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Tratamento da Hemofilia: Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuropassado, presente e futuroTratamento da Hemofilia: Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuropassado, presente e futuro
Margareth Castro OzeloMargareth Castro Ozelo
Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti
Correa”Correa”
Hemocentro UNICAMPHemocentro UNICAMP
Pré-1930Pré-1930 1930 1930 19401940 19501950 19601960 19701970 19801980 19901990 2000 2000 2010 2010
Imobilização, gelo, repouso, analgesia
Sangue total
Concentrado FVIII de pureza
intermediária
Plasma Crioprecipitado
Concentrado FVIII de alta pureza com inativação
viral
1a geração FVIII
recombinante
2a geração FVIII
recombinante
Vol. (mL)2000UI > 4000 2000 400 80 20 5 5
Estudos clínicos: novos produtos (ex.
PEG-FVIII)
Evolução do Evolução do tratamento da tratamento da
Hemofilia AHemofilia A
Evolução do Evolução do tratamento da tratamento da
Hemofilia AHemofilia A
Hemofilia: Hemofilia: TratamentoTratamentoHemofilia: Hemofilia: TratamentoTratamento
• Reposição de fatorReposição de fator
• Terapêutica auxiliar:Terapêutica auxiliar:– antifibrinolíticos antifibrinolíticos – DDAVP DDAVP – cola de fibrinacola de fibrina– gelogelo
• Abordagem multidisciplinarAbordagem multidisciplinar– Centro de referênciaCentro de referência– Equipe multiprofissionalEquipe multiprofissional– Programas educativosProgramas educativos
Hemofilia: Hemofilia: TratamentoTratamentoHemofilia: Hemofilia: TratamentoTratamento
• Reposição de fatorReposição de fator– ObjetivosObjetivos
• Terapêutica auxiliar:Terapêutica auxiliar:– antifibrinolíticos antifibrinolíticos – DDAVP DDAVP – cola de fibrinacola de fibrina– gelogelo
• Abordagem multidisciplinarAbordagem multidisciplinar– Centro de referênciaCentro de referência– Equipe multiprofissionalEquipe multiprofissional– Programas educativosProgramas educativos
Tratamento de Tratamento de ReposiçãoReposição
Tratamento de Tratamento de ReposiçãoReposição
• Formas de tratamento:Formas de tratamento:– sob demandasob demanda– profilaxia:profilaxia:
• primáriaprimária• secundáriasecundária• dose únicadose única• período: limitado ou à longo prazoperíodo: limitado ou à longo prazo
• Modo de administração:Modo de administração:– em bolusem bolus– infusão contínuainfusão contínua
Fator (%)
100
80
60
40
20
12 36 48 60 72
Horas
24
Intermitente (bolus)
Contínua (dose fixa)
Contínua (com ajuste)
Modo de administraçãoModo de administraçãoModo de administraçãoModo de administração
• DefiniçãoDefinição: infusão dos fatores VIII ou IX : infusão dos fatores VIII ou IX após o episódio hemorrágicoapós o episódio hemorrágico
• ObjetivoObjetivo: interrupção do sangramento e : interrupção do sangramento e prevenção de lesões ortopédicasprevenção de lesões ortopédicas
• BrasilBrasil: base do tratamento da hemofilia: base do tratamento da hemofilia
Reposição sob Reposição sob demandademanda
Reposição sob Reposição sob demandademanda
• JustificativaJustificativa: quadro clínico da hemofilia : quadro clínico da hemofilia moderadamoderada
• Relato pioneiroRelato pioneiro: : Mälmo, Suécia (1970)Mälmo, Suécia (1970) Nilsson, Act Paed Scans 1976
• Regime terapêuticoRegime terapêutico: : grande grande heterogeneidadeheterogeneidade– Baixas doses vs altas dosesBaixas doses vs altas doses– Quando iniciarQuando iniciar– Quando pararQuando parar
• Qualidade de vidaQualidade de vida• Impacto no desenvolvimento de inibidoresImpacto no desenvolvimento de inibidores
Profilaxia PrimáriaProfilaxia PrimáriaProfilaxia PrimáriaProfilaxia Primária
• Início– Relacionada à presença de articulação-alvo
– > 3 sangramentos em 6 meses(Manco-Johnson et al,
1994) 3 sangramentos em 3 meses
(Blanchette et al, 2003)
• Regime: 30 a 40% 2 a 3 vezes por semana
• Resultados – Retarda progressão da artropatia– Diminui frequência de sangramentos,
hospitalizações e ausência na escola– Diminui dor e restrição física
Profilaxia secundária Profilaxia secundária ou ou
de curta duraçãode curta duração
Profilaxia secundária Profilaxia secundária ou ou
de curta duraçãode curta duração
• DefiniçãoDefinição
– QQuantidade suficiente para elevar o fator uantidade suficiente para elevar o fator
deficiente a um nível de 30 a 40% a ser utilizada deficiente a um nível de 30 a 40% a ser utilizada
logo que seja percebido o sangramento.logo que seja percebido o sangramento.
