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02/01/2018
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Transplantation et grossesse
Transplantation et grossesse
�Epidémiologie et résultats des grossesses après transplantation
�Effets de la grossesse sur la fonction du transplant
�Quels sont les risques pour la mère?
�Quels risques pour le fœtus?
�Existe-t-il des facteurs prédictifs du risque materno-fœtal?
�Quels risques pour les donneuses en cas de grossesse après don?
�Quelles sont les recommandations des sociétés savantes?
�Quelle immunosuppression avant et pendant la grossesse?
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Epidémiologie et résultats des grossesses après transplantation
En 1958, Edith Helm fut la première transplantée rénale enceinte
• 2 ans après sa greffe
• Cas publié en 1963
Murray JE, Reid DE, Harrison JH, Merrill JP. Successful
pregnanciesafter human renal transplantation. N Engl J Med 1963;
269: 341–343.
• Pas d’immunosuppression car la donneuse était sa sœur jumelle Wanda Foster
• Accouchement par césarienne d’un garçon de 3,3 kg
• 2ème grossesse dans les suites avec succès
• Décès en 2011 avec hommage rendu dans l’AJT en tant que la transplantation la plus ancienne de l’histoire de la transplantation.
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La transplantation restaure la fertilité• Fertilité et IRC
• Aménorrhée fréquente dans les stades avancés
• Hyperprolactinémie par réduction de l’élimination rénale
• Augmentation de la production de suppresseurs de l’activité dopaminergique: inhibe la sécrétion de GH
• Augmentation de LH et FSH sans variation durant le cycle entrainant une anovulation
• Impact psychologique : dépression et diminution de la libido
• La transplantation restaure la fertilité et une grossesse a plus de chance de succès chez la jeune femme :
• Risque de grossesses non planifiées plus important
• discuter d’une méthode contraceptive immédiatement après la transplantation chez les jeunes femmes en âge de procréer
Matuszkiewicz-Rowinska et al NDT 2004
Meuwese CL et al. Arch Med Res 2013Finkelstein FO et al Nat Clin Pract Nephrol 2007Davison JM et al J Obstet Gynaecol Res 2003
• Données rétrospectives issues de 4 registres de référence
• National Transplant Pregnancy Registry (NTPR, USA, depuis 1991)
• UK Obstetric Surveillance System (UKOSS) et UK TPR (depuis 1997)
• Registre de l’EDTA
• ANZDATA, Australie et Nouvelle Zélande
• Basées sur la libre déclaration des évènements et de ce fait non exhaustives
Résultats des grossesses après transplantation
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Evolution du nombre de grossesses par type d’organe transplanté
• Augmentation du nombre de grossesses chez les transplantées rénales par rapport aux autres organes transplantés
Armenti et al Clin Transpl 2007
McKay DB NEJM 2006 National Transplantation National Transplantation National Transplantation National Transplantation PregnancyPregnancyPregnancyPregnancy
RegistryRegistryRegistryRegistry (NTPR). 2013 (NTPR). 2013 (NTPR). 2013 (NTPR). 2013
• Le nombre de grossesses par transplantée reste inférieure à la population générale
Gill JS et al AJT 2009
Evolution du nombre de grossesses par transplantée
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Effets de la grossesse sur la fonction du transplant
Modifications physiologiques rénales durant la grossesse normale
Williams D et al. BMJ 2008
• Hyperfiltration rénale
• Augmentation du débit sanguin rénal de 70% et du DFG de 50%
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Modifications physiologiques rénales durant la grossesse d’une patiente transplantée rénale• Le transplant rénal est capable d’adaptation aux modifications physiologiques de la
grossesse
• Evolution de la fonction rénale du transplant pendant la grossesse• Augmentation moyenne de la clairance d’environ 30% au cours du premier trimestre
• Diminution modérée au cours du deuxième trimestre
• Retour à la fonction rénale pré-conception pendant le 3ème trimestre
Kim HW et al Transplantation 2008
• Evolution de la protéinurie pendant la grossesse• Augmentation de la protéinurie supérieure à ce qui est constatée chez la parturiante non transplantée (< 200
mg/24h)
• > 500 mg/24h au cours du 3ème trimestre mais toujours éliminer la pré-éclampsie ou une infection urinaire en cours
• Retour aux valeurs antérieures à la grossesse dans les 3 mois post-partum
Davison JM et al Kidney Int 1985
Quels sont les risques pour la mère?
