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3. Tratamiento de la diabetes - La seguridad cardiovascular de los antidiabéticos. - El dilema de la selección del fármaco antidiabético. Introducción. - Estrategia terapéutica: metformina; 2º paso (relevancia de la intervención del cardiólogo).
LA SEGURIDAD CARDIOVASCULAR DE LOS ANTIDIABÉTICOS INTRODUCCIÓN Más que una simple alteración en el metabolismo de la glucosa, la diabetes mellitus es una
entidad heterogénea compleja que comprende otra serie de anormalidades en el metabolismo
lipídico, disfunción endotelial, cambios microvasculares y aterosclerosis acelerada. Solo
mediante una correcta atención y control del perfil cardiovascular global, teniendo en cuenta no
sólo la hiperglucemia sino también la hipertensión y la dislipemia, se puede esperar conseguir
un mejor pronóstico de los pacientes con DM2.
El crecimiento del armamentarium terapéutico para el tratamiento de la DM ha sido exponencial
en los últimos años. Por otra parte, la preocupación por la seguridad cardiovascular de tanto los
antidiabéticos orales clásicos como los recientes es un tema de reciente actualidad, que ha
obligado a intervenir a las agencias reguladoras, fundamentalmente la EMA y la FDA, en el
sentido de tener, a la hora de analizar los datos para la aprobación de los mismos, la suficiente
información. Por ello, uno de los compromisos recientes en el desarrollo clínico de los nuevos
hipoglucemiantes es la realización, postaprobación, de largos estudios con objetivos
cardiovasculares una vez demostrada su eficacia en el control de la DM, basada en el
descenso de la A1C.
IMPLICACIONES DE TRATAMIENTO: CONCEPTO DE BENEFICIO CLÍNICO NETO (EFICACIA/SEGURIDAD) El criterio principal de valoración de los tratamientos de la DM2 ha sido siempre la reducción en
los niveles en sangre de hemoglobina glicosilada (HbA1c). Niveles altos de HbA1c están
fuertemente asociados con complicaciones microvasculares como retinopatía, nefropatía y
neuropatía. Un incremento de un 1% en los niveles de HbA1c se asocia a un incremento del
18% en el riesgo de eventos coronarios y de un 12 a un 14% en el riesgo de muerte 1,2.
Además, los estudios han evidenciado que una reducción en los niveles de HbA1c se traduce
en una disminución de las complicaciones microvasculares. Por ello, las estrategias de
tratamiento actuales están dirigidas a la consecución de niveles normalizados de HbA1c. Sin
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embargo la reducción de la HbA1c no ha demostrado una disminución de las complicaciones
macrovasculares 3,4.
Mientras que la ausencia de un efecto sobre las complicaciones macrovasculares podía ser
contemplado como una desafortunada limitación de los actuales tratamientos antidiabéticos,
una serie de estudios en los últimos años han mostrado que los nuevos antidiabéticos reducen
la HbA1c pero, paradójicamente, incrementan los eventos cardiovasculares (infarto o
insuficiencia cardiaca) y la mortalidad.
EFICACIA DE LOS ANTIDIABETICOS ORALES (RESUMEN) Este punto será desarrollado más extensamente en otro de los capítulos; no obstante, es
necesario hacer una breve reseña, con el fin de valorar posteriormente la seguridad de los
mismos y, consecuentemente, el beneficio clínico neto, que consiste en realizar el balance
clínico entre eficacia y seguridad.
En el momento del diagnóstico las recomendaciones de tratamiento son modificaciones en el
estilo de vida (dieta, ejercicio…) y el inicio de tratamiento se determina con un antidiabético oral
en monoterapia. En los no respondedores, para conseguir un control glucémico óptimo, las
combinaciones de agentes con mecanismos de acción diferentes y complementarios son
necesarias.
La metformina y las sulfulfonilureas (SU) son los pilares actuales del tratamiento de la DM2 y
representan los agentes hipoglucemientes orales más utilizados. En los últimos años, se
dispone de una gran variedad de antidiabéticos orales que incluyen las glitazonas, las glinidas,
los inhibidores de la alfaglicosidasa, los análogos de amilinas, los inhibidores de la dipeptidil
peptidasa 4 (DPP-IV), los agonistas del péptido glucagón tipo 1 (GLP-1), facilitando al
prescriptor un gran arsenal terapéutico.
