Tracciabilità del farmaco sperimentale

2° corso di aggiornamento sulla sperimentazione clinica dei farmaci e dei dispositivi medici

6-7 Ottobre 2008 – ISS - Roma

Cristina Pinasi

Agenda

Riferimenti legislativi GCP ANNEX 13 delle GMP D.L. n° 211, 24 Giugno 2003 D.M. 21 Dicembre 2007

Definizioni Gestione del Farmaco Sperimentale (IMPs)

dalla produzione al centro sperimentale dal centro sperimentale alla restituzione/distruzione

Osservazioni riscontrate dalle Autorità Regolatorie nel

corso delle Ispezioni GCP

Riferimenti legislativi EU ICH E6–GCP: 1.10/1.14/1.33/2.12/4.6/5.12/ 5.13/ 5.14/ 5.18.4(c) • Directive 2001/20/EC: Directive of the European Parliament

and of the Council of April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use – April 2001 – implementation May 2004

Eudralex Vol.4 - GMP- ANNEX 13 –Rev. 1- Manufacture of investigational medicinal products- July 2003 – nuovo draft in revisione nel 2008 (modifiche non sostanziali)• Eudralex Vol.4 - GMP- ANNEX 16 – Certificazione della QP &

batch release• Eudralex Vol.4 - GMP- Part II Basic requirements for Active

Substances used as starting materials

• Directive 2003/94/EC: Principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use –October 2003 – Implementation April 2004

Riferimenti legislativi EU

• Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorization of the manufacturing or importation of such products- implemented January 2006

GUIDELINES• Detailed guidance for the request for authorization of a

clinical trial … (IMPD) – October 2005, Rev. 2 • Guideline on the requirements to the chemical and

pharmaceutical quality documentation concerning IMPs in CTs - October 2006

• Rules governing medicinal products in EU: Volume 10 Clinical trials – Chapter V Additional Information

• Definition of IMP /Definition of NIMP

Riferimenti legislativi Italiani

D. M. 15 luglio 1997 “Norme di Buona Pratica Clinica “ – GCP. D.L. n° 211 del 24 Giugno 2003 “ Attuazione della direttiva

2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso umano”

D.L. n° 200 del 6 Novembre 2007 “Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l’autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali”.

D.M. del 21 Dicembre 2007 “ Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’Autorità Competente, per la comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di parere al Comitato Etico” (recepimento e completamento guidelines europee)

Definizioni

Investigational Medicinal Product (IMP)Una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica, compresi i prodotti che hanno già ottenuto un’autorizzazione di commercializzazione ma che sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata. – Rif. GCP/ Annex 13/ D.L. 211

Prodotto di ConfrontoUn prodotto medicinale sperimentale o del commercio (controllo attivo), o un placebo, usato quale farmaco di riferimento nello studio clinico (Rif. GCP /Annex 13)

Prodotto medicinale non sperimentale (Non Investigational medicinal product NIMP)

Prodotti che non sono oggetti della sperimentazione clinica ma che vengono forniti ed usati nello studio secondo le indicazioni del protocollo, quali terapie di supporto, terapie di base standard. Possono essere forniti dallo sponsor ed è preferibile che siano dotati di una AIC, almeno in un paese europeo.

Definizioni NIMP (da decreto 21 Dicembre 2007 – Tabella 1)

ReTNIMP = Regardless Trial NIMP Farmaci NON oggetto della sperimentazione, con AIC,

previsti dal protocollo, da somministrare ai pazienti indipendentemente dal protocollo (secondo RCP) quali terapie di background, per prevenire e curare reazioni connesse alla terapia standard, o per terapia di supporto, in caso di trattamento dei casi di inefficacia dell’IMP.