• ObjetivoObjetivo
– RReduzir o tempo entre o início do sangramento e a eduzir o tempo entre o início do sangramento e a infusão de fator.infusão de fator.
– RReduzir as seqüelas decorrentes dos eduzir as seqüelas decorrentes dos sangramentos.sangramentos.
Tratamento domiciliarTratamento domiciliarTratamento domiciliarTratamento domiciliar
• Hemofilia B– PFC (plasma fresco congelado)– Concentrado FIX plasmático– Concentrado FIX recombinante– Concentrado de complexo protrombínico (CCP)
• Hemofilia A– Crioprecipitado (80UI FVIII / bolsa): RDC 23/2002– Concentrado FVIII - plasmático– Concentrado FVIII recombinante
Hemofilia - Terapia de Hemofilia - Terapia de reposiçãoreposição
Produtos disponíveisProdutos disponíveis
Hemofilia - Terapia de Hemofilia - Terapia de reposiçãoreposição
Produtos disponíveisProdutos disponíveis
Coagulopatias Coagulopatias Hereditárias: Hereditárias:
Tratamento de reposiçãoTratamento de reposição
Coagulopatias Coagulopatias Hereditárias: Hereditárias:
Tratamento de reposiçãoTratamento de reposição
• RDC n° 23 (publicada em 24 de Janeiro de RDC n° 23 (publicada em 24 de Janeiro de
2002):2002):– Proíbe a utilização de crioprecipitado para terapia Proíbe a utilização de crioprecipitado para terapia
de reposição em hemofílicos e portadores de doença de reposição em hemofílicos e portadores de doença
e von Willebrand, exceto em situação de ausência e von Willebrand, exceto em situação de ausência
da disponibilidade de hemoderivados.da disponibilidade de hemoderivados.
