more than a

million different peptides. J Biol Chem 2012; 287: 1168-77.

19. Mouquet H, Scheid JF, Zoller MJ, et al. Polyreactivity increases

the apparent affinity of anti-HIV antibodies by heteroli -

gation. Nature 2010; 467: 591-5.

Introduction

Accumulating evidence has demonstrated that

the immune system is able to develop responses

against tumors which can be positively regulated using

a number of strategies. The postulated impact of can-

cer treatments on the tumor microenvironment in-

cludes therapies designed to target tumor cells which

can also induce changes in the local immune response1.

Such therapies include chemo- and radio-therapies,

hormonal treatment, kinase inhibitors and tumor-spe-

cific monoclonal antibodies1,2. The immunomodulatory

effects induced by these standard treatments can be

amplified in the setting of immunotherapies (ie, im-

munomodulatory antibodies, vaccines, and adoptive

cellular therapy). Such combinatorial modalities may

boost naturally occurring (but apparently suppressed)

antitumor immune responses3. In some patients intra-

tumoral immune responses can slow down tumor

growth or eventually mediate long-lasting tumor re-

gression4. Several of these strategies are currently

being evaluated in clinical studies, where their efficacy

will be ascertained. Unfortunately, despite great ex-

pectations and enormous achievements in cancer im-

munology, immunotherapeutic interventions mostly

aiming at the induction of cytotoxic cellular immunity

and memory so far have met limited success. Vaccina-

tion modalities are effective in breaking tolerance to

tumor-associated antigens, but the response is directed

towards few of the potential epitopes due to immun-

odominance5. This latter poses a major obstacle for ef-

fective immunotherapies because tumor cells that

have lost the immunodominant epitope due to epige-

netic alterations would no longer be recognized and

would evade immune surveillance. Designing a proto-

col for immunotherapy, therefore, requires stimulation

of immune responses targeting a plethora of epitopes.

This can be combined by modulation of mechanisms

controlling the pre-existing antitumor immunity thus

offering ways for overcoming tumor-immune escape

strategies via combinatorial treatments.

Activating an anti-tumor immune

response

To date, the clinical evaluation of immunotherapy

has primarily involved single agents that target individ -

ual steps in the host anti-tumor immune response. Be-

cause the induction, potency and persistence of host

immune responses reflects the complex interplay of

diverse immune cells with progressing tumors6, mono -

therapies are unlikely to address the major mecha-

nisms that impede anti-tumor immunity in all patients.

Indeed, the generation of clinically effec tive anti-tumor

responses probably requires the suc cessful execution

of several immune processes. Preclinical studies indi-

cate that combinations of thera pies that target distinct

steps of anti-tumor immunity might be synergistic6,7,

resulting in stronger and more sustained responses

that accomplish durable tumor destruction.

Novel immunotherapies

Among the several approaches to cancer

immuno therapy, cancer vaccines and monoclonal an-

tibodies that block immune check points are the most

advanced clinically. Cancer vaccines, in which tumor

antigen(s) are co-administered along with an adjuvant,

generally do not produce objective tumor shrinkage.

Monoclonal antibodies blocking immune checkpoints,

such as CTLA-4 and PD-1, can mediate measurable

tumor shrinkage (objective responses) in several cancer

Novel immunotherapies for cancer treatment

E.A. Anastasopoulou, I.F. Voutsas, M. Papamichail, S.A. Perez, C.N. Baxevanis

Cancer Immunology and Immunotherapy Center, “Saint Savas” Cancer Hospital, Athens, Greece

ανοσ′ια 2014 ; 10, 2: 104 – 105

Ανασκόπηση

E.A. Anastasopoulou et al. 105

types, including lung cancer, kidney cancer and mela -

noma8,9. Combination immunotherapy, which can involve

a cancer vaccine administered with an immune check-

point blocking antibody or the co-administration of two

checkpoint blocking antibodies, might be important for

maximizing clinical benefit8,9. Further combination of

other treatment modalities, such as small molecule an-

tagonists, may also successfully evolve. Patients with

BRAF-mutated advanced-stage melanoma have the op-

tion of receiving treatment with ipilimumab or a BRAF

inhibi tor (such as vemurafenib or dabra fenib)10, and pos-

sibly in the near future a combination of a BRAF inhibitor

and a MEK inhibitor (dabrafenib plus trametinib), will be-

come the next standard of care, based on the efficacy

of this combination to significantly prolong progression-

free survival (PFS) compared with dabrafenib alone11.

The distinct activity profiles of the two classes of agents,

together with recent evidence that BRAF inhibi tion has

also immune-enhancing properties, suggest combination

therapy might prove beneficial.

