TRASPLANTE)HEPÁTICO)PARA) HEPATOCARCINOMA …aeeh.es/wp-content/uploads/2015/12/5.-Forner.pdf · HEPATOCARCINOMA ¿MERECE ... Hospital&Clínic.&CIBEREHD.&IDIBAPS.&Universidad&Barcelona

TRASPLANTE HEPÁTICO PARA HEPATOCARCINOMA

¿MERECE LA PENA EXPANDIR LOS CRITERIOS?

Alejandro FornerUnidad de Oncología Hepática. Servicio de Hepatología

Hospital Clínic. CIBEREHD. IDIBAPS. Universidad Barcelona

41 Congreso Anual de la Asociación Españolapara el Estudio del Hígado (AEEH)

17 de febrero de 2016

Estadio muy inicial(0)

Único< 2cmChild-‐Pugh A, PS 0

Presión portal Bilirrubina

Único 3 nódulos <3cm

Enfermedades asociadasAumentada

No Si

Estadio inicial(A)

Único o 3 nódulos < 3cmChild-‐Pugh A-‐B, PS 0

Estadio intermedio(B)

MultinodularChild-‐Pugh A-‐B*, PS 0

Estadio avanzado(C)

Invasión portalAfectación extrahepáticaChild-‐Pugh A-‐B*, PS 1-‐2

BSCAblación Resección Trasplante Ablación TACE Sorafenib

CHC

Estadio terminal (D)

Child-‐Pugh C**PS 3-‐4

Potencial candidato a trasplante hepático

No Si

Normal

Pron

óstico

Tratam

ientoSistema de estadiaje BCLC, 2016

Bruix J, Reig ME, Sherman M. Gastroenterology. 2016: En prensa

Tratamientos efectivos con impacto en supervivencia






No Si

Estadio inicial(A)




Estadio avanzado(C)


BSCAblación Resección Trasplante Ablación TACE Sorafenib

CHC




No Si

Normal

Pron

óstico

Tratam




Autores n Criterios selección Rec. Supervivencia

* 4-‐yr survival

Mazzaferro, NEJM 1996 48 Único< 5cm 8% 74%*3 nódulos< 3cm

El mejor criterio: Único < 5cm /3 nódulos < 3cmSin invasión vascular/extrahepática

Trasplante hepático en pacientes con CHCResultados aplicando criterios restrictivos

Autores n Criterios selección Rec. Supervivencia

* 4-‐yr survival

Mazzaferro, NEJM 1996 48 Único< 5cm 8% 74%*3 nódulos< 3cm

Bismuth, Semin Liver Dis 1999 45 Único< 3cm 11% 74%3 nódulos< 3cm

Llovet, Hepatology 1999 79 Único< 5cm 4% 75%

Jonas, Hepatology 2001 120 Único< 5cm 16% 71%3 nódulos< 3cm

El mejor criterio: Único < 5cm /3 nódulos < 3cmSin invasión vascular/extrahepática

Trasplante hepático en pacientes con CHCResultados aplicando criterios restrictivos






No

Estadio inicial(A)




Estadio avanzado(C)


Trasplante

CHC




SiPron

óstico

Tratam




Trasplante hepático en pacientes con CHC¿Merece la pena expandir los criterios?

• Criterios expandidos: ¿dónde están los límites?

35–50 %50–75 %75–80 %

Supervivencia a 5 años

0

1

2

3

4

5

6

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Número de nódulos

Tamaño (cm)

Llovet JM, et al. Semin Liver Dis. 2005;;25:181-200.

Más allá de los criterios de Milán…..caos!

35–50 %50–75 %75–80 %


0

1

2

3

4

5

6

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Número de nódulos

Tamaño (cm)



35–50 %50–75 %75–80 %


0

1

2

3

4

5

6

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Número de nódulos

Tamaño (cm)

Cuanto más largo sea el viaje, más caro“Metroticket”



Criterios expandidosMás allá de los criterios de Milán

Supervivencia 5 años

Autor (año) Criterio Pacientes Supervivencia

Yao, 2001 Post-‐TH, explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm

70 75%

Duffy, 2007 Post-‐TH, radiología/explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm

208 64-‐81%

Onaca, 2007Post-‐TH, explanteUn tumor < 6 cm o4 tumores< 5 cm

758 60%

Lee, 2008 Pre-‐TH, radiologíaTumor mayor< 6 cmMenos de 5 nódulos

186 76%

Toso, 2008 Post-‐TH, expanteVolumen tumoral total<115 cm3

274 74%

Herrero, 2008 Pre-‐TH, radiologíaUn tumor < 6 cm or 3 tumores< 5 cm

85 70%

Yao F et al. Hepatology. 2001:33(6);;1394-1405.Duffy JA et al. Ann Surg. 2007:246(3):502-511.