HemofiliaHemofiliaHemofiliaHemofilia
Reposição de FatorReposição de Fator • FVIII:FVIII: 1U/kg eleva 2 % fator 1U/kg eleva 2 % fator
plasmáticoplasmático
((tt 1/2: 12h) 1/2: 12h)• FIX:FIX: 1U/kg eleva 1% fator plasmático 1U/kg eleva 1% fator plasmático
((tt 1/2: 18h) 1/2: 18h)
(1ml plasma fresco = 1UI FVIII e 1UI (1ml plasma fresco = 1UI FVIII e 1UI FIX)FIX)
Risco de transmissão de doenças:Risco de transmissão de doenças:• Hepatites virais (vírus B e C)Hepatites virais (vírus B e C)• HIVHIV• Outros: Outros:
– hepatite A, hepatite A, – Parvovírus B19, Parvovírus B19, – doenças emergentesdoenças emergentes (doença de Creutzfeldt-Jakob (doença de Creutzfeldt-Jakob
ou doença da “vaca louca”)ou doença da “vaca louca”)
Reposição de FatorReposição de FatorReposição de FatorReposição de Fator
Medidas segurança na produção de Medidas segurança na produção de hemoderivados:hemoderivados:
• Triagem clínica e sorológica dos doadores (incluindo NAT)Triagem clínica e sorológica dos doadores (incluindo NAT)
• Avanços técnicos no fracionamento plasmático Avanços técnicos no fracionamento plasmático
(purificação dos concentrados)(purificação dos concentrados)
• Técnicas de inativação viralTécnicas de inativação viral
Tecnologia de produção de proteínas recombinantesTecnologia de produção de proteínas recombinantes
Reposição de FatorReposição de FatorReposição de FatorReposição de Fator
Processos de inativação viral:Processos de inativação viral:• pausteurizaçãopausteurização• inativação pelo calor (seco ou úmido)inativação pelo calor (seco ou úmido)• solventes (TNBP) / detergentes solventes (TNBP) / detergentes
(tiocianato de Na, Triton X-100, Tween (tiocianato de Na, Triton X-100, Tween 80)80)
• ultrafiltração e nanofiltraçãoultrafiltração e nanofiltração
associação c/ técnicas cromatografiaassociação c/ técnicas cromatografia
Produção de HemoderivadosProdução de HemoderivadosProdução de HemoderivadosProdução de Hemoderivados
Métodos de fracionamento e purificação:Métodos de fracionamento e purificação:• precipitação proteica (álcool, glicina, PEG)precipitação proteica (álcool, glicina, PEG)• absorção e adsorçãoabsorção e adsorção
(Sefadex, DEAE, celulose,fosfato tri-cálcico)(Sefadex, DEAE, celulose,fosfato tri-cálcico)
• cromatografia: cromatografia: – afinidadeafinidade– troca iônicatroca iônica– anticorpos monoclonaisanticorpos monoclonais
Produção de HemoderivadosProdução de HemoderivadosProdução de HemoderivadosProdução de Hemoderivados
Grau de pureza (atividade específica de Grau de pureza (atividade específica de fator):fator):atividade de fator / quantidade de proteína atividade de fator / quantidade de proteína (UI/mg)(UI/mg)
Contaminantes:Contaminantes:
albumina, fibrinogênio, FVW, fibronectina, IgG, albumina, fibrinogênio, FVW, fibronectina, IgG,
IgM, IgA, outros fatores (FVII, FX, PC, PS)IgM, IgA, outros fatores (FVII, FX, PC, PS)
Produção de Produção de HemoderivadosHemoderivadosProdução de Produção de
HemoderivadosHemoderivados
Grau deGrau de
purezapureza
MétodoMétodo
fracionamentofracionamento
Ordem deOrdem de
purificaçãopurificação
Contaminantes maioresContaminantes maiores
IntermediáriaIntermediária(1(1aa geração) geração)
PrecipitaçãoPrecipitação
proteica em sérieproteica em série