Epilog

Newly developed immunotherapies will need to

address multiple immune pathways and circumvent var-

ious mechanisms of immune evasion and importantly

need to incorporate strategies that contribute to the

potentiation of endogenous responses which were

found to be not only beneficial, but crucial to the elim-

ination of established tumors and the induction of per-

sistent memory responses. Preclinical findings have

translated into clinical development of monoclonal an-

tibodies acting as immune checkpoint inhibitors which

in clinical trials have demonstrated clear evidence of ob-

jective responses, driving renewed enthusiasm for can-

cer immunotherapy. Novel vaccine strategies are also

being implemented, including the addition of costimu-

latory molecules to help activate and expand T-cell re-

sponses, and combination therapies with cytokines,

antibodies, hormones, and chemotherapy that may help

reduce suppressor circuits and initiate an antigen cas-

cade that could allow additional tumor antigens to be

targeted by the immune system12. Importantly, there are

now several studies which have demonstrated clinically

improved overall survival in patients with metastatic

prostate cancer. These positive trials raise the hypothesis

that vaccines have a greater impact on survival when

used in patients with lower disease burden or less ag-

gressive disease (i.e., those with longer predicted sur-

vivals). This suggests that immunotherapy may generate

sustained downward pressure on the growth rate of

the tumor for months to years after vaccination, and

that, despite the lack of dramatic-but-transient de-

creases in tumor volume seen with cytotoxic therapies

such as chemotherapy, this slowed growth rate can

eventually lead to improved survival. This improvement

in survival is more likely to be accentuated if a vaccine

is started earlier in the disease process.

Although much has to be done yet, surely, improved

under-standing of the mecha nisms of endogenous anti-

tumor immunity and the translation of these concepts

into efficacious immunotherapies that prolong patient

survival has reinforced the long-standing idea that im-

munity plays an impor tant part in cancer pathogenesis.

Correspondence:

Constantinos N. Baxevanis

e-mail: costas.baxevanis@gmail.com

References

1. Kershaw MH, Devaud C, John LB, Westwood JA, Darcy PK. En -

hancing immunotherapy using chemotherapy and radiation

to modify the tumor microenvironment. Oncoim munology.

2013; 2: e25962.

2. Hu-Lieskovan S, Robert L, Homet MB, Ribas A. Combining

targeted therapy with immunotherapy in BRAF-mutant

melanoma: promise and challenges. J. Clin. Oncol. 2014;

32: 2248-2254.

3. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Mechanism of

action of conventional and targeted anticancer therapies:

reinstating immunosurveillance. Immunity. 2013; 39: 74-88.

4. Zitvogel L, Apetoh L, Ghiringhelli F, Andre F, Tesniere A, Kroemer

G. The anticancer immune response: indispensable for

therapeutic success? J. Clin. Invest 2008; 118: 1991-2001.

5. Chen W, McCluskey J. Immunodominance and immunodo mina -

tion: critical factors in developing effective CD8+ T-cell-ba -

sed cancer vaccines. Adv. Cancer Res. 2006; 95: 203-247.

6. Cha E, Fong L. Immunotherapy for prostate cancer: biology and

therapeutic approaches. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 3677-3685.

7. Vanneman M, Dranoff G. Combining immunotherapy and

targe ted therapies in cancer treatment. Nat. Rev. Cancer

2012; 12: 237-251.

8. Melero I, Grimaldi AM, Perez-Gracia JL, Ascierto PA. Clinical

deve lopment of immunostimulatory monoclonal

antibodies and opportunities for combination. Clin.

Cancer Res. 2013; 19: 997-1008.

9. Melero I, Hervas-Stubbs S, Glennie M, Pardoll DM, Chen L. Im -

munostimulatory monoclonal antibodies for cancer the -

rapy. Nat. Rev. Cancer 2007; 7: 95-106.

10. Menzies AM, Long GV. Recent advances in melanoma sy -

stemic therapy. BRAF inhibitors, CTLA4 antibodies and

beyond. Eur. J. Cancer 2013; 49: 3229-3241.

11. Menzies AM, Long GV. Systemic treatment for BRAF-mutant

melanoma: where do we go next? Lancet Oncol. 2014; 15:

e371-e381.

12. Drake CG. Combination immunotherapy approaches. Ann.

Oncol. 2012; 23 Suppl 8: viii41-viii46.

Εισαγωγή

Σύμφωνα με τα στατιστικά στοιχεία που παρου-

σιάστηκαν στο τελευταίο Συνέδριο της Αμερικανικής

Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO 2013), περίπου

1,6 εκατομμύρια νέων περιστατικών καρκίνου αναμένο-

νταν να διαγνωστούν το 2013 στις ΗΠΑ. Ο αριθμός εί-

ναι μεγάλος. Πρέπει, όμως, να συνυπολογίσουμε ότι σή-

μερα, αφ΄ ενός έχει επιτευχθεί θεαματική πρόοδος στην

κατανόηση των μηχανισμών που πυροδοτούν την ανά-

πτυξη του καρκίνου και έχουν ταυτοποιηθεί εκατοντά-

δες μοριακές αλλαγές που σχετίζονται με την εμφάνιση

κακοήθειας, και αφ’ ετέρου έχουν αναπτυχθεί πολλές

νέες εξειδικευμένες θεραπείες με φαρμακευτικά σκευ-

άσματα που στοχεύουν αυτές ακριβώς τις αλλαγές. Οι

νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις έχουν μετατρέψει πολ-

λά περιστατικά καρκίνου σε χρόνια νοσήματα. Άλλες,

εξασφαλίζουν παρατεταμένη επιβίωση, ακόμα και πλήρη

ίαση. Από το1990, τα ποσοστά θανάτου από καρκίνο

έχουν μειωθεί κατά 21% μεταξύ ανδρών και κατά 12%

μεταξύ γυναικών, και σήμερα στις ΗΠΑ υπάρχουν πάνω

από 13 εκατομμύρια επιζώντες από καρκίνο1.