Medicamentos tradicionales, como son la metformina y las SU, han establecido su perfil de
seguridad con su amplio uso. La mayoría de los efectos adversos de estos medicamentos son
predecibles. Sin embargo, con los nuevos agentes no se dispone de experiencia de uso tan
prolongada o ensayos clínicos a largo plazo, y se han notificado algunos efectos adversos
graves (cardiovasculares y osteoporosis severa) con varios de estos agentes. Hasta que los
datos de calidad estén disponibles, es difícil evaluar la relación riesgo-beneficio en
comparación con los medicamentos tradicionales. Igualmente, la disponibilidad de nuevas
opciones de tratamiento requiere de un conocimiento profundo de comorbilidades crónicas
(insuficiencia renal/hepática) que frecuentemente se asocian a la enfermedad coronaria, dado
que éstas pueden incrementar los efectos adversos asociados con el tratamiento antidiabético.
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TABLA: ANTIDIABÉTICOS ORALES
Indicación Mecanismo de acción
Ventajas Efectos adversos
Limitaciones de uso
Sulfonilureas Déficit de insulina Hiperglucemia posprandial Hiperglucemia basal
Estimulación liberación de insulina
Inicio de acción rápido
Hipoglucemia, ganancia de peso, náuseas, rash cutáneo
Insuficiencia renal
Biguanidas Hiperglucemia basal Resistencia a la insulina
Inhibición de la liberación de glucosa hepática, mejorar la sensibilidad a la insulina
Modesta pérdida de peso y disminución del LDL colesterol
Náusea, diarrea, acidosis láctica en raras ocasiones
Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Insuficiencia cardiorrespiratoria
Glinidas (nateglinida, repaglinida)
Hiperglucemia pospandrial Déficit de insulina
Estimulación liberación de insulina
Inicio de acción rápido
Hipoglucemia severa, ganancia de peso, náusea, dolor de espalda, cefalea
Insuficiencia hepática
Glitazonas (pioglitazona, rosiglitazona)
Hiperglucemia basal Resistencia a la insulina
Mejoran la sensibilidad de la insulina, inhibición de la liberación de la glucosa hepática
Pueden aumentar ligeramente el HDL colesterol
Insuficiencia cardiaca, ACVA, enfermedad hepática, infarto
Insuficiencia hepática Insuficiencia cardiorrespiratoria
Inhibidores alfa-glucosidasa (acarbosa, miglitol)
Hiperglucemia pospandrial Déficit de insulina
Inhibe la absorción de carbohidratos
No hay ganancia de peso
Dolor gástrico, flatulencia, diarrea
Insuficiencia hepática
Inhibidores de DPP-4 (saxagliptina, sitagliptina, linagliptina)
Efecto incretina
Estimulación liberación de insulina, inhibición de la liberación de la glucosa hepática
No hay ganancia de peso
Infección del tracto respiratorio superior, dolor de garganta, cefalea, inflamación pancreática (sitagliptina, linagliptina)
Insuficiencia renal DM1 Cetoacidosis diabética
Agonistas del receptor GLP-1 (exenatida, liraglutida)
Efecto “incretina” glucosa dependiente
Reduce la secreción de glucagón, incrementa la secreción de insulina, enlentece el vaciado gástrico
Pérdida de peso
Náusea, diarrea, cefalea, irritación en el sitio de la inyección, inflamación pancreática, cáncer de tiroides
Insuficiencia renal DM1 Cetoacidosis diabética
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BIGUANIDAS (METFORMINA) Eficacia La metformina reduce los niveles de glucosa mediante la supresión de la neoglucogénesis
hepática y la estimulación de la captación periférica de la glucosa por los tejidos
(principalmente el músculo esquelético) en presencia de insulina, y disminuye la absorción de
glucosa a nivel intestinal. Actualmente es la única biguanida disponible, después de que la
fenformina y buformina fueran retiradas por su asociación con la aparición de acidosis láctica.
El estudio UKPDS demostró que la metformina se asociaba con una reducción del riesgo de un
32% (IC 95% 13-47%) de cualquier evento micro-macrovascular relacionado con la diabetes en
comparación con la insulina y las SU (clorpropamida o glibenclamida) en pacientes obesos.