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Risques maternels potentiels
• HTA gravidique et pré-éclampsie
• Dysfonction du greffon et perte de greffon
• Rejet
• Infections
• Autres complicationsDeshpande NA et al AJT 2011, Coscia LA Clin Transpl 2010
HTA et Pré-éclampsieBramham K et al CJASN 2013
McKay DB NEJM 2006
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HTA et Pré-éclampsieLe risque de pré-éclampsie dépend de la fonction rénale mais
Reste plus élevé que dans la population générale même quand bonne fonction rénale
Deshpande NA et al AJT 2011
Williams D et al. BMJ 2008
27%3.8%
HTA et Pré-éclampsie
• Devenir maternel CKD+HTA vs CKD • Préeclampsie : OR 27.87 vs 3.28
• AKI: OR 253.4 vs 62.4
• Devenir fœtal : CKD+HTA vs CKD • Mort-né : OR 7,29 vs 1.74
• Hypotrophie fœtale : OR 7,49 vs 2.29
• Prématurité : OR 8.6 vs 2.25
Bateman BT et al Am J Obstet Gynecol 2012
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HTA et pré-éclampsie : recommandations• UK guidelines: PA < 140/90
Redman CWG et al, Heart 2011
• Cibles tensionnelles les plus proches des objectifs hors grossesse en cas d’insuffisance d’organe
Recommandations de l’American College of Obstetricians and Gynecology, Obstet Gynecol 2013
• Optimisation de la PA avant la grossesse
• PA < 140/90 si CKD sans PU
• PA < 130/80 si diabète ou alb:creat ratio > 30mg/mmol
ISN KDIGO 2016
• Sont contre-indiquées
• Bloqueurs du système rénine angiotensine: ARB et IEC
• Minoxidil
• Cibles à atteindre avec des molécules autorisées pendant la grossesse
• Labetalol
• Inhibiteurs calciques
• Methyldopa
• Hydralazine
• Furosémide
Traitement de l’HTATératogénicité Tératogénicité Tératogénicité Tératogénicité des des des des ARB et ARB et ARB et ARB et IECIECIECIEC
Risque maximal si exposition au-delà du 1er trimestreNadeem S et al, J Pediatr 2015
Cooper WO et al NEJM 2006
Velazquez-Armenta EY et al Hypertens Pregnancy 2007
Embryoscopie à 11 SA chez une patiente sous IBESARTAN• Kyste ombilical• Retard de formation des membres et
syndactylie• Caryotype : 45XO Syndrome de Turner
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Traitement de l’HTABêtaBêtaBêtaBêta----bloquantsbloquantsbloquantsbloquants
Au-delà du 1er trimestre, hypothétique augmentation du risque d’après une méta-analyse mais données controversées
• De malformations cardiaques
• De Bec de lièvre ou fente palatine
• Anomalie du tube neural
Yakoob MY et al Hypertension 2013
Pas de risque durant le 1er trimestre
Fonction rénale
Effet sur la fonction rénale si créat>150μmol/l avant la grossesse et sur la perte du greffon si HTA traitée pendant la grossesse Levidiotis V et al JASN 2009
Sibanda N et al Transplantation 2007
65%
85%
Pas de diminution de la survie globale des greffons par rapport à la population transplantée sans grossesses
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Rejet aigu
McKay DB NEJM 2006
Risque de DSA
• Étude rétrospective toulousaine de 61 grossesses suivies par Luminex avant et jusqu’à un an après grossesse
• < 5% développent dnDSA (3 patients) dont 1 avec rejet humoral chronique et perte du greffon à 5 ans
Hebral AL et al NDT 2014
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Traitement du rejet aigu • Corticoïdes considérés comme sans risque pendant la
grossesse
Josephson MA et al Semin Nephrol 2011
• ATG : un cas de rejet mixte rapporté
• Pas d’effet sur le déroulement de la grossesse ou le fœtus