Στο ίδιο συνέδριο παρουσιάστηκαν τα 10 κορυφαία

νέα φάρμακα για θεραπευτική χρήση σε ασθενείς με

καρκίνο2. Ανάμεσα σε αυτά συμπεριλήφθηκαν 5 μονο-

κλωνικά αντισώματα (mAbs), τα Nivolumab (BMS-

936559), Obinutuzumab (GA101), Lambrolizumab (MK-

3475), Daratumumab και MPDL320A, και 4 μικρομο-

ριακοί αναστολείς κινασών, οι Ibrutinib (PCI-32765), Pal-

bociclib (PD-0332991), LDK378 και Idelalisib (GS-1101)

(Πίν. 1), δύο κατηγορίες φαρμάκων με ιδιαίτερα εντυ-

πωσιακά αποτελέσματα κλινικών μελετών. Φαίνεται πλέ-

ον ότι η προσεκτική, όπως αποδείχθηκε και χρονοβόρα,

αποκωδικοποίηση βασικών βιολογικών λειτουργιών και

η μετάφραση των βιολογικών μηχανισμών σε σωτήρια

για την ανθρώπινη ζωή φαρμακευτικά σκευάσματα, πα-

Νέες αντικαρκινικές θεραπείες με τη χρήσηβιολογικών παραγόντων που στοχεύουντα καρκινικά κύτταρα

Π. Σαμαρά, Ε. Κλάγκου1, Δ. Τούκλη1, Ο. Τσιτσιλώνη

Τομέας Φυσιολογίας Ζώων και Ανθρώπου, Τμήμα Βιολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών1 Iσότιμη συμμετοχή

ανοσ′ια 2014 ; 10, 2: 106 – 114

Ανασκόπηση

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Η νέα γενιά μονοκλωνικών αντισωμάτων (mAbs) που στοχεύουν τα μόρια-«φρένα» της ενεργοποίησης των T λεμφοκυττάρων, οιπλέον πρόσφατα εγκεκριμένοι μικρομοριακοί αναστολείς καίριων σηματοδοτικών μορίων (κινασών) των καρκινικών κυττάρων καιη χορήγηση γενετικά τροποποιημένων αυτόλογων Τ λεμφοκυττάρων που εκφράζουν χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς (CARs),υπόσχονται παράταση της επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο και σε πολλές περιπτώσεις ακόμα και την πλήρη ίασή τους. Η γνώσηπου αποκτήθηκε από τη διαλεύκανση μηχανισμών βασικής κυτταρικής βιολογίας στον τομέα της ανοσολογίας και της ανοσοθε-ραπείας του καρκίνου και η μετάφραση των προκλινικών ερευνητικών αποτελεσμάτων σε επιτυχημένα θεραπευτικά πρωτόκολλαστην κλινική πράξη, συντέλεσαν ώστε το 2013 να χαρακτηριστεί ως χρονιά-σταθμός για την αντικαρκινική θεραπεία. Στην ανασκό-πηση αυτή παραθέτουμε τα τελευταία επιτεύγματα της βιολογικής θεραπείας-ανοσοθεραπείας του καρκίνου με τη χρήση mAbs,αναστολέων κινασών και των CARs, κάνοντας αναφορά στις σημαντικότερες κλινικές δοκιμές, και στις μελλοντικές προοπτικές αυ-τών των θεραπευτικών παρεμβάσεων.

Λέξεις κλειδιά: ανοσοθεραπεία του καρκίνου, μονοκλωνικά αντισώματα, μικρομοριακοί αναστολείς, χιμαιρικοί αντιγονικοί υποδοχείς.

Π. Σαμαρά και συν. 107

ρέχουν νέους τρόπους αντιμετώπισης του καρκίνου

που βασίζονται στη βιολογική θεραπεία και την ανο-

σοθεραπεία.