Igualmente, se objetivó una reducción del 42% (IC 95% 9-63%) en las muertes relacionadas
con la DM y una reducción del 36% (IC 95% 9-55%) en la mortalidad por cualquier causa 5.
Por tanto, y siguiendo el último consenso de la American Diabetes Association (ADA)/
European Association for the Study of Diabetes (EASD), la metfomina está recomendada en el
tratamiento de primera línea en pacientes con DM2, sin renunciar a los más que demostrados
beneficios de un adecuado programa de dieta y ejercicio en el control glucémico del paciente
diabético. Las únicas limitaciones de uso serían, en pacientes con insuficiencia renal, la
hepatopatía crónica, la acidosis metabólica y las situaciones con riesgo de hipoxemia por el
mayor riesgo de acidosis láctica. En este último grupo se incluirían los pacientes con
insuficiencia cardiaca grave e insuficiencia respiratoria. (6)
Seguridad Aunque no es muy frecuente, el efecto adverso más severo conocido para la metformina es la
acidosis láctica, con una incidencia aproximada de tres pacientes por 100.000 pacientes-año y
con un riesgo de mortalidad de aproximadamente 1,5 por 100.000 pacientes-año. (7) La mayoría
de los casos se han descrito en pacientes incorrectamente tratados, especialmente por la
presencia de insuficiencia renal. La incidencia de acidosis láctica fatal con metformina en
comparación con placebo fue evaluada en el análisis de los datos agrupados de 206 estudios
comparativos y de cohortes. No se encontraron casos de acidosis láctica (mortal y no mortal)
en 47.846 pacientes-año en el grupo de metformina y en 38.221 pacientes en el grupo de no
metformina. El límite superior para la incidencia verdadera de acidosis láctica asociada a
metformina fue de 6,3 pacientes por 100.000 pacientes-año y de 7,8 pacientes por 100.000
pacientes-año en el grupo de no metformina. Los autores concluyen que no hay riesgo de
acidosis láctica asociada al uso de metformina en comparación con otros agentes
hipoglucemiantes. En la actualidad, la metfomina NO está contraindicada en los pacientes con
insuficiencia cardiaca (a pesar de que la ficha técnica lo considera así, hay una corriente de
25
opinión entre prestigiosos endocrinos para cambiar este punto de la ficha técnica) salvo en
casos con hipoxemia severa 8.
SULFONILUREAS Eficacia Las sulfonilureas han sido utilizadas durante más de 5 décadas para el tratamiento de la DM2.
Éstas actúan estimulando la liberación de insulina por parte de las células beta del páncreas.
La hipoglucemia es el efecto adverso más frecuentemente asociado con las SU y la frecuencia
de aparición varía de un 1,8 a un 59%, con casos de hipoglucemia severa notificada en un 1,9 -
3,5% del total. De forma poco frecuente, los episodios severos de hipoglucemia pueden
originar crisis convulsivas y estado de coma. Dichos episodios suelen ser más frecuentes en
personas de edad avanzada y son una causa importante de morbi-mortalidad 9.
Además del estado de coma, la hipoglucemia severa pude originar convulsiones, hemiplejia
transitoria y arritmias cardiacas y está asociada con eventos cardiovasculares mayores, tales
como infarto de miocardio (MI) y ACVA.
Seguridad Las principales incertidumbres sobre las SU proceden de un estudio, University Group Diabetes
Program (uGDP) realizado en el año 1960, en el que los pacientes fueron tratados con
tolbutamida, placebo, una dosis fija de insulina o dosis variable de insulina. En dicho estudio,
sorprendentemente, se encontró un exceso de muertes de origen cardiaco en el grupo de
tolbutamida (12,7%) en comparación con el grupo placebo (4,7%), dosis fija de insulina (6,2%)
y dosis variable de insulina (5,9%), por lo que el tratamiento en el brazo de tolbutamida terminó
de forma prematura. Esto llevó a algunos expertos a concluir que el aumento de la mortalidad
era un efecto de clase para las sulfonilureas, mientras que otros autores criticaron el diseño y el
análisis del estudio (uGDP) y cuestionaron dichas conclusiones 10.