• Utilisation concomitante de corticoïdes fortes doses, IVIG et plasmaphérèse
• Pas de données sur l’impact sur le système immunitaire du nouveau-né à long terme
Kutzler HL et al Pharmacotherapy 2016
Kutzler HL et al Pharmacotherapy 2016
• Données limitées dans la littérature
• Traverse le placenta et cas de lymphopénie rapportées chez le nouveau-né
Hyrich KL et al Rheumatology 2014
Traitement du rejet aigu Rituximab
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Infections
• Augmentation du risque d’infections
• En particulier urinaire: 40% d’entre elles feront une infection urinaire, compliquée parfois de pyélonéphrite aiguë favorisée par :
• Reflux
• Dilatation des canaux collecteurs et de l’uretère
• Faire une BU à chaque visite et un ECBU mensuel• Traitement des bactériuries asymptomatiques pendant 15 jours avec un traitement
prophylactique en relai
• Antibiotiques recommandés: nitrofurantoïne et céphalexine (EBPG 2002)
Autres complications obstétricales• Augmentation du risque de césarienne
Bramham K et al CJASN 2013
McKay DB NEJM 2006
Deshpande NA et al AJT 201157%36%
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Quels risques pour le fœtus?
Risques potentiels fœtaux
• Fausses couches
• Prématurité et hypotrophie
• Mortalité périnatale
• Infections fœto-maternelles
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Fausses couches
Deshpande NA et al AJT 2011
Estimé entre 11 et 26% suivant les études contre 8 à 9% dans la population générale
Prématurité et hypotrophie
Bramham K et al CJASN 2013
McKay DB NEJM 2006
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Prématurité et hypotrophie
Deshpande NA et al AJT 201132982420
45.6%12.5%
Mortalité périnatale
Deshpande NA et al AJT 2011
Pas d’augmentation de la mortalité périnatale par rapport à la population générale (en absence de protéinurie, d’HTA ou de dysfonction du greffon)
McKay DB NEJM 2006
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InfectionsRisque lié au CMV• Primo-infection CMV
• 40-50% de transmission au fœtus • 5 à 18% d’infections symptomatiques à la naissance
• Réactivation CMV • 2 % d’infections symptomatiques à la naissance
• Diagnostic fœtal par ponction du liquide amniotique
• Anomalies congénitales liées au CMV• Perte d’audition• Difficultés d’apprentissage• Microcéphalie• Retard mental• Décès périnatal
• Pas de preuve de l’efficacité du traitement de la mère par gancyclovir ou des IVIg anti-CMV pour prévenir la transmission materno-foetale
InfectionsAutres virus
• HSV• Augmentation du risque d’avortement spontané• Risque de transmission fœtale au moment de l’accouchement• Traitement par aciclovir et accouchement par césarienne recommandé pour
diminuer le risque de primo-infection HSV néonatale
• VHB• Prévention de la transmission à la naissance des mère AgHbs+• Vaccination anti-VHB et immunoglobulines anti-Hbs pour prévenir l’infection
néonatale: 90% des nouveaux-nés sont protégés
• VHC• Risque de transmission verticale < 7%
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InfectionsTraitements antiviraux et risque fœtal
• Valganciclovir:
• Risque pour la fertilité fœtale (Genentech, 2016)
• Préférer le valaciclovir considéré comme sans danger en prophylaxie mais moins efficace
• Lamivudine et tenofovir
• considérés comme sans danger pour la prévention de la transmission materno-fœtal de l’hépatite B
Existe-t-il des facteurs prédictifs du risque materno-fœtal?