PeIMP = Products equivalent to the IMP Farmaci NON oggetto della sperimentazione, ma previsti dal

protocollo e necessari per la sua realizzazione e che vengono somministrati ai pazienti solo perché partecipanti allo studio. Possono essere farmaci con AIC in Italia e/o all’estero, anche usati al di fuori delle condizioni autorizzative previste. Anche i “challenge agents” rientrano nella categoria. Devono essere forniti dal Promotore dello studio.

Farmaco sperimentale

Produzione Etichettatura e confezionamento Randomizzazione Conservazione Spedizione del farmaco ai centri Gestione presso i centri Richiamo / restituzione / distruzione

Produzione: I farmaci per uso sperimentale devono essere prodotti in accordo alle GMP

ICH-GCP -Principi 2.12 I prodotti in sperimentazione devono essere preparati, gestiti e

conservati nel rispetto delle GMP applicabili. Essi devono essere impiegati secondo quanto prescritto dal protocollo approvato.

EU Annex 13 certificazione del rilascio del lotto (batch release) da parte della QP. certificazione da parte dello sponsor della coerenza della informazioni

contenute nella domanda di cui all’art.9 del D.Lvo 211 con i dettagli considerati dalla QP nel rilascio del lotto

D.Lvo 211/03 Informazioni relative al prodotto (IB,domanda per iniziare la

sperimentazione, dossier dell’IMP), art. 6 e 9 Produzione e confezionamento, art. 13, 14 e 15,

Decreto 21 Dic 2007 Farmaci sperimentali IMP e PeIMP, farmaci non sperimentali ReTNIMP –

Dossier (All.1 par. 4.1.6 e 4.1.7)

Produzione

L’applicazione delle GMP alla produzione

degli IMP da garanzie che: I risultati degli studi clinici non siano influenzati da

qualità, sicurezza od efficacia derivante da una prassi produttiva inadeguata

Ci sia “consistenza” tra lotti diversi dello stesso IMP usati in uno o più studi clinici e che i cambiamenti effettuati durante lo sviluppo del prodotto (metodi produttivi, specifiche, metodi analitici) siano adeguatamente documentati e giustificati

I soggetti degli studi non siano a rischio

Good Manufacturing Practice - GMP - Principi di base

Procedure ed istruzioni operative per assicurare la qualità dei prodotti durante le fasi di produzione, controllo e stoccaggio fino alla

distribuzione

Le GMP sono state sviluppate per garantire che i pazienti ricevano farmaci prodotti e controllati in accordo a standard qualitativi per evitare che i pazienti corrano rischi per la loro salute .

Per garantire la qualità e la sicurezza dei farmaci le GMP devono essere applicate durante tutto il ciclo di vita del farmaco: produzione, confezionamento, analisi, distribuzione e conservazione.

L’applicazione delle GMP da garanzie che:

i prodotti siano fabbricati e controllati in modo consistente e riproducibile nel tempo

diminuiscano i rischi che non possono essere valutati in fase analitica Cross-contamination Mix-ups Errori di Etichettatura

Particolarmente valide per gli IMP

Fattori critici GMP per gli IMP

La produzione di IMP presenta maggiori complessità rispetto alla produzione del farmaco del commercio

mancanza di schemi produttivi e di controllo standardizzati varietà dei disegni degli studi clinici necessità della randomizzazione e della cecità incompleta conoscenza della tossicità dell’IMP mancanza di processi produttivi completamente validati problemi aggiuntivi di confezionamento (pacchi terapia con prodotti

e dosaggi diversi in una sola confezione; prodotti in cieco che sono “simili” con etichette identiche)

Rischi aggiuntivi per cross-contamination e mixup

Necessità di personale ben addestrato e stretta collaborazione fra i reparti produttivi e quelli della Ricerca clinica (GCP & GMP)

ANNEX 13 – Manufacture of IMP - contenuto

Quality Management (quality system; QA/QC) Personnel (QP; training) Premises & equipment (suitable, qualified, cleaning, minimize

contamination; validation for critical processes, es . Sterilization ) Documentation (PSF; manufacturing: specifications and batch

order & record; packaging instructions: labeling) Production (blinding, randomization) Quality Control (according to PSF methods and IMPD indications

supplied in the CTA) Releases of batches (QP should certify each batch- assessment

based on: batch records/ quality control testing/stability reports/ storage conditions/manufacturer authorizations)