100 a 300 x100 a 300 x
plasmaplasma
Fibronectina, FII, FvW, Fibronectina, FII, FvW,
IgG, IgA, IgM, albuminaIgG, IgA, IgM, albumina
AltaAlta(2(2aa geração) geração)
PrecipitaçãoPrecipitação
proteica eproteica e
cromatografiacromatografia
100 x pureza100 x pureza
intermediáriaintermediária
Mesmo em menoresMesmo em menores
concentrações (mg),concentrações (mg),
antes da proteínaantes da proteína
estabilizadoraestabilizadora
Ultra altaUltra alta(3a geração)(3a geração)
Precipitação +Precipitação +
cromatografia porcromatografia por
ac monoclonaisac monoclonais
1000 x ou mais1000 x ou mais
que de purezaque de pureza
intermediáriaintermediária
Menos que acima em ng,Menos que acima em ng,
antes proteínaantes proteína
estabilizadoraestabilizadora
Concentrado de Factor VIII: grau de Concentrado de Factor VIII: grau de purezapureza
Concentrado de Factor VIII: grau de Concentrado de Factor VIII: grau de purezapureza
Gomperts et al, 1992; Manual Coagulopatias Hereditárias MS, 2006
Grau deGrau depurezapureza
MétodoMétodofracionamentofracionamento
Ordem deOrdem depurificaçãopurificação
ContaminantesContaminantesmaioresmaiores
Precipitação emPrecipitação emsérie c/ ou s/série c/ ou s/
cromatografiacromatografia
100 x plasma100 x plasma FII, FVII,FX, PC, PS,FII, FVII,FX, PC, PS,IgG, IgA, quininasesIgG, IgA, quininases
Precipitação ePrecipitação evários ciclos devários ciclos decromatografiacromatografia
10 x pureza10 x purezaintermediáriaintermediária
mesmos em menoresmesmos em menoresconcentraçõesconcentrações
Precipitação com Precipitação com ac monoclonais ac monoclonais
+ separação por+ separação porcromatografiacromatografia
50 x ou mais 50 x ou mais que de purezaque de purezaintermediáriaintermediária
menos que acima em ng,menos que acima em ng,antes proteínaantes proteínaestabilizadoraestabilizadora
Concentrado de Factor IX: grau de Concentrado de Factor IX: grau de purezapureza
Concentrado de Factor IX: grau de Concentrado de Factor IX: grau de purezapureza
IntermediáriaIntermediária(1(1aa geração) geração)
AltaAlta(2(2aa geração) geração)
Ultra altaUltra alta(3a geração)(3a geração)
Gomperts et al, 1992; Manual Coagulopatias Hereditárias MS, 2006
Concentrado de Fatores Concentrado de Fatores RecombinantesRecombinantes
Concentrado de Fatores Concentrado de Fatores RecombinantesRecombinantes
Variáveis:Variáveis:• Estabilizadores:Estabilizadores:
– Albumina humanaAlbumina humana– Outros (sucrose)Outros (sucrose)
• Tipo de célula produzida:Tipo de célula produzida:– CHO (CHO (chinese hamster ovarychinese hamster ovary))– BHK (BHK (baby hamster kidneybaby hamster kidney))
• Características do fator:Características do fator:– FVIII completo (FVIII completo (full-lenghtfull-lenght))– BDD-FVIII (depletado domínio B)BDD-FVIII (depletado domínio B)
A1 A2 B A3 C1 C2NH2 COOH
23
Maior produção Increase
secretionFVIII: A1 mutation (F309S)FVIII: B domain variants (226aa/N6)
Aumentar a potência Higher specific activity
FVIIa: Novo NN1731 (V158D - E296V - M298Q)FVIIa: FVIIaVEAY, FVIIaDVQFVIII: E113AFIX: R338A, Y1A, other muteins
Improved activationFVIII: (FVIII/HCII hybrid)
Increased membrane affinityFVIIa: Gla-domain (Maxy-7, other muteins)
Improved post-translational modificationsFIX: Gla, sulfation, phosphorylation, glycosyl.