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Facteurs de risque de pré-éclampsie
• Etude des caractéristiques cliniques maternelles chez les femmes avec une grossesse après transplantation rénale
• Identifier des facteurs pronostiques pour prédire le risque de pré-éclampsie
Majak GB, PlosOne 2017
Facteurs de risque de pré-éclampsie
Majak GB, PlosOne 2017
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Facteurs de risque de pré-éclampsie
Majak GB, PlosOne 2017
Facteurs de risque de pré-éclampsie
Majak GB, PlosOne 2017
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Quels risques pour les donneuses en cas de grossesse après don?
Risque pour les donneuses• Fonction rénale après don de 75 à 80% de la
normale
Kasiske BL et al AJKD 2015
• 3 études montrant une augmentation du risque de complications de la grossesse post-don
• Augmentation du risque d’HTA gravidique et de pré éclampsie comparés à des non donneuses matchées
Garg AX et al NEJM 2015
• Augmentation des diagnostics de prééclampsie, HTA, diabète gestationnel après don vs avant don
Ibrahim HN et al AJT 2009 et Reisaeter AV et al AJT 2009
Garg AX et al NEJM 2015
Ibrahim HN et al AJT 2009
Garg AX et al NEJM 2015
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Quelles sont les recommandations des sociétés savantes?
Timing optimal de la grossesse après transplantation
• Fonction rénale stable et adéquate (créat<150μmol/l) pour envisager une grossesse
McKay DB et al AJT 2005
• American Society of Transplantation: Pas de rejet dans l’année ayant précédé la grossesse, fonction rénale adéquate et stable, pas d’infections en cours et stabilité des dosages d’immunosuppresseurs
Deshpande NA et al Rev Obstet Gynecol 2013
• Envisager une grossesse après la première année de transplantation entraine une meilleure chance de succès de la grossesse
EBPG Expert group Section IV.10 NDT 2002, Fischer T et al AJT 2005
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Timing optimal de la grossesse après transplantation
Meilleur survie des greffons quand grossesses reportées après 3 ans comparées à celles réalisées dans les 2 premières années
Rose C et al, AJT 2016
Programmer la grossesse donne l’opportunité• De mieux contrôler en amont l’activité de la maladie
• D’optimiser les chiffres de pression artérielle et de protéinurie
• D’interrompre les médications potentiellement tératogènes
• D’informer le couple sur les risques fœtaux et maternelles pendant la grossesse et dans la période post-partum
• Hypotrophie
• Prématurité
• Prééclampsie
• Mort fœtale
• Détérioration de la fonction rénale maternelle
Williams D et al. BMJ 2008
• De discuter d’éventuelles risques de transmission en cas de maladie génétique rénale (maladies kystiques, métaboliques, de la membrane basale glomérulaire)
Wilkinson H. BJOG An Int J Obstet Gynaecol 2011
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Mesures associéesAcide acétylsalicylique
Recommandé à partir du 3ème mois de gestation chez les sujets à risque (CKD et maladies auto-immunes)
Gillon TER et al. PLoS One 2014
Duley L et al Cochrane Database Syst Rev2007
National Institute for Health and Care Excellence NICE 2016
• Apparition chez 30% des patientes qui n’avaient pas de protéinurie avant la grossesse
Stratta P et al J Nephrol 2006
• Augmentation du risque de complications materno-fœtales
Ferrazzani S et al Am J Obstet Gynecol 1990
Imbasciati E et al Am J Nephrol 1991
• Contrôle de la protéinurie indispensable avant d’envisager toute grossesse dans la mesure du possible
• Optimiser le traitement de la maladie rénale sous-jacente et de l’HTA
• Envisager une anticoagulation préventive en cas de protéinurie
Mesures associéesOptimisation de la protéinurie avant la grossesseOptimisation de la protéinurie avant la grossesseOptimisation de la protéinurie avant la grossesseOptimisation de la protéinurie avant la grossesse
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• Diagnostic préimplantatoire• à proposer dans le cadre de maladie rénale génétique au stade de blastocystes à 8
cellules: prélèvement d’une à 2 cellules à la recherche de mutations dans le cadre d’un Alport ou d’une PKAD
Thornhill AR et al Human Reprod 2005De Rycke M et al, Mol Hum Reprod 2005
• Intérêt d’une prise en charge multidisciplinaire incluant• Sage-femme• médecin généraliste• Psychologue• Généticien clinicien• Supports medias (web, video)
Agricola E et al BMC Med Inform Decis Mak 2014Hamill LL et al Proc Nutr Soc 2014
Mesures associées
Quelle immunosuppression avant et pendant et après la grossesse?