Shipping (sponsor’s instructions, detailed inventory) Complaints (Manufacturer/QPs/sponsor evaluation of impact on the

clinical trial and subjects’ safety) Recall & returns (sponsor procedures, detailed inventory for return

drugs) Destruction (Sponsor is responsible for unused and/or returned

IMP)

Annex 13 - PRODUCT SPECIFICATION FILEAnnex 13 - PRODUCT SPECIFICATION FILE -art. 9

• Specifiche e metodi analitici per principi attivi e prodotto finito, e per materiali di confezionamento

• Metodi di produzione e di controllo • Etichetta approvata • Protocolli di studi clinici • Accordi tecnici con i terzisti • Dati di stabilità• Condizioni di stoccaggio e di spedizione • Il PSF deve essere continuamente aggiornato in

funzione dello stadio di sviluppo del IMP, assicurando la tracciabilità delle versioni precedenti.

• Rappresenta la base per la valutazione qualitativa che deve compiere la QP per certificare i lotti prodotti

Produzione: randomizzazione e studi in cieco e doppio cieco

Lo sponsor deve avere procedure (SOP) per effettuare e mantenere nel tempo:

Randomizzazione generazione dei codici/buste di randomizzazione; sicurezza e distribuzione a terze parti dei codici e invio ai centri

delle buste/codici di randomizzazione; registrazione delle attività di codifica/apertura.

Operazioni di cecità garantire la tracciabilità dei lotti usati prima delle operazioni di

cecità garantire il mantenimento della cecità apertura dei codici in caso di emergenza e definizione delle

responsabilità, per risalire al lotto di prodotto usato senza invalidare l’intero studio clinico.

Annex 13 – Produzione Art. 23-33Annex 13 – Produzione Art. 23-33Confezionamento ed etichettatura

Packaging – complesso nel doppio cieco Procedure essenziali per prevenire errori di etichettatura (label

reconciliation, line clearance, in process control checks, training al personale).

Il confezionamento deve garantire che l’ IMP resti in buone condizioni ed intatto durante le operazioni di trasporto e stoccaggio.

Labelling – art. 26-30 Tutte le informazioni da A a K devono comparire in etichetta (slide

successiva) A) L’indirizzo ed il n° di tel possono non esserci quando al soggetto viene

data una card o un documento con gli stessi dettagli Alcuni paesi necessitano altre informazioni in etichetta:

In Germania: nome della CRO; In Germania e Romania: n° EudraCT; Altri: specifico nome della persona di riferimento (sponsor/CRO).

Il Monitor deve verificare le richieste specifiche dei paesi in cui si impiega l’IMP.

Labelling art. 26-30

A) Name, address and phone N°of sponsor, CRO, or Investigator (the main contact for information on the product in an emergency)

B) Pharmaceutical dosage form, route of administration, quantity of dosage units and for open trials, name/identifier and strength/potency

C) The Batch and/or code number to identify the contentsD) A Trial reference code, allowing identification of trial site, Investigator

and sponsor if not given anywhere

E) The Trial subject identification number/treatment number and where relevant the visit number

F) The name of the Investigator (if not included in A or D)G) Direction for use (make reference to a leaflet to be given to subject or

administrator)H) For clinical trial use onlyI) The storage conditionsJ) Period of use (use-by date, expiry date in months/year format and in a

manner that avoids ambiguity)K) Keep out of children (except when the IMP should be used in an

hospital)

Annex 13 – Ri-etichettatura , art. 33

Se necessario modificare la “use-by date”, una etichetta aggiuntiva può essere posta sul prodotto

Quest’ultima deve riportare la nuova “use-by date” e ripetere il numero di lotto.