Αντικαρκινική θεραπεία με τη χρήση

μονοκλωνικών αντισωμάτων

Η αρχική ιδέα των «μαγικών σφαιρών» (magic

bullets) που θα στόχευαν εκλεκτικά παθογόνους μι-

κροοργανισμούς, διατυπώθηκε στις αρχές του 20ου αι-

ώνα από τον Paul Ehrlich (Βραβείο Nobel, 1908). Η

ανάπτυξη της μεθόδου παραγωγής των mAbs από

τους G. Koehler, C. Milstein και N. K. Jerne (Βραβείο

Nobel, 1984), έδωσαν το έναυσμα για την ευρύτερη

θεραπευτική χρήση τους. Σήμερα, mAbs που στοχεύ-

ουν ογκοειδικά ή ογκοσχετιζόμενα αντιγόνα στα καρ-

κινικά κύτταρα χρησιμοποιούνται είτε γυμνά (Cetux-

imab), είτε ως φορείς ραδιενεργών ισοτόπων (Ibritu-

momab tiuxetan), ανοσοτοξινών ή χημειοθεραπευτι-

κών φαρμάκων (Trastuzumab emtansine) που δρουν

στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Με τη χρήση τεχνι-

κών γενετικής μηχανικής, τα mAbs ποντικού μετασχη-

ματίζονται πλέον σε χιμαιρικά ή εξανθρωποποιημένα

(όπου οι μεταβλητές (V) περιοχές ή οι συμπληρωμα-

τικές καθοριστικές περιοχές (CDR) μη ανθρώπινων

αντισωμάτων ενσωματώνονται στις σταθερές (C) πε-

ριοχές ανθρώπινων αντισωμάτων, αντίστοιχα), παρέ-

χοντας τη δυνατότητα παραγωγής μορίων χαμηλής

ανοσογονικότητας για χρόνια θεραπευτική χορήγηση.

Επιπλέον, με τις τεχνολογίες της δημιουργίας διαγονι-

διακών ποντικών και των βιβλιοθηκών Fab θραυσμάτων

σε φάγους, παράγονται και πλήρως ανθρώπινα mAbs.

Η ονοματολογία των mAbs ακολουθεί συγκεκρι-

μένο πρότυπο. Το πρόθεμα πριν το -mab δηλώνει το

βιολογικό οργανισμό προέλευσης του αντισώματος.

Για παράδειγμα, το πρόθεμα -ο- υποδηλώνει ότι το

mAb προέρχεται από ποντίκι (Edrecolomab), το -xi-

ότι είναι χιμαιρικό (Rituximab), το -zu- ανθρωποποιη-

μένο (Trastuzumab) και το -u- ανθρώπινο (Ipilimum-

ab). Σήμερα, δεκατρία mAbs έχουν εγκριθεί από τον

Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων

(FDA) για χρήση σε καρκινοπαθείς (Πίν. 2) και πολλά

περισσότερα βρίσκονται σε στάδιο αξιολόγησης σε

κλινικές δοκιμές. Δοκιμάζεται επίσης, σε κλινικές δοκι-

μές φάσης Ι-III, η συνδυαστική χορήγηση mAbs με χη-

μειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία ή η παράλληλη χο-

ρήγηση περισσότερων του ενός mAb3.

Οι στόχοι των mAbs αφορούν κυρίως αντιγόνα

που εκφράζονται στα ή εκκρίνονται από τα καρκινικά

κύτταρα. Για παράδειγμα, στο μη-Hodgkin λέμφωμα ή

τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, τα εγκεκριμένα

mAbs δεσμεύονται σε μόρια των Β κυττάρων (CD20,

CD52) επάγοντας την απόπτωσή τους. Σε συμπαγείς

Πίνακας 1. Τα 10 κορυφαία νέα φάρμακα για τον καρκίνο (ASCO 2013)2

Όνομα Τύπος φαρμάκου Στόχος Τύπος καρκίνου Εταιρεία

Ibrutinib (PCI-32765) Αναστολέας κινάσης Κινάση τυροσίνης Β κυτταρικές κακοήθειες Pharmacyclics καιτου Bruton (BTK) Johnson & Johnson

Bristol-Myers

Nivolumab (BMS-936559) Μονοκλωνικό αντίσωμα PD-1 στα Τ λεμφοκύτταρα Συμπαγείς όγκοι Squibb και OnoPharmaceuticals

Palbociclib (PD-0332991) Αναστολέας κινάσης Εξαρτώμενη από την κυ- Μεταστατικός του μαστού Pfizerκλίνη κινάση (CDK) 4 και 6

Obinutuzumab (GA101) Μονοκλωνικό αντίσωμα CD20 Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Roche Glycart

Lambrolizumab (MK-3475) Μονοκλωνικό αντίσωμα PD-1 στα Τ λεμφοκύτταρα Μελάνωμα Merck

LDK378 Αναστολέας κινάσης Κινάση του αναπλαστικού Μη μικροκυτταρικός πνεύμονα Novartisλεμφώματος (ALK)(εκλεκτικός αναστολέας)

Talimogene laherparepvec Ιός Ογκολυτικός ιός Μελάνωμα Amgen(OncoVex)

Daratumumab Μονοκλωνικό αντίσωμα CD38 Πολλαπλούν μυέλωμα Johnson & Johnsonκαι Genmab

Idelalisib (GS-1101) Αναστολέας κινάσης Κινάση PI3K delta Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Gilead Sciencesκαι ασυμπτωματικό λέμφωμαμη-Hodgkin

MPDL3280A Μονοκλωνικό αντίσωμα PD-L1 στα δενδριτικά Νεφρός, πνεύμονας, έντερο, Genentech/Rocheκαι καρκινικά κύτταρα γαστρεντερικός

108 Νέες αντικαρκινικές θεραπείες με τη χρήση βιολογικών παραγόντων που στοχεύουν τα καρκινικά κύτταρα

όγκους, τα mAbs στοχεύουν υποδοχείς αυξητικών πα-

ραγόντων (EGFR, HER2, RANKL) ή διαλυτούς αγγει-

ογενετικούς παράγοντες (VEGF).