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Difficultés rencontrées • Modifications du volume sanguin pendant la grossesse et du métabolisme
placentaire : modifications de la biodisponibilité des immunosuppresseurs
• Diagnostic de rejet difficile à appréhender étant donné l’augmentation artificielle de la fonction rénale : une variation même minime de la fonction rénale peut témoigner d’un rejet
McKay DB et al NEJM 2006
• Nécessité d’un monitoring précis de la fonction rénale et des taux résiduels des immunosuppresseurs pendant toute la période et juste après la grossesse
• Risque potentiellement tératogène de certains immunosuppresseurs nécessitant des modifications de l’immunosuppression en amont de la grossesse
Monitoring des CNI pendant la grossesse• 88 grossesses de 75 transplantées
• Diminution moyenne de la créatininémie de 14 μmol/L
• Diminution de la tacrolémie de 5.8±2.8 à 4.2±1.8 ng/ml
• Diminution de la ciclosporinémie de 125.1±65.1 à 75.4±35 ng/ml
• Augmentation moyenne de la dose de CNI de 20 à 25% pendant la grossesse
Kim H et al Clin Transplant 2015
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Dans l’idéal mesure de la fraction non liée de CNI résiduelle mais compliquée en pratique courante
Monitoring des CNI pendant la grossesse
Hebert MF et al Transplantation 2013
Données expérimentales dans la grossesse
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Recommandations françaises
Métabolisme fœtal des immunosuppresseurs• Traversée de la barrière materno-foeto-placentaire
Ostensen M Lupus 2004
• Effets sur le développement fœtal
• Passage hépatique fœtal après traversée de la barrière placentaire puis entrée dans la circulation fœtale McKay DB et al NEJM 2006
• Position particulière du foie fœtal entre la veine ombilicale et la veine cave inférieure fœtale
• Tous les agents pharmacologiques traverse le placenta
• La distribution fœtale des médicaments dépend de facteurs pharmacocinétique et dynamique complexes dépendant de
• La solubilité du médicament
• Le poids moléculaire du médicament
• Le système enzymatique de métabolisation de la drogue
• Expression différente entre le tissu placentaire et les tissus fœtaux
• Forte variation de son expression suivant le stade d’ontogénie
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• Concentration de tacrolimus dans le cordon ombilical
• 71% de la concentration maternelle
• P-Glycoprotéine placentaire : transport inverse du tacrolimus du fœtus vers la mère
• Effet du tacrolimus sur le développement fœtal pas connu et considérer comme sans conséquence pendant grossesse et allaitement
Armenti VT Transpl Rev 2008
Bramham K et al CJASN 2013
Zheng S et al Br J Clin Pharmacol 2013
Métabolisme fœtal des immunosuppresseursCNI/Tacrolimus
Effet de la ciclosporine chez le rat: anomalies du développement rénal avec prédisposition à l’IRC et l’HTA dans la vie adulte
Slabiak-Blaz N et al Kidney Blood Press Res 2015
Métabolisme fœtal des immunosuppresseursCNI/Ciclosporine
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• Prednisone, méthylprednisolone, dexaméthasone et cortisol
• Traversent le placenta mais 90% est métabolisée par le placenta avant d’atteindre le foetus (McKay DB et al NEJM 2006)
• Fœtus protégé des effets secondaires des corticoïdes sauf si très fortes doses: cas d’insuffisance surrénalienne rapportés
Métabolisme fœtal des immunosuppresseursCorticostéroïdes
• Passage dans la circulation fœtale mais impossibilité pour le fœtus de métaboliser AZA en 6-mercaptopurine : pas d’inosinatepyrophosphorylase
• (McKay DB et al NEJM 2006)
• Pas de risque particulier pour le fœtus (McKay DB et al Prog transplant 2006)
Métabolisme fœtal des immunosuppresseursAzathioprine