Más de una década después, estudios en animales revelaron que las sulfonilureas estimulan la
liberación de insulina mediante su unión con el receptor de SU (SUR-1) del páncreas, el cual
está estrechamente relacionado con los canales de potasio ATP dependientes. Algunas
sulfonilureas también actúan sobre el receptor SU2A/B del miocardio y del tejido muscular liso
coronario y previene del desarrollo del precondicionamiento isquémico 11,12.
Los efectos adversos cardiacos relacionados con las SU pueden estar relacionados con la
interferencia en el mecanismo de dicho precondicionamiento isquémico adaptativo. Las
siguientes generaciones de SU (glicazida, glipizida) presentan menor afinidad por el SUR2 y
han mostrado un perfil cardiovascular favorable cuando son utilizadas como terapia de inicio.
26
La glibenclamida y la glimepirida, por su parte, presentan menor selectividad por el receptor
SUR1 y se han asociado en estudios retrospectivos con un incremento en los eventos
cardiovasculares, incluyendo angor, IAM, ACVA y enfermedad vascular periférica.
Así, en un estudio retrospectivo a un año, en el que participaron 9.876 pacientes diabéticos con
IAM, se objetivó un riesgo relativo para mortalidad cardiovascular y/o MI no fatal de 1,19 (IC
95% 1,06-1,32) con glimepirida, 1,31 (IC 95% 1,17-1,46) con glibenclamida y 1,03 (IC 95%
0,88-1,22) con glicazida en comparación con metformina 13.
Sin embargo, esta diferencia individual en la afinidad por el receptor de la SU tanto pancreático
como cardiaco no puede explicar el hecho de que la tolbutamida con una ratio (Sur1/Sur2A
314,89), se asociará con un incremento de la mortalidad cardiaca. Además, el estudio UKPDS
ha contribuido a esclarecer las dudas sobre la seguridad cardiovascular de las SU, ya que
demostró que la glibenclamida no se asocia con ningún evento cardiovascular. De hecho, en
los 11 años de seguimiento, la glibenclamida mantuvo el control glucémico y consiguió
reducciones en los eventos microvasculares. Se objetivó igualmente una reducción en la
incidencia de eventos macrovasculares, aunque esta no fue estadísticamente significativa 14.
Un estudio de la Veterans Health Administration Diabetes Epidemiology Cohort, realizado sobre
39.721 pacientes, investigó el impacto de diversas clases de antidiabéticos orales en relación
con SUs en monoterapia sobre la mortalidad por cualquier causa. Los riesgos relativos fueron
0,87 para metformina en monoterapia, 0,92 para la combinación metformina y SU y 1,04 para
glitazonas, con lo que no se encontró ningún efecto significativo en la mortalidad por SU en
comparación con otros ADO 15.
Por último, en el estudio Action to Control Cardiovascular risk in Diabetes (ACCOrD), en el que
el target glucémico fue (7,0 a 7,9% en HbA1c), con ADO que incluían glicazida, no se observó
un incremento significativo en la morbi-mortalidad cardiaca 16.
Por tanto, considerando la probada eficacia y uso extendido de las SU en contraposición con
su incierto riesgo cardiaco, descartado en numerosos estudios, hace que éstas sean
actualmente ampliamente recomendadas, siempre teniendo en cuenta manejarlas con cuidado
en la población que es mas susceptible de padecer hipoglucemias (ancianos).
GLITAZONAS (ROSIGLITAZONA Y PIOGLITAZONA) Eficacia La clase de las tiazolidindionas son agonistas selectivos del receptor nuclear PPARƔ (receptor
gamma activado por el proliferador de peroxisomas) y actúan disminuyendo la resistencia a la
insulina en tejido adiposo, en el músculo esquelético e hígado.
27
Torglitazona fue el primer agente de este grupo en recibir la autorización de las autoridades
reguladoras; no obstante, fue retirada en el año 1999 por problemas de hepatotoxicidad.
La pioglitazona está indicada como tratamiento de segunda o tercera elección de la DM2, en
monoterapia, doble terapia y triple terapia oral en combinación con metformina, sulfonilureas y,
en casos especiales, en combinación con insulina.