Στη νεότερη προσέγγιση της χρήσης των mAbs

στον καρκίνο, στοχεύονται όχι τα καρκινικά κύτταρα,

αλλά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, με

στόχο την αναστροφή της επαγόμενης από τον όγκο

λεμφοκυτταρικής ανοσοκαταστολής και την ενίσχυση

της ανοσολογικής απάντησης έναντι των καρκινικών

κυττάρων. Εδώ και 30 χρόνια, ήταν γνωστό ότι το ανο-

σοποιητικό σύστημα, όταν ενεργοποιηθεί κατάλληλα,

μπορεί να δώσει επαρκείς αντικαρκινικές απαντήσεις.

Στους περισσότερους καρκινοπαθείς ανιχνεύονται

ογκοδραστικά κύτταρα, κυρίως γιατί οι όγκοι εκφράζουν

μεταλλαγμένες πρωτεΐνες ή καρκινικά αντιγόνα τα οποία

είναι, δυνητικά, ανοσογόνα. Οι απαντήσεις, όμως αυτές,

σπάνια έχουν δείξει κλινικό όφελος per se.

Το ipilimumab (Yervoy®, Bristol-Myers Squibb) εί-

ναι το πρώτο mAb που στοχεύει το επιφανειακό μόριο

των ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων CTLA-4. Ο αρ-

νητικός ρυθμιστής της ανοσοαπάντησης CTLA-4 ανα-

καλύφθηκε το 19874. Φυσιολογικά, συνδέεται με τα συν-

διεγερτικά μόρια CD80/CD86 των αντιγονοπαρουσια-

στικών κυττάρων (APC), λειτουργώντας ως ισχυρό φρέ-

νο/σημείο ελέγχου της ενεργοποίησης και του πολλα-

πλασιασμού των Τ κυττάρων μετά την αναγνώριση του

αντιγόνου. Στον καρκίνο, η πιθανότητα θεραπευτικής

στόχευσης του CTLA-4 άρχισε να διαφαίνεται το 1996,

όταν ο J. Allison5 διατύπωσε την ιδέα ότι αναστέλλοντας

τον αναστολέα της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων (δηλ.

το μόριο CTLA-4) θα «απελευθέρωνε» το ανοσοποιη-

τικό σύστημα ώστε να καταστρέψει τα καρκινικά κύττα-

ρα. Έδειξε ότι η χορήγηση mAb έναντι του CTLA-4 σε

ποντίκια, απέκλεισε την in vivo αλληλεπίδραση του CTLA-

4 με τα CD80/CD86, απελευθερώνοντας το φρένο των

Τ λεμφοκυττάρων, ενίσχυσε την απόκρισή τους και την

αντικαρκινική ανοσία τους έναντι των καρκινικών κυττά-

ρων και τελικά, οδήγησε σε υποστροφή των όγκων των

ζώων5. Ο CTLA-4 αποκλεισμός προκάλεσε επίσης το

θάνατο των ρυθμιστικών Τ κυττάρων, τα οποία επιτείνουν

την ανοσοκαταστολή στο μικροπεριβάλλον του όγκου,

με μηχανισμό που δεν είναι πλήρως αποσαφηνισμένος

(πιθανά μέσω εξαρτώμενης από αντίσωμα κυτταρικής

κυτταροτοξικότητας, ADCC). Τα καινοτόμα αυτά απο-

τελέσματα υπέδειξαν ότι μπορούμε να εκμεταλλευτούμε

θεραπευτικά όχι μόνο mAb-αγωνιστές, αλλά και mAb-

ανταγωνιστές που αναστρέφουν την καταστολή των Τ

λεμφοκυττάρων που προκαλείται από τον καρκίνο.

Πίνακας 2. Εγκεκριμένα από τον FDA mAbs για χρήση στην αντικαρκινική θεραπεία (2013)

mAb Εμπορικό όνομα Στόχος Μηχανισμός δράσης Τύπος καρκίνου

Trastuzumab Herceptin HER2 Αναστέλλει τη σηματοδότηση Μαστός, γαστρεντερικός, γαστροοισο-μέσω του HER2 φαγικός

Cetuximab Erbitux EGFR ADCC, αναστέλλει τη σηματο- Έντερο, κεφαλής και τραχήλουδότηση μέσω EGFR

Panitumumab Vectibix EGFR Αναστέλλει τη σηματοδότηση Μεταστατικός εντέρουμέσω EGFR

Bevacizumab Avastin VEGF Αναστέλλει τη σηματοδότηση Έντερο, μαστός, μη μικροκυτταρικόςμέσω του VEGF πνεύμονα, νεφρός, πολύμορφο γλοιο-

βλάστωμα, ωοθηκών

Ipilimumab Yervoy CTLA-4 Αναστέλλει τη σηματοδότηση Μεταστατικό μελάνωμαμέσω του CTLA-4