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• Substitués par azathioprine en général (McKay DB et al AJT 2005)
• Augmentation de l’incidence d’avortement spontanée (45 à 49%) et d’anomalies congénitales (23 à 27%) (Coscia LA et al Best PractRes Clin Obstet Gynaecol 2014)
• Anomalies oculaires et des oreilles
• Agénésie du corps calleux, spina bifida
• Anomalies cardiaques
• Malformations rénales
• Hernies diaphragmatiques
• Déformations du squelettes
• fentes labiales ou palatines
• Contre-indication absolue de son utilisation pendant la grossesse
• Arrêt au moins 6 semaines avant toute conception
• Risque chez les femmes en âge de procréer ayant un conjoint transplanté sous cellcept non démontré mais pointé par l’ANSM en avril 2016
Perez-Aytes A et al Am J Med Genet A 2008
Métabolisme fœtal des immunosuppresseursMycophénolates
• Etude de registre américain NTPR (1991-2014)
• Effet de la période d’arrêt du MPA sur le devenir de la grossesse et la survie du greffon à 5 ans
King et al AJT 2017
Métabolisme fœtal des immunosuppresseursMycophénolates
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• Peu de données
• Sifontis et al, Transplantation 2006 : 7 cas de grossesses sous sirolimus
• 3 fausses couches vs 4 grossesses menées à terme
• Pas de malformations mais
• un switch de sirolimus à AZA pendant le 1er
trimestre
• Un switch de mycophenolate à sirolimus à 24 semaines avec des malformations typiques du mycophenolate à la naissance
• Autres travaux ne rapportant pas d’effet du sirolimus sur le fœtus
Chu S-H et al Transplant Proc 2008
Guardia O et al Transplantation 2006
Framarino dei Malatesta M et al Transplantation 2011
Jankowska I et al Transplant Proc 2004
Sifontis et al, Transplantation 2006
Métabolisme fœtal des immunosuppresseursInhibiteurs de mTor/Sirolimus
• Un cas de transplantée cardiaque : pas d’effet fœtal retrouvé alors que la concentration de la mère et du cordon ombilicale identique et persistante à J5
Fiocchi R et al AJT 2016
• Cas de transplantées rénales : pas de malformations congénitales rapportées
Carta P et al Transplant Int 2015Veroux M et al Transplant Int 2011
• Autres études nécessaires pour confirmer ces données
Fiocchi R et al AJT 2016
Métabolisme fœtal des immunosuppresseursInhibiteurs de mTor/Everolimus
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• Pas de données chez l’homme
• Expression de CTLA4 par les T CD4+ déciduales pendant la grossesse normale
• Modèle animal montrant un effet anti-abortif de CTLA4-Ig
Xu YY et al Trends in Molecular Medicine 2017
Li W et al, Journal of Reproductive Immunology 2013
Métabolisme fœtal des immunosuppresseursInhibiteurs de la costimulation/Belatacept
Allaitement et immunosuppresseurs
Constantinescu S et al. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2014
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Conclusions
• Nécessité dans la mesure du possible de planifier la grossesse en contexte de transplantation rénale
• Meilleurs résultats obtenus quand préparation de la parturiante et contrôle des facteurs de mauvais pronostique
• Grossesses à haut-risque : intérêt d’une prise en charge multidisciplinaire incluant• Sage-femme• médecin généraliste• Psychologue• Généticien clinicien• Supports medias (web, video)
Agricola E et al BMC Med Inform Decis Mak 2014Hamill LL et al Proc Nutr Soc 2014
• Meilleurs résultats obtenus quand monitoring rapproché anténatal
• Manque de biomarqueurs permettant de mieux identifier les patientes à haut risque de pré-éclampsie
Annexes
Thervet E, Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2013 ; 15 (2) : 170-80
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Annexes
Thervet E, Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2013 ; 15 (2) : 170-80