Seguridad Rosiglitazona recibió el dictamen positivo de la EMA (European Medicines Agency) en el año
2000 con indicación en tratamiento de segunda línea de la DM2 en pacientes no controlados
con los tratamientos de primera línea o intolerantes a los mismos. Desde el inicio se conocía
que su uso se asociaba a retención hídrica, con aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca,
por lo que a la compañía farmacéutica se le pidió llevar a cabo dos estudios clínicos
postcomercialización: un estudio para analizar el efecto en el sistema cardiovascular, y el otro
para evaluar la seguridad cardiovascular del estudio RECORD. Con los datos presentados para
su autorización, en los que rosiglitazona demostró superioridad frente a metformina,
glibenclamida o placebo en la reducción de los niveles de HbA1c, se convirtió en uno de los
medicamentos más prescritos 17.
La polémica surgió en mayo del 2007 cuando Nissen y Wolski publicaron los resultados de un
metaanálisis realizado sobre los datos de 42 ensayos clínicos aleatorizados en el que se
evaluó el riesgo cardiovascular a largo plazo. En comparación con el grupo control, la odds
ratio (OR) para infarto de miocardio fue de 1,43 (IC 95%, 1,03 a 1,98; p=0,03) y de 1,64 (IC
95% 0,98 a 2,74; p= 0,06) para la muerte de origen cardiovascular en el grupo de rosiglitazona.
Aunque la OR para muerte por cualquier causa no alcanzó la significación estadística (OR
1,18; IC 95%, 0,89 a 1,55; p=0,24), dicha publicación originó serias dudas sobre el balance
riesgo-beneficio de la rosiglitazona 18.
Con posterioridad, Manuci y cols. publicaron otro metaanálisis de 164 ensayos de al menos 4
semanas de seguimiento y mostraron que la OR para infarto de miocardio y muerte de origen
cardiovascular fue de 1,14 (IC 95%, 0,9 a 1,45) y 0,94 (IC 95%, 0,69 a 1,29) respectivamente
en el grupo de rosiglitazona en comparación con el grupo control. No obstante este estudio
tiene una validez limitada dada la corta duración de alguno de los estudios analizados 19.
Nissen y Wolski facilitaron entonces una actualización de los datos en los que rosiglitazona
incrementaba el riesgo de infarto de miocardio (HR 1,28, IC95% 1,01 a 1,62) pero no la
mortalidad global. Se ha debatido mucho sobre las limitaciones y deficiencias de dicho
metaanálisis, entre otros aspectos que los eventos cardiovasculares no eran variables de
estudio, que no existían análisis de tiempo hasta el evento de estudio, se cuestionó el tipo de
análisis (modelo de efectos fijos), etc… Muchos autores consideraron los datos de baja calidad
28
para la toma de decisiones mientras quo otros los consideraron como señales evidentes de
compromiso de la seguridad cardiaca 20.
En vista de estos últimos datos, la compañía decidió interrumpir el estudio TIDE
(Thiazolidinedione Intervention with Vitamin D Evaluation), tras haber reclutado 1.000 pacientes
en 18 meses. Con dicho estudio, iniciado en el 2009, se pretendía reclutar 15.000 pacientes en
los que se valoraría la seguridad cardiaca y el riego de fracturas 21.
Entretanto, la FDA publicó en el año 2010 una actualización de un metaanálisis independiente
con datos de 52 ensayos clínicos, en el que se incluyeron datos de los estudios ‘Diabetes
reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication’ (DrEAM) y ‘Rosiglitazone
evaluated for cardiac outcomes and regulation of glycaemia in diabetes’ (rECOrD). La OR para
infarto de miocardio y muerte de origen cardiovascular fue de 1,8 (IC 95%, 1,0 a 3,3) y 1,5 (IC
95%, 0,6 a 3,8) en el grupo de rosiglitazona 22.
Adicionalmente, en cuatro estudios aleatorizados de gran envergadura con rosiglitazona se
objetivó un incremento del riesgo de insuficiencia cardiaca.
En el estudio DREAM, realizado en pacientes con prediabetes, durante 4 años de tratamiento,
el 0,53% de los pacientes en el grupo de rosiglitazona desarrollaron insuficiencia cardiaca
frente a un 0,08% de los pacientes en el grupo placebo (p= 0,01) 23.
En el estudio ADOPT se incluyeron 4.360 pacientes con diabetes tipo 2 que no habían recibido
terapia farmacológica y se les aleatorizó a terapia con rosiglitazona, metformina o gliburida.
Durante los 5 años de tratamiento la incidencia de insuficiencia cardiaca fue similar en las
ramas de tratamiento con metformina y rosiglitazona (p<0,05), pero mayor que en el grupo de
gliburida 24.