Può essere sovrapposta all’etichetta precedente ma non deve coprire il numero di lotto.

L’operazione deve essere eseguita presso un sito produttivo autorizzato.

Tuttavia, se giustificato, può essere eseguita presso il centro sotto la diretta responsabilità del farmacista del centro.

In assenza del farmacista, può essere eseguita dal Monitor se addestrato.

L’operazione deve essere eseguita: In accordo alle GMP Secondo specifiche istruzioni

L’operazione deve essere registrata ed il documento datato e firmato dall’esecutore e da un supervisore.

L’operazione di ri-etichettatura deve essere documentata anche nel TMF dello studio e nel batch record di produzione del lotto.

Conservazione Condizioni di stoccaggio e di trasporto: devono garantire le idonee

condizioni di temperatura previste e descritte nel PSF magazzini di deposito (conservazione del prodotto per la distribuzione;

farmaci resi o scaduti : aree dedicate e controllata) Presso lo sponsor/terzisti

Se terzisti: contratti sponsor/magazzini esterni

Conservazione dei controcampioni GCP – 14.5.b /Annex 13

Lo sponsor deve conservare una quantità del prodotto utilizzato nella sperimentazione sufficiente a riconfermare le specifiche del prodotto, qualora necessario, e conservare documentazione delle analisi e delle caratteristiche del lotto del campione.

Draft Annex 13 (Aprile 2008) distingue fra Reference e Retention Samples

Reference sample: a sample of a batch of starting material, packaging material, product contained in its primary packaging or finished product which is stored for

the purpose of being analysed should the need arise. Retention sample: a sample of a packaged unit from a batch of finished product for

each packaging run/trial period. It is stored for identification purposes. Dir 2003/94 art.11.4

Bulk/ confezionamento “chiave”: per 2 anni dopo completamento o interruzione della sperimentazione

Documentazione di produzione: per almeno 5 anni dopo completamento o interruzione della sperimentazione

Gestione del farmaco ai centri

Spedizione ai centri Ricevimento e conservazione ai centri Assegnazione del trattamento/somministrazione

/contabilità/ apertura del cieco Restituzione & distruzione Richiami & reclami

Lo sponsor deve avere SOP per ognuna delle attività e deve garantire che i centri abbiano a disposizione le procedure necessarie per le attività che devono compiere (stoccaggio, somministrazione, contabilità, etc.) – Rif. GCP 5.13

Procedure e modulistica stabilite prima dell’inizio dello studio

Spedizione ai centri

La Fornitura è eseguita in accordo a procedure dello Sponsor Deve essere disponibile una lista completa dei farmaci da

inviare (quantitativi/lotti/recapiti centri) presso lo Sponsor (produttore/importatore) e/o il magazzino.

L’invio ai centri può essere effettuato solo dopo l’avvenuta certificazione di rilascio da parte della QP e dell’ottenimento delle necessarie autorizzazioni per iniziare la sperimentazione

I centri devono avere a disposizione i codici di randomizzazione all’arrivo dell’IMP

L’invio deve essere documentato e la documentazione mantenuta nel TMF.

E’ importante e che il trasporto avvenga in modo sicuro con un corriere autorizzato

Ricevimento e conservazione ai centri

Ricevimento Documento datato e firmato dal farmacista/ sperimentatore che

attesti il ricevimento dell’IMP, che deve tornare allo sponsor per la tracciabilità generale (copia anche al farmacista/file dello studio).