Onaca N et al. Liver Transpl. 2007:13(3):391-399.Lee S et al. Liver Transpl. 2008:14(7):935-945.

Toso C. et al. Liver Transpl. 2008:14(8):1107-1115.Herrero JI et al. Liver Transpl. 2008:14(3):272-278.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Size (cm)

No

du

les

Criterio de Milán

Supervivencia 70%

Majno P, Mazzaferro V. Liver Transpl. 2006;12:896-‐8.

No hay un criterio uniforme para reportar resultadosMás allá de los criterios de Milán…..caos!


Supervivencia 5 años

Autor (año) Criterio Pacientes Supervivencia


70 75%


208 64-‐81%


758 60%


186 76%


274 74%


85 70%





Supervivencia 5 años Supervivencia 5 añosExcediendo criterio Milán

Autor (año) Criterio Pacientes Supervivencia Pacientes Supervivencia


70 75% N/A N/A


208 64-‐81% 82 N/A


758 60% 130 N/A


186 76% N/A N/A


274 74% N/A N/A


85 70% 26 66%




Validación externa de los criterios UCSFMás allá de los criterios de Milán

Decaens T et al. Liver Transpl. 2006:12:1761-1769.

Análisis retrospectivo de 479 pacientes con CHC:-‐ 279 pacientes dentro de Milán-‐ 44 pacientes fuera de Milán y dentro de UCSF (10% del total)-‐ 145 pacientes fuera de Milán y fuera de UCSF

Estudio Metroticket (n=1.556)Más allá de los criterios de Milán

Diameter (mm)

log Relative Hazard

0 50 100 150

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

Adjusted to: noduli.t=3 Ajustado a número nódulos=3

El riesgo de muerte aumenta exponencialmente con el tamaño

Mazzaferro V, et al. Lancet Oncol. 2009;10:35-‐43.

N. of noduleslog Relative Hazard

0 5 10 15

-0.5

0.0

0.5

1.0

Adjusted to: dim.t=35 Ajustado a diámetro = 35 mm

3

El riesgo aumenta hasta 3 nódulos, alcanzando un plateu

Mediana de seguimiento: 53 meses

La supervivencia es similar a los criterios de Milán usando….“up-‐to-‐7” (6+1; 5+2...) sin invasión vascular

Criterio “Up-‐to-‐seven”Metroticket análisis

MazzaferroV, et al. Lancet Oncol. 2009;10:35-‐43.

10.9% 29.1% 50.4%

Mazzaferro V, et al. Lancet Oncol. 2009;10:35-‐43.

Virtudes (y limitaciones)Metroticket análisis

• Sobrepasa la decisión binaria Si vs. No

• Es un análisis retrospectivo de los explantes• Solo se registró el tamaño de la lesión principal• La invasión vascular no se puede identificar de forma preoperativa

• No incorpora marcadores biológicos (p.e. AFP)

Cillo U et al. Ann Surg. 2004;;239(2):150-159.

Marcadores biológicos en la selección de candidatosGrado de diferenciación como criterio de selección

• Criterio para excluir TH: Invasión vascular, extrahepática o CHC pobremente diferenciado

• Evalúan 133 pacientes con CHC en 11 años: 93 excluidos de TH, 10 por CHC pobremente diferenciado (5 de ellos dentro de Milán)

• De los 33 trasplantados, 20 (61%) estaban dentro de Milán

Limitaciones:-‐Heterogeneidad tumoral-‐No información específica sobre la supervivencia de aquellos pacientes fuera de Milán-‐Retrospectivo: solo analiza aquellos trasplantados

Toso C, et al. Hepatology. 2009;;49:832-8.

