TRASMISSIONE MALATTIE TRASMISSIONE MALATTIE MENDELIANEMENDELIANELEZIONE IVLEZIONE IV

MODULO GENETICAMODULO GENETICAMODULO GENETICAMODULO GENETICA

MODELLI DI EREDITARIETA’

EREDITA’ MonogenicaEredità mendeliana

classica

EREDITA’ Multifattoriale

EREDITA’MITOCONDRIALE

EREDITA’ MENDELIANA CLASSICA

L’eredità mendeliana classica riguarda i caratteri controllati da singoli geni ed è governata da leggi semplici fissate da MENDEL (pubblicate nel 1865) sulla base dei risultati

ottenuti dall’incrocio di singole piante prevalentemente di piselli (Pisum Sativum)

Gregor Mendel è considerato il padre e fondatore della genetica; la pubblicazione dei sui risultati nel 1866 non suscito’ particolare scalpore…la loro importanza venne

riscoperta solo agli inizi del novecento…Sir Archibald Garrod che è considerato il padre della genetica medica fu il primo a notare che le LEGGI DI MENDEL sono applicabili alle malattie

ereditarie (le cosiddette malattie ad eredità classica mendeliana)

DEFINIZIONI

ALLELE:forma alternativa di uno stesso gene

LOCUS: il luogo fisico di un cromosoma nel quale si trova un determinato gene

OMOZIGOSI: presenza di due alleli identici al medesimo locus (es AA)

ETEROZIGOSI: presenza di due alleli diversi al medesimo locus (es AB)

DOMINANZA: prevalenza di un allele (es A) sull’altro (es 0) con conseguente fenotipo A corrispondente all’allele dominante

RECESSIVITA’: si dice recessivo un allele che esprime il proprio carattere (es fenotipo 0) solo in condizioni di omozigosi (genotipo 00)

DEFINIZIONI

GENOTIPO: costituzione genetica di un individuo a un determinato locus (es AA, A0)

FENOTIPO:carattere corrispondente ad un determinato genotipo

PENETRANZA:proprietà dei caratteri dominanti definita quantitativamente dalla proporzione dei portatori di un gene mutante che effettivamente esprimono il fenotipo corrispondente

ESPRESSIVITA’:grado di manifestazione nel singolo individuo del fenotipo corrispondente a un dato gene mutante

LEGGI DI MENDEL

1) LEGGE DELLA DOMINANZA E DELLA RECSSIVITA’ O PRIMA

LEGGE DI MENDEL

2) LEGGE DELLA SEGREGAZIONE

INDIPENDENTE DEI CARATTERI O SECONDA LEGGE DI MENDEL

(3. LEGGE DELL’INDIPENDENZA)

Hanno una diversa distribuzione tra razze, popolazioni e isolati genetici:

• Fibrosi Cistica è relativamente frequente nella popolazione caucasica 1/2500-3000

• Malattia di Tay-Sachs è relativamente frequente negli ebrei askenazi 1/2000

• Porfiria Variegata è relativamente frequente nella popolazione bianca del Sud Africa

Malattie Mendeliane o Monogeniche

Sono dovute all’alterazione di un singolo gene, sono ereditabili secondo modelli ben definiti di trasmissione e

seguono le leggi di Mendel

Attualmente ne sono state identificate >10.000, ma prese singolarmente sono rare

Hanno una frequenza di 1/100 nati

MIM: Mendelian Inhereditance in ManOMIM: On line Mendelian Inhereditance in Man

www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

numeropatologie

OMIM database delle malattie genetiche e dei geni correlati creato

dal catalogo MIM la cui prima edizione risale al 1967 ad opera di

VictorMcKusick’s

 La prima descrizione di ereditarietà monofattoriale risale a Mendel nel 1865, pubblicata nel suo lavoro “Verusche uber

Pflanzen Hybriden” (Experiment on plant hybrid); da qui deriva il termine di ereditarietà

mendeliana

Fondamentale per la comprensione dell’ereditarietà mendeliana sono i concetti di

Coppia di specifici alleli ad un locus genico in un individuo

È determinato al momento del concepimento

Manifestazioni fisiche risultanti da uno specifico genotipo

Può manifestarsi anche in età adulta

La Dominanza non è una proprietà intrinseca ad un particolare gene ma

descrive le sue relazioni con il corrispondente gene sul cromosoma

omologo

Se il fenotipo associato con un genotipo AA e AB è lo stesso ma è diverso dal

fenotipo di BB si può dedurre che l’allele A è dominante

rispetto all’allele B e che quest’ultimo è recessivo

genotipo

fenotipo

Se il fenotipo dello stato eterozigote AB è intermedio

tra il fenotipo AA e BB l’allele A è semi-dominante rispetto

all’allele B

Allele A

Allele A

genotipo

Fenotipo AA

Allele A

Fenotipo AB

Fenotipo BB

Se il fenotipo di AB mostra le caratteristiche

sia del fenotipo omozigote A che di quello B

si tratta di alleli codominanti. Il sistema AB0 dei gruppi sanguigni

rappresenta un tipico esempio di Co-dominanza con il genotipo AB

Fenotipo AA

Allele A

Fenotipo AB

Fenotipo BB

A

B

Allele A

Allele A

genotipo

Modalita’ di trasmissione delle malattie monogeniche

A seconda dell’effetto fenotipico e della localizzazione genica sono distinguibili 4 categorie di malattie monogeniche:

•Autosomiche dominanti

•Autosomiche recessive

•X-linked recessive

•X-linked dominanti

Ereditarietà Autosomica Dominante

 Questo tipo di ereditarietà si riferisce a quelle patologie causate da geni localizzati sugli autosomi. L’allele mutato è dominate sull’allele wilde-type, e le

manifestazioni si hanno nell’eterozigote per i due alleli

Le caratteristiche per definire una patologia Autosomica Dominante sono:

• gli affetti sono presenti in più generazioni• sono affetti sia i maschi che le femmine• la malattia viene trasmessa sia da maschi che da femmine affette• è presente almeno un caso di trasmissione maschio/maschio

SIMBOLI UTILIZZATI NELLA COSTRUZIONE DEI PEDIGREE

 Esiste una marcata variabilità nelle manifestazioni cliniche della patologie autosomiche dominanti

conseguenti alla ridotta penetranza del carattere che determina la malattia

La penetranza indica la presenza assenza delle manifestazioni fenotipiche

E’ data dalla proporzione tra gli individui con un allele mutato che hanno manifestazioni e quelli che non ne

hanno

E’ espressa come percentuale che varia teoricamente da 0 (nessun eterozigote ha segni fenotipici) al 100% (tutti

gli eterozigoti manifestano segni fenotipici)

 È il grado con il quale il fenotipo si esprime

in un individuo. Molte malattie autosomiche dominanti

mostrano un’espressività variabile anche in individui della stessa famiglia che hanno

la stessa mutazione

Il fenomeno della pleiotropia è rappresentato dal fatto che un singolo gene può essere responsabile

di un numero di vari e apparentemente non correlati effetti fenotipici.

Per esempio il gene che causa la neurofibromatosi di tipo 1 può determinare anomalie della

pigmentazione cutanea neurofibromi dei nervi periferici, bassa statura macrocefalia, anomalie

scheletriche. Ciascuno di questi sintomi è un effetto pleiotropico

di un allele che può mostrare non penetranza e variabile espressività.

 Questo tipo di ereditarietà si riferisce a quelle patologie causate da geni localizzati sugli autosomi con gli alleli

entrambi mutati nello stato in cui si manifesta la patologia

Le caratteristiche necessarie per identificare una malattia autosomica recessiva sono:vsono affetti sia i maschi che le femminevla malattia normalmente si presenta in una sola generazionev i genitori possono essere consanguinei

I genitori di un soggetto con una patologia autosomica recessiva sono generalmente eterozigoti per gli alleli

malattia e sono portatori

U.O. Citogenetica e Genetica

AO Careggi

FIBROSI CISTICA

Patologia Autosomica Recessiva

PadrePortatore

Madre

Portatrice

Sano1/4

Malato1/4

Portatore

1/2

Esiste almeno un progenitore in comune nelle precedenti generazioni, per questo aumenta il

rischio di trasmettere alla prole un allele malattia nello stato di omozigosi.

Una coppia di consanguinei ha un aumentato rischio di avere figli con una patologia

recessiva.

 Nel caso delle malattie autosomiche recessive esistono soggetti con genotipo omozigote (con la

stessa mutazione ereditata dai genitori) ma anche individui con genotipo eterozigote composto (le

mutazioni ereditate dai genitori, pur essendo nello stesso gene sono di tipo diverso);

questa situazione può determinare una espressività clinica diversa tra i soggetti affetti che è espressione

di eterogeneità genetica.Le mutazioni che possono causare malattia, più

spesso di tipo recessivo, possono essere molteplici, diverse e distribuite in posizioni diverse del gene;

questo contribuisce all’eterogeneità genetica.

Differenti mutazioni possono dare un FENOTIPO simile:

eterogeneità genetica

Queste mutazioni possono coinvolgere differenti geni o siti diversi di uno stesso gene

Mutazioni all’interno dello stesso gene possono dare un un Fenotipo Diversoeterogeneità fenotipica

a b c d e

a-e : geni differentimutazione

FENOTIPOUGUALE

Differenti geni Mutazioni diverse

Stesso geneDifferenti mutazioni

FENOTIPO DIVERSO

FENOTIPO UGUALE

 Questo tipo di ereditarietà si riferisce a quelle

patologie in cui i geni mutati sono localizzati sui cromosomi sessuali.