Denosumab Xgeva RANKL Αναστέλλει το RANKL Οστικές μεταστάσεις από συμπαγείςστους οστεοκλάστες όγκους

Rituximab Mabthera CD20 ADCC, CDC, επάγει απόπτωση Λέμφωμα μη-Hodgkin, υποτροπιάζου-σα χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Alemtuzumab Campath CD52 ADCC, CDC, επάγει απόπτωση Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Ofatumumab Arzerra CD20 ADCC, CDC Ανθεκτική χρόνια λεμφοκυτταρικήλευχαιμία

90Y-Ibritumomab-tiuxetan Zevalin CD20 Σύζευγμα με ραδιοϊσότοπο Οζώδες λέμφωμα

Brentuximab vedotin Adcetris CD30 Σύζευγμα με αντιμιτωτικό παράγοντα CD30+ λέμφωμα Hodgkin

131I-tositumomab Bexxar CD20 Σύζευγμα με ραδιοϊσότοπο Λέμφωμα μη-Hodgkin

Gemtuzumab ozogamicin Mylotarg CD33 Σύζευγμα με κυτταροτοξικό παράγοντα Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Π. Σαμαρά και συν. 109

Η έγκριση του ipilimumab από τον FDA το 2011,

βασίστηκε στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή κλινική

δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε 676 ασθενείς με μεταστατικό με-

λάνωμα σταδίου ΙΙΙ/IV. Η χορήγηση ipilimumab ως μο-

νοθεραπεία, παρέτεινε την επιβίωση ή σταθεροποίησε

τη νόσο σε ποσοστό σχεδόν 46% για 12 μήνες και

24% για 24 μήνες6. Η επίδραση του ipilimumab ήταν

ανεξάρτητη της ηλικίας, του φύλου, των επιπέδων γα-

λακτικής αφυδρογονάσης, του σταδίου της νόσου ή

της προηγηθείσας χορήγησης ιντερλευκίνης IL-2. Αν

και το 60% των ασθενών εμφάνισαν ανοσοσχετιζόμε-

νες παρενέργειες, 10-15% των οποίων χαρακτηρίστηκαν

ως σοβαρές (βαθμού 3-4), από το γαστρεντερικό σύ-

στημα (διάρροια, ναυτία, κολίτιδα, κοιλιακό άλγος), το

δέρμα (λεύκη, κνησμό, εξάνθημα), τους ενδοκρινείς

αδένες (υποθυρεοειδισμό, υποϋποφυσισμό, επινεφρι-

διακή ανεπάρκεια), και άλλες (ανορεξία, αίσθημα κό-

πωσης, δύσπνοια, πυρεξία, κεφαλαλγία), το κλινικό όφε-

λος της θεραπευτικής χορήγησης του ipilimumab ήταν

αντικειμενικά μεγαλύτερο. Σήμερα, έχουν εγκριθεί 172

κλινικές δοκιμές του ipilimumab για τον καρκίνο του

πνεύμονα [μικροκυτταρικό (SCL) και μη (NSCL)], μα-

στού, ωοθηκών, παγκρέατος, προστάτη και τραχήλου

της μήτρας, το λέμφωμα Hodgkin, το Β κυτταρικό λέμ-

φωμα, κ.ά.Δοκιμάζεται επίσης ο συνδυασμός ipilimum-

ab με IL-2, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία ή άλλα βιο-

λογικά φάρμακα (π.χ. mAb ή/και αναστολείς κινασών)

σε ασθενείς με μελάνωμα, όγκους του πνεύμονα, κ.α.7.