Limitaciones:

•Solo 205 pacientes fuera de Milán

•No existe datos sobre recurrencia

•Seguimiento muy corto: 13.4 meses

Marcadores biológicos en la selección de candidatosAFP como criterio para trasplante hepático

TTV = total tumor volume.

Marcadores biológicos en la selección de candidatosAFP como criterio para trasplante hepático

AFP<100 ng/mL

AFP>1000 ng/mL

AFP 100-‐1000 ng/mL

Duvoux C et al. Gastroenterology. 2012:143:986-‐994.

Toso C, et al. Hepatology.. 2015 Jul;;62(1):158-65TTV = total tumor volume.

Marcadores biológicos en la selección de candidatosAFP y TTV como criterio para trasplante hepático

• Estudio prospectivo incluyendo 233 pacientes que cumplían AFP<400 ng/mL y TTV < 115 cm3

• Seguimiento mediano: 34 meses

P<0001P<0001

Toso C, et al. Hepatology.. 2015 Jul;;62(1):158-65TTV = total tumor volume.

Marcadores biológicos en la selección de candidatosAFP y TTV como criterio para trasplante hepático

P<0001

• De los 166 trasplantados, 134 estaban dentro de Milán y 32 fuera de Milán

• Tras 30 meses de seguimiento, 9 pacientes (5.4%) presentaron recurrencia del CHC 8.5-‐45 meses después del TH

Supervivencia 4 años:-‐Milán: 78.7%-‐Fuera Milán pero AFP/TTV: 74.6%

DownstagingMás allá de los criterios de Milán

• El objetivo es disminuir el número y/o tamaño de tumores que inicialmente lo cumplían los criterios para poder ser incluidos en un programa de trasplante

• Es posible que sea un subrogado de un tumor menos agresivo, lo que podría permitir seleccionar tumores con una biología más favorable

• Hasta la fecha no existe ningún ensayo clínico ni ningún estudio de cohortes controlado que haya demostrado su eficacia

• No existe una definición homogénea de cómo considerar downstaging exitoso

Clavien PA et al. Lancet Oncol. 2012:Jan;13(1):e11-‐22.

DownstagingMás allá de los criterios de Milán

Supervivencia

Autor (año) Estadio basal Criterio downstaging Pacientes:Incluidos/Trasplantado

s

Supervivencia

Majno, 1997 Post-‐TH, explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm

Necrosis >50% 49/21 downstaged 71% (Supervivencia libre

recurrencia)

Yao, 2005 Pre-‐TH, radiología1 lesión 5-‐8 cm , o 2-‐3 nódulos <5cm o 4-‐5 nódulos <3 cm con suma total diámetros <8 cm

Criterio USCF al menos 3

meses30/21 82% 2 años

(¡seguimiento 16 meses!)

Otto, 2006 Post-‐TH, explante

Cualquier estadio CHCCriterio Milán 62/34 51.9% (intención de

tratamiento)

Yao, 2015

Pre-‐TH, radiología

Mismo criterio que Yao

2005Criterio Milán 128/64 55.6% 5 años (Intención

de tratamiento)

Majno P et al. Ann Surg. 1997:226(6):688-701.Yao F et al. Liver Transpl. 2005:11(12):1505-1514.Otto G et al. Liver Transpl. 2006:12(8):1260-1267.

Yao F. et al. Hepatology. 2015:61(6):1968-77.



• Imagen versus explante





70 75% N/A N/A


208 64-‐81% 82 N/A


758 60% 130 N/A


186 76% N/A N/A


274 74% N/A N/A


85 70% 26 66%

Mazzaferro, 2009 Post-‐TH, explanteCriterio “Up-‐to-‐seven”

727 74% 283 71.2%

Yao F et al. Hepatology. 2001:33(6);;1394-1405.Duffy JA et al. Ann Surg. 2007:246(3):502-511.Onaca N et al. Liver Transpl. 2007:13(3):391-399.Lee S et al. Liver Transpl. 2008:14(7):935-945.

Toso C. et al. Liver Transpl. 2008:14(8):1107-1115.Herrero JI et al. Liver Transpl. 2008:14(3):272-278.Mazzaferro V, et al. Lancet Oncol. 2009;;10:35-43.