Conservazione Verificare al Centro, prima dell’arrivo dell’IMP, se esistono le

condizioni previste Collocazione e monitoraggio della Temperatura

Documento datato e firmato dei controlli effettuati da archiviare al centro e nel file dello studio clinico

Calibrazione/idoneità strumenti di misura (sonde/termometri nei frigoriferi)

Movimentazione del farmaco Documentazione relativa agli spostamenti dell’IMP all’interno della

struttura sanitaria Dalla farmacia alla sede di utilizzo (data e firma per i quantitativi di

IMP trasferiti)

Assegnazione del trattamento/somministrazione / contabilità, apertura del cieco

Responsabilità dello Sperimentatore

Assegnazione del trattamento Modalità, responsabile, compliance con la lista di

randomizzazione (anche tramite procedure telematiche di IVRS)

Somministrazione Coerenza tra i source documents e le CRF Moduli di contabilità (riconciliazione per batch, per paziente) - dose - data e ora - condizioni di somministrazione

Compliance Definizione, modalità di calcolo

Apertura del cieco Documentazione relativa ai motivi di apertura del cieco, come è

stato eseguito e da chi

+“Documenti originali”:

cartella clinica

Protocol Number: Study Drug)

Subject No. |_|| ||_||_||_||_| Subject Initials |_| |_| |_| Investigator _______________________________

returned

Visit No.

Date

*No of

dispensed

Lot. No.

used unused

Site

Signature or Initials

*

DRUG ACCOUNTABILITY

Datadispensazione

Codice unico

Quantità

N° di lotto / N° di trattamento

Firme Centro (+ colonne): per

somministrazione e restituzione

IMP (data)

Dati aggiuntivi:Ora/tempi di somministrazione

Dose/Volume somministratoN° di fiale

Nome/ N° del centro

Contabilità al Centro

Responsabilità di Sperimentatore & Monitor

I moduli di contabilità devono essere completati dallo Sperimentatore e/o dal suo Study Staff

Le eventuali discrepanze (osservate dal monitor) devono essere valutate e commentate dallo Sperimentatore e/o dal suo Study Staff e firmate/ datate

La riconciliazione finale è un documento riassuntivo e congiunto (monitor e Investigator/pharmacist)

Archiviazione: Drug Dispensing Form (DDF) in originale nello study site file; la copia nello Sponsor file

Contabilità al Centro

Responsabiltà del Monitor Shelf – life: controllo date di scadenza Verifica della temperatura: controllo dei logs Moduli di invio “Shipping record” nel file dello studio

Ogni invio deve avere la corrispondente ricevuta datata e firmata

Moduli per documentare la somministrazione Verifica della compilazione dei moduli da parte del centro

I moduli devono essere completati PRIMA della distruzione dell’ eventuale IMP non usato

Verifica del mantenimento della cecità, se prevista Nel caso di violazione della cecità, registrazione del

motivo (chi, come, perchè) Report di Monitoraggio: deve registrare le deviazioni

significative

Richiami / Reclami

Reclami SOP dello sponsor/produttore In caso di reclami derivanti dalla qualità del prodotto, devono

essere coinvolti il produttore/importatore, lo sponsor (se diverso), la QP ed il responsabile dello studio clinico, per valutare il possibile impatto sullo studio e sulla safety dei soggetti.

Richiami dal mercato SOP sul richiamo dei lotti dell’IMP e del farmaco di confronto per

una rapida identificazione del prodotto in caso di emergenza Sono responsabili lo sponsor e il produttore/importatore (il monitor

ed il farmacista devono esserne informati) Monitor e Sperimentatore devono conoscere le procedure in merito Lo sponsor deve garantire che il fornitore del farmaco di confronto

gli comunichi l’eventuale richiamo di un prodotto fornito SOP per gestire l’imminenza della scadenza del farmaco

Restituzione SOP sulla restituzione dell’IMP inutilizzato/parzialmente usato (o

solo confezioni vuote) dai centri Deve essere presente una registrazione completa di quanto

viene restituito dal centro allo sponsor Il farmaco al rientro in magazzino deve essere identificato e

mantenuto in un’area dedicata Trasferimento IMP da un centro ad un altro Il trasferimento da un centro sperimentale ad un altro

normalmente non è permesso, in quanto da un punto di vista GMP non è possibile garantire la qualità del farmaco in modo totale .