Η κλινική επιτυχία του ipilimumab οδήγησε στην

παραγωγή και άλλων mAb-ανταγωνιστών με ακόμα

θεαματικότερα κλινικά αποτελέσματα και ηπιότερες

παρενέργειες. Στις αρχές του 1990, η ομάδα του Ιάπω-

να βιολόγου T. Honjo ανακάλυψε ένα νέο μόριο που

εκφράζεται στα Τ κύτταρα που πεθαίνουν, το οποίο

ονόμασε PD-1 (programmed death-1) και επίσης, λει-

τουργεί ως φρένο των Τ κυττάρων8. Ο φυσιολογικός

ρόλος του PD-1 είναι να αποτρέπει την ανεξέλεγκτη

ενεργοποίηση των Τ κυττάρων μετά την ανοσιακή

απάντηση. Ο συνδέτης του, PD-L1, συχνά εκφράζεται

στα καρκινικά κύτταρα ή τα κύτταρα του ανοσοποιη-

τικού συστήματος που διηθούν τους όγκους. Εξελικτι-

κά, ο ρόλος των PD-1 και PD-L1 πιθανότατα είναι να

λειτουργούν ως ρυθμιστικό σημείο ελέγχου έναντι ιι-

κών λοιμώξεων, αποτρέποντας την υπερενεργοποίηση

των Τ κυττάρων και την επίθεσή τους σε γειτονικά μη

μολυσμένα κύτταρα. Για παράδειγμα, τα φυσιολογικά

κύτταρα αντιδρούν στην απελευθέρωση IFN-γ με έκ-

φραση του PD-L1, για να προστατευτούν από τα δρα-

στικά Τ κύτταρα. Τα καρκινικά κύτταρα πιστεύεται ότι

αντιδρούν με τον ίδιο τρόπο στα κυτταροτοξικά Τ

κύτταρα που εκκρίνουν IFN-γ στο μικροπεριβάλλον

του όγκου. Έτσι, η πρόσδεση του PD-L1 του καρκινικού

κυττάρου με το PD-1 του Τ κυττάρου έχει ως αποτέ-

λεσμα την αναστολή της δράσης του Τ κυττάρου. Ο

μηχανισμός που φαίνεται να χρησιμοποιείται από το

καρκινικό κύτταρο περιλαμβάνει την αποφωσφορυλίω-

ση της κυτταροπλασματικής περιοχής του PD-1, απε-

νεργοποιώντας το μονοπάτι της φωσφατιδυλοϊνοσι-

τολικής 3-κινάσης στα Τ κύτταρα, μειώνοντας, έτσι, την

ικανότητά τους να απελευθερώνουν κυτταροτοξικά

μόρια από τα κοκκία τους3. Συνεπώς, η χορήγηση mAb

έναντι του PD-1 ή του PD-L1 οδηγεί σε άρση της κα-

ταστολής των Τ κυττάρων και την επίθεσή τους, τελικά,

στα καρκινικά κύτταρα. Εάν αυτή η ανοσοαπάντηση

διατηρηθεί, θα μπορούσε να οδηγήσει σε ταχεία και

κλινικά μετρήσιμη συρρίκνωση του όγκου. Πράγματι,

το 2006, ο Drew Pardoll στο Πανεπιστήμιο Johns

Hopkins των ΗΠΑ, χορήγησε σε καρκινοπαθείς mAb

έναντι του PD-1. Σε 5 από τους 39 ασθενείς, οι όγκοι

υποστράφηκαν και η συνολική τους επιβίωση παρατά-

θηκε πέρα από κάθε προσδοκία9.

Σήμερα, τα εγκεκριμένα mAbs που ανταγωνίζο-

νται την αλληλεπίδραση του PD-1 των Τ κυττάρων με

τους συνδέτες του, PD-L1 και PD-L2 που βρίσκονται

στα καρκινικά κύτταρα, είναι δύο, τα nivolumab και

lambrolizumab, ενώ έχει επίσης δοκιμαστεί και το mAb

MPDL3280A, το οποίο στοχεύει τον PD-L1. Αν και η

επαγόμενη ενεργοποίηση των Τ κυττάρων δεν είναι

τόσο ισχυρή όσο με το ipilimumab, οι παρενέργειες

που σημειώθηκαν μετά τη χορήγηση nivolumab ή lam-

brolizumab ήταν ηπιότερες, και μετά από θεραπεία με

MPDL3280A ακόμα πιο περιορισμένες.

Στην πρώτη κλινική δοκιμή φάσης Ι με nivolumab

σε 296 ασθενείς με διάφορους τύπους καρκίνου πα-

ρατηρήθηκε υποστροφή των όγκων στο 25% των ασθε-

νών σε διάστημα 12-24 μηνών, και σε αρκετούς από αυ-

τούς, οι αντικαρκινικές απαντήσεις διήρκησαν για πε-

ρισσότερο από 1 έτος. Ασθενείς των οποίων οι όγκοι

εξέφραζαν το PD-L1 (PDL1+) έδωσαν τις καλύτερες

απαντήσεις, ενώ σε σύγκριση με το ipilimumab, λιγότεροι

ασθενείς (42%) εμφάνισαν παρενέργειες, με σοβαρό-

τερη την πνευμονίτιδα10. Αντίστοιχα, στην πρώτη κλινική

δοκιμή φάσης Ι με lambrolizumab σε 135 ασθενείς με

προχωρημένου σταδίου μελάνωμα, 38% από αυτούς

παρουσίασαν πλήρη ύφεση της νόσου για μέχρι και 11

μήνες, αλλά και σε αυτούς η σημαντικότερη παρενέργεια

που καταγράφηκε ήταν η πνευμονίτιδα11. Σημαντικό επί-

σης στοιχείο ήταν ότι η ανταπόκριση στη θεραπεία με

lambrolizumab ήταν ανεξάρτητη της προηγηθείσας χο-

ρήγησης ipilimumab στον ίδιο ασθενή.

Τέλος, η κύρια κλινική δοκιμή φάσης Ι με το mAb

έναντι του PD-L1, MPDL3280A, σε 207 ασθενείς με

110 Νέες αντικαρκινικές θεραπείες με τη χρήση βιολογικών παραγόντων που στοχεύουν τα καρκινικά κύτταρα

διάφορους τύπους καρκίνου (μελάνωμα, NSCLC, νε-

φρού, εντέρου, παγκρέατος, γαστρικού, μαστού και ωο-

θηκών) κατέγραψε απόκριση στο 17% των ασθενών

και σταθεροποίηση της νόσου για περισσότερο από

1 χρόνο στο 50% από αυτούς. Ιδιαίτερης σημασίας

ήταν ότι η χορήγηση αντι-PD-L1 δε συνοδεύθηκε από

σοβαρές παρενέργειες και το σημαντικότερο, κανένας

από τους ασθενείς δεν εμφάνισε πνευμονίτιδα12.