70 75% N/A N/A


208 64-‐81% 82 N/A


758 60% 130 N/A


186 76% N/A N/A


274 74% N/A N/A


85 70% 26 66%

Mazzaferro, 2009 Post-‐TH, explanteCriterio “Up-‐to-‐seven”

727 74% 283 71.2%

Yao F et al. Hepatology. 2001:33(6);;1394-1405.Duffy JA et al. Ann Surg. 2007:246(3):502-511.Onaca N et al. Liver Transpl. 2007:13(3):391-399.Lee S et al. Liver Transpl. 2008:14(7):935-945.

Toso C. et al. Liver Transpl. 2008:14(8):1107-1115.Herrero JI et al. Liver Transpl. 2008:14(3):272-278.Mazzaferro V, et al. Lancet Oncol. 2009;;10:35-43.

Más allá de los criterios de Milán

Decaens T et al. Liver Transpl. 2006:12:1761-1769.

Imagen vs. explante

Imagen vs. explanteMás allá de los criterios de Milán

Yao F. et al. Am J Transp. 2007:7(11):61(6):2587-2596.

Evaluación prospectiva basada en estadiaje por imagen de los criterios UCSF: 168 pacientes de los cuales 38 exceden Milán pero están dentro de UCSF

Imagen vs. explanteMás allá de los criterios de Milán

Yao F. et al. Hepatology. 2015:61(6):1968-77.

*En 6 pacientes (60%) se encontraron satélites no identificados por imagen



• Imagen versus explante

• El problema de la lista de espera

Toso C, et al. Clinical Transplant. 2010;; 24:695-700.

Aumento de pacientes con CHC si se expanden criteriosMás allá de los criterios de Milán

Navasa M y Bruix J. Hepatology. 2010;;51;;12-15.

Aumento de pacientes con CHC si se expanden criteriosMás allá de los criterios de MilánSelección-‐Inclusión lista

K-‐in

ENFERMEDADES NO-‐MELD (HCC) (2)

ENFERMEDADES MELD (1)

K2out

K2in

K1in

K1out

Drop-‐out (aclaramiento tóxico)


TRASPLANTE HEPÁTICOSuperv. 5 años>50%

K-‐out

Navasa M y Bruix J. Hepatology. 2010;;51;;12-15.

Aumento de pacientes con CHC si se expanden criteriosMás allá de los criterios de MilánSelección-‐Inclusión lista

K-‐in


ENFERMEDADES MELD (1)

K2out

K2in

K1in

K1out



TRASPLANTE HEPÁTICOSuperv. 5 años>50%

K-‐out


Volk M et al. Am J Transplant 2008;;8:839-846.

Impacto en la lista de espera si se expande criterios CHCMás allá de los criterios de Milán

Estudio de coste-‐eficacia usando un modelo Markov para evaluar el beneficio en supervivencia de trasplantar pacientes expandidos comparado con el daño causado a otros pacientes en la lista de espera

ResumenMás allá de los criterios de Milán

• Existe vida más allá de Milán…..

• Una discreta expansión de criterios permitirá obtener resultados aceptables

• Es necesario superar los criterios basados exclusivamente en el tamaño y número

• La aplicación de criterios expandidos se debería realizar si la dinámica local de la lista de espera lo permite sin perjudicar a los otros pacientes incluidos (tanto por CHC como por enfermedad hepática avanzada)

Barcelona-Clínic Liver Cancer (BCLC) GroupHead: Jordi Bruix

Hepatology: A. Forner, M. Reig, A. Díaz, A. Ribeiro

Surgery :J. Fuster, J. Ferrer

Radiology: C. Brú, R. Vilana, Ll. Bianchi, C. Ayuso, J. Rimola, A. DarnellM. Burrel, M. Barrufet, A. García-Criado.

Pathology: M. Solé, A. Diaz

Translational research lab : JM. LlovetV. Tovar A. Moeini J. Peix R. PinyolH.Cornellà I. Martínez

Global BCLC lab: L. Boix, A. Rhodes, JM. Lopez Research Nurse: N. Llarch

G. Iserte

Oncology : J. Maurel

Adm. Support: N. PérezA Farré

Study Coordinator E. Merino

www.bclc.cat

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