Quindi si parla di ereditarietà X-linked per i geni localizzati sul cromosoma X e

Y-linked per quelli localizzati sul cromosoma Y.

Per quanto riguarda le patologie X-linked possono essere sia forme dominanti che recessive.

Nelle fasi precoci dello sviluppo embrionale uno dei cromosomi X della femmina è inattivato in ciascuna cellula, con il risultato che le femmine hanno un solo

cromosoma X funzionante.Il processo d’inattivazione dell’X è controllato da una regione dello stesso cromosoma situato nella parte

prossimale del braccio lungo. L’inattivazione dell’X è un processo random che

coinvolge circa il 50% dell’X di origine materna e il 50% di quelle di origine paterna.

Per questo motivo femmine portatrici di patologie X-linked possono a volte manifestare alcuni segni della malattia,

come nelle forme di retinite pigmentosa X-linked ,dove le femmine portatrici possono avere aree di pigmentazione

della retina, espressione di questa situazione di mosaicismo.

Le caratteristiche per definire una malattia X-Linked sono:vi maschi sono affettivla trasmissione si ha ai maschi da femmine non affettevnon si osserva mai la trasmissione da maschio a maschiovla figlie di maschi affetti sono portatrici obbligate

Questo tipo di patologie sono la conseguenza di mutazioni in geni recessivi sul cromosoma X.

Maschi che hanno un solo cromosoma X sono emizigoti per la maggior parte dei geni, che in esso si trovano,

quindi se ne ereditano uno mutato manifestano la malattia.

Le femmine sono generalmente eterozigoti per l’allele mutato e non manifestano segni della malattia.

Ereditarietà X-Linked Recessiva

Distrofia muscolare di Duchenne/Becker

üMalattia X-Linked recessiva

üLocus è sul cromosoma Xp21

üGene codifica per una proteina, DISTROFINA, necessaria per la stabilità della fibra muscolare in quanto è una proteina cistoplasmatica ancorata ai complessi dei sarcoglicani di membrana.

ü1/3 degli affetti sono dovuti a mutazioni de novo, infatti il gene della distrofina è uno dei geni nucleari con il piùm alto tasso di mutazioni

üLe femmine sono portatrici della malattia

üÈ possibile eseguire una diagnosi prenatale nelle femmine a rischio elevato di avere figli affetti.

Questo raro tipo di ereditarietà è causata da mutazioni di geni dominanti localizzato sul cromosoma X. Queste

patologie si manifestano sia nelle femmine eterozigoti che nei maschi emizigoti.

Le caratteristiche di questo tipo di patologia sono: vfiglie femmine di maschi affetti manifestano la malattiavfigli di maschi affetti non ereditano mai la patologiavfemmine affette possono trasmettere la patologia ad entrambi i sessivun eccesso di maschi affetti e di aborti di feti maschi si ritrovano in questo tipo di ereditarietà

Ereditarietà X-Linked Dominante

Ereditarietà Y-Linked

 ereditarietà olandrica

Questo tipo di ereditarietà è dovuta alla trasmissione di geni localizzati sul cromosoma Y

Il cromosoma Y è relativamente povero di geni, attualmente nel suo contesto sono stati localizzati geni implicati nella spermiogenesi, per i quali si

ipotizza una ereditarietà di tipo Y-linked  

ESEMPI DI PEDIGREEESEMPI DI PEDIGREELEZIONE IVLEZIONE IV

MODULO GENETICAMODULO GENETICAMODULO GENETICAMODULO GENETICA

Ipotizzando che il partner dell’affetto abbia entrambi gli alleli normali (aa): 1 probabilità su 2 (50%) di avere figli affetti ad

ogni gravidanza.

Poiché gli individui con malattie autosomiche dominanti sono eterozigoti per un allele mutato ed

uno wild-type, essi hanno il 50% di probabilità (1/2), di avere gameti portatori dell’allele wild-type, e il 50% di probabilità (1/2) di avere gameti con

l’allele mutato.

RISCHIO DI RICORRENZA NELLE MALATTIE ADA: allele mutato a: allele wild-

type

Ipotizzando che entrambi i partner siano portatori esiste

1 probalità su 2 (50%) di avere figli eterozigoti portatori

1 probabilità su 4 di avere figli sani e 1 probabilità su 4 di avere figli affetti

RISCHIO DI RICORRENZA NELLE MALATTIE AR

a: allele mutato

A: allele wild-type

Esiste almeno un progenitore in comune

e quindi aumenta il rischio di trasmettere

ai figli un allele malattia nello stato di

omozigosi. Una coppia di

consanguinei ha un aumentato rischio di avere figli con una

patologia recessiva. Il rischio è tanto

maggiore quanto piu’ stretto è il grado di

parentela.

EREDITARIETA’ X-LINKED RECESSIVA