Αντικαρκινική θεραπεία με τη χρήση

αναστολέων μικρού μοριακού βάρους

Μία επίσης δημοφιλής βιολογική θεραπεία του καρ-

κίνου έγκειται στη χρήση αναστολέων μικρού μοριακού

βάρους. Η πλειονότητα από αυτούς στοχεύει τις πρω-

τεϊνικές κινάσες, μόρια που μεταφέρουν φωσφορικές

ομάδες στα υποστρώματά τους (δηλ. τις πρωτεΐνες), φω-

σφορυλιώνοντας συνήθως, κατάλοιπα σερίνης, θρεονίνης

ή τυροσίνης και συμμετέχοντας στην ενδοκυτταρική με-

ταγωγή σήματος. Στον άνθρωπο έχουν, μέχρι σήμερα,

ταυτοποιηθεί συνολικά 518 διαφορετικές κινάσες, οι

οποίες ομαδοποιούνται ανάλογα με τη δράση τους.

Πολλές κινάσες που φέρουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις

έχουν ογκογενετικό ρόλο, προωθώντας την επιβίωση,

τον πολλαπλασιασμό ή/και τη μετανάστευση των καρκι-

νικών κυττάρων. Οι αναστολείς κινασών στοχεύουν τις

μεταλλαγμένες κινάσες, παρεμποδίζουν τη δράση τους,

αναστέλλουν τη μεταγωγή σήματος και τελικά, οδηγούν

τα καρκινικά κύτταρα σε απόπτωση.

Μια μεγάλη ομάδα κινασών είναι οι αναστολείς κι-

νασών τυροσίνης (Tyrosine Kinase Inhibitors, ΤΚΙs). Μέ-

χρι σήμερα, ένας μεγάλος αριθμός ΤΚΙs έχει εγκριθεί

από τον FDA για χρήση σε ασθενείς με διάφορους τύ-

πους καρκίνου (Πίν. 3). Από τους πρώτους (το 2001)

ήταν το imatinib (Gleevec®, Novartis) για τη χρόνια

μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ). Το πλεονέκτημα του ima-

tinib είναι ότι στοχεύει αποκλειστικά τα λευχαιμικά κύτ-

ταρα, με αποτέλεσμα να μη δημιουργεί παρενέργειες.

Στην πλειονότητα των ασθενών που πάσχουν από

ΧΜΛ, δημιουργείται η υβριδική πρωτεΐνη BCR-ABL,

εξαιτίας μίας αμοιβαίας χρωμοσωμικής μετάθεσης ανά-

μεσα στα χρωμοσώματα 9 και 22, που παράγει το χρω-

Πίνακας 3. Εγκεκριμένοι από τον FDA αναστολείς κινασών τυροσίνης (TKIs) για χρήση στην αντικαρκινική θεραπεία (2013)

TKI Εμπορικό όνομα Στόχος Μηχανισμός δράσης Τύπος καρκίνου

Gefitinib Iressa EGFR-TK Αναστέλλει τη μεταγωγή σήματος Μη μικροκυτταρικός πνεύμονααπό τον EGFR και την αγγειογένεση,σταματά τον κυτταρικό κύκλο

Imatinib Gleevec BCR-ABL-TK Ανταγωνιστική αναστολή της δράσης Χρόνια μυελογενής λευχαιμία,της BCR-ABL-ΤΚ οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία,

γαστρεντερικός, μυελοδυσπλα-στικά σύνδρομα, μυελοϋπερπλα-στικές διαταραχές, ινοσάρκωμα

Erlotinib Tarceva EGFR-TK Αναστέλλει τη μεταγωγή σήματος Μη μικροκυτταρικός πνεύμονα,από τον EGFR και την αγγειογένεση, παγκρέατοςσταματά τον κυτταρικό κύκλο

Sunitinib Sutent πολλαπλές TKs Αναστέλλει την ανάπτυξη του όγκου, Νεφρού, γαστρεντερικόςτην παθολογική αγγειογένεση καιτη μετάσταση

Sorafenib Nexavar πολλαπλές TKs μέσω των RAF/MEK/ERK αναστέλλει Νεφρού, ηπατοκυτταρικόςτον κυτταρικό πολλαπλασιασμό,μέσω των VEGFR-2/PDGFR-βαναστέλλει την αγγειογένεση

Dasatinib Sprycel πολλαπλές TKs Αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλα- Χρόνια μυελογενής λευχαιμία,(BCR-ABL, SRC, σιασμό στη λευχαιμία που υπερεκ- Ph+ οξεία λεμφοκυτταρική λευ-c-KIT, EPHA2, φράζει την BCR-ABL χαιμίαPDGFR-β)