Se è il caso, lo sponsor deve dotarsi di SOP che descrivano le modalità seguite per garantire la qualità del prodotto (documentazione sulle condizioni di conservazione presso il centro, rientro dell’IMP presso il produttore, ri-analisi del lotto, ri-etichettatura, ri- certificazione da parte della QP e nuovo invio)

L’intera procedura deve essere registrata In ogni caso: un farmaco già dispensato ad un paziente non può più

essere ri-utilizzato per un altro soggetto.

Distruzione del farmaco

ICH GCP 5.14.4 : Lo sponsor deve avere una procedura per la distruzione dell’IMP, che deve essere documentata.

Il farmaco non utilizzato o restituito dal soggetto può essere distrutto:

Presso il centro sperimentale Presso la sede delle sponsor Presso un terzista

In ogni caso deve essere disponibile un documento di conferma di invio alla distruzione / avvenuta distruzione con la data e lista di quanto distrutto che deve essere archiviato nel TMF ( e se eliminato al centro anche nell’ISF)

Sono necessarie SOP sulla distruzione (contabilità, riconciliazione, autorizzazione) e Contratti con terzisti.

Distruzione del farmaco

Annex 13 Lo Sponsor è responsabile della distruzione dell’IMP

inutilizzato o restituito. E’ necessaria l’autorizzazione dello sponsor per la distruzione.

Prima della distruzione è necessaria una contabilità dettagliata di :

Quantitativi di IMP spediti/usati/non usati/ritornati per ogni centro, già verificata dal Monitor

La distruzione può avvenire solo dopo che le eventuali discrepanze nella contabilità siano state chiarite e risolte.

Il certificato di distruzione deve riportare i numeri di lotto e/o i codici paziente e la quantità distrutta.

Rilievi da parte delle Autorità Regolatorie

Conservazione Temperatura richiesta non mantenuta Assenza di termometro o altro sistema Imprecisione nella definizione di chi è il responsabile

della conservazione (farmacista o sperimentatore?) Moduli di registrazione della Temperatura imprecisi Nessuna condizione di sicurezza per prevenire un

accesso non autorizzato all’IMP Assenza di un’area dedicata per lo stoccaggio dell’IMP e

rischio di frammischiamento con altri farmaci Condizioni di conservazione non appropriate e IMP

comunque somministrato al soggetto

Rilievi da parte delle Autorità RegolatorieEtichettatura Non in accordo all’ANNEX 13 Esempio di etichetta non descritto in protocollo Etichetta campione non presente nell’ISF Parti non compilate dello sperimentatore

Confezionamento per studi in doppio cieco Confezioni che non garantiscono la cecità Codici per l’apertura del cieco in emergenza non forniti prima

dell’inizio dello studio (compromissione della safety in caso di emergenza) (diritti di accesso all’eventuale IVRS non testati per apertura in emergenza)

Data di scadenza Discrepanze fra etichetta/ certificato di analisi/ documenti

di invio Ri-etichettatura non documentata

Rilievi da parte delle Autorità Regolatorie

Moduli di contabilità non completi, errati, non datati né firmati, non

corrispondenti alle CRF

Somministrazioni ai pazienti Mancanza di istruzione al paziente sull’uso dell’IMP (o

uso diverso da quello previsto dal protocollo) Consegna confezioni diverse da quelle previste Consegna di un farmaco diverso invece che l’IMP Incorretto dosaggio dell’IMP e insorgenza di SUSAR

Compliance Calcolo errato

Rilievi da parte delle Autorità Regolatorie

Invio dell’IMP da parte dello sponsor Documenti di invio non completi, non datati/firmati,

quantitativi non corrispondenti a quanto effettivamente presente

Trasferimento dell’IMP al centro (farmacia- sperimentatore) Documento non disponibile, impreciso, non datato/firmato

Moduli di restituzione allo sponsor dell’IMP Non disponibili nell’ISF

Procedura di distruzione Non definita presso il centro sperimentale

Grazie !

Domande ?