Menor risco de inibidores
Protein sequenceFVIII, FIX: Change sequence to make it less immunogenic
Hybrid proteinsFVIII: Porcine-human hybrids
Prolongar a eficácia PEGylation
FVIIa, FIX, FVIII: GlycoPEGylation (Novo)FVIII: Site-directed PEGylation (Bayer)FVIII, FIX: Random PEGylation (Baxter)
Hyperglycosylation FVIIa: Maxy-7 (T106N - V253N) (Bayer)FVIII: Polysialylation +vWF (Baxter)
Fusion proteinsFVIIa: FVIIa-albumin (CSL Behring); FIX-Fc (Biogen Idec)
FIX, FVIII polymorphism screening
Liposome formulation (FVIIa, FVIII)
Polymer-based delivery (FIX, FVIII)
Mais resistentes à inativação
Stabilized proteinFVIII: IR8; Disulfide bond-FVIII
Hybrid proteinPorcine-human hybrids (D318G/M337R)
Estratégias de melhora dos fatores Estratégias de melhora dos fatores coagulantescoagulantes
Estratégias de melhora dos fatores Estratégias de melhora dos fatores coagulantescoagulantes
• Reposição de fatorReposição de fator
• Terapêutica auxiliar:Terapêutica auxiliar:– antifibrinolíticos antifibrinolíticos – DDAVP DDAVP – cola de fibrinacola de fibrina– gelogelo
• Abordagem multidisciplinarAbordagem multidisciplinar– Centro de referênciaCentro de referência– Equipe multiprofissionalEquipe multiprofissional– Programas educativosProgramas educativos
Hemofilia: Hemofilia: TratamentoTratamentoHemofilia: Hemofilia: TratamentoTratamento
TratamentoTratamentoTratamentoTratamento
AntifibrinolíticosAntifibrinolíticos
• Ácido épsilon aminocapróicoÁcido épsilon aminocapróico– IpsilonIpsilon
• Ácido tranexânicoÁcido tranexânico– TransaminTransamin, Hemoblock, Hemoblock
• Aprotinina Aprotinina – TrasylolTrasylol
Antifibrinolíticos Antifibrinolíticos nãonão devem ser administrados devem ser administrados na presença de hematúria.na presença de hematúria.
Antifibrinolíticos Antifibrinolíticos nãonão devem ser administrados devem ser administrados na presença de hematúria.na presença de hematúria.
TratamentoTratamentoTratamentoTratamento
Desmopressina (DDAVP)Desmopressina (DDAVP)• indicações: indicações:
doença de von Willebrand tipo I e IIA, que doença de von Willebrand tipo I e IIA, que apresentem resposta ao DDAVP ( teste positivo)apresentem resposta ao DDAVP ( teste positivo)
hemofílicos A leve hemofílicos A leve (aumento 3 a 6x FVIII)(aumento 3 a 6x FVIII) outras coagulopatias ou trombopatias onde o outras coagulopatias ou trombopatias onde o
teste do DDAVP for positivoteste do DDAVP for positivo dose: dose:
0,2-0,4 0,2-0,4 g/Kg de peso, diluído em 100 ml de SF g/Kg de peso, diluído em 100 ml de SF 0,9% endovenoso infundido em 20 - 30 minutos.0,9% endovenoso infundido em 20 - 30 minutos.
TratamentoTratamentoTratamentoTratamento
Desmopressina (DDAVP)Desmopressina (DDAVP)• efeitos colateriais: efeitos colateriais:
ação vasomotora: rubor facial, cefaléia de leve a ação vasomotora: rubor facial, cefaléia de leve a moderada intensidade, hipotensão/hipertensão,moderada intensidade, hipotensão/hipertensão,
ação antidiurética: retenção hídrica e ação antidiurética: retenção hídrica e hiponatremia.hiponatremia.
• contra indicações: contra indicações: pacientes com história pregressa de quadro pacientes com história pregressa de quadro
convulsivo,convulsivo, portadores de hipertensão e cardiopatias,portadores de hipertensão e cardiopatias, pacientes com plaquetopenia após "dose teste",pacientes com plaquetopenia após "dose teste", pacientes com polidipsiapacientes com polidipsia
Hemofilia: Hemofilia: TratamentoTratamentoHemofilia: Hemofilia: TratamentoTratamento
• Reposição de fatorReposição de fator
• Terapêutica auxiliar:Terapêutica auxiliar:– antifibrinolíticos antifibrinolíticos – DDAVP DDAVP
• Abordagem multidisciplinarAbordagem multidisciplinar– Centro de referênciaCentro de referência– Equipe multiprofissionalEquipe multiprofissional– Programas educativosProgramas educativos