El estudio Proclive, realizado en pacientes con DM2 y enfermedad cardiaca establecida, mostró
que durante los 3 años de tratamiento, el 10,5% de los pacientes tratados con pioglitazona y el
7,5% de los tratados con placebo (p<0,001) desarrollaron insuficiencia cardiaca 25.
Y finalmente, el estudio Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcome (RECORD) en
pacientes con DM2 no controlada con metformina o sulfonilureas, concluyó que la incidencia de
insuficiencia cardiaca tras la adición de rosiglitazona era significativamente mayor (p= 0,006)
que tras la adición de placebo. Respecto al infarto de miocardio, no se observan diferencias
significativas, aunque los resultados en este sentido no son concluyentes al no tratarse de un
estudio diseñado específicamente para este objetivo 26.
Actualmente, la comercialización de rosiglitazona está suspendida, ya que en septiembre del
2010 la EMA (European Medicines Agency) solicitó la retirada del medicamento Avandia®.
Para la EMA, los datos procedentes de ensayos clínicos, estudios observacionales y
metaanálisis de los últimos años demostraban un claro incremento del riesgo cardiovascular
con el uso de rosiglitazona, y rompían la balanza riesgo-beneficio que sustentaba su
autorización. La intención por parte de las autoridades es mantener la suspensión hasta que la
29
compañía farmacéutica puede aportar datos contundentes de un grupo de pacientes en los que
los beneficios del uso de rosiglitazona compensen a los riesgos. No obstante, continúa
disponible de forma restringida en Estados Unidos y otros países.
Con respecto a la pioglitazona, en metaanálisis similares no se encontró un incremento del
riesgo cardiovascular 27,28.
Juurlink et al. observaron que los pacientes tratados con pioglitazona presentaban menor
riesgo en la variable combinada de fallecimiento o ingreso hospitalario por infarto de miocardio
o insuficiencia cardiaca (HR ajustada 0,83, IC95% 0,76 a 0,90) en comparación con los
pacientes en el brazo de rosiglitazona, pero no en el riesgo de infarto agudo aislado (HR
ajustada 0,95, IC95% 0,81 a 1,11) 29.
Por tanto, al contrario que la rosiglitazona, la pioglitazona parece no estar asociada con un
incremento del riesgo cardiovascular. No obstante, y dado que el incremento en la incidencia
de episodios de novo de insuficiencia cardiaca y las descompensaciones en los pacientes con
insuficiencia cardiaca pre-existente parecen ser un efecto de clase, ambos medicamentos
deben ser evitados en pacientes con insuficiencia cardiaca previa.
El origen de los problemas cardiovasculares con las tiazolidindionas y las estrategias para
solucionarlos y/o evitarlos todavía no se han esclarecido. Un factor potencial contribuyente a
los efectos cardiovasculares sería el efecto sobre el perfil lipídico. Mientras que la rosiglitazona
se ha relacionado con incrementos en las concentraciones de LDL-c, pioglitazona parece
reducirlo. No obstante, el incremento en el riesgo cardiovascular no parece ser consecuencia
de un incremento lipídico exclusivamente. Parte del riesgo está relacionado con la retención de
líquidos y el edema observado con las tiazolidindionas, que se agudiza en aquellos pacientes
con riesgo cardiovascular preexistente.
GLINIDAS Las glinidas son secretagogos, que se unen al receptor SUR próximo a los canales de K
ATPdependientes en la membrana plasmática de la célula beta del páncreas. La unión a dicho
receptor se produce en un sitio distinto al de las sulfonilureas. La repaglinida posee un efecto
hipoglucemiante superponible al de las sulfonilureas convencionales. Algunos estudios indican
un descenso en el riesgo de hipoglucemias, sobre todo nocturnas, y en el caso de omisión de
una comida principal. La nateglinida presenta una menor duración de acción y un peor control
de la hemoglobina glucosilada que la repaglinida 30.
Algunos estudios muestran una reducción de la incidencia de hipoglucemias y una menor
ganancia ponderal de las glinidas en comparación con sulfonilureas de acción prolongada, pero
30
estas observaciones, al igual que los beneficios a largo plazo en la función riesgo
cardiovascular, están pendientes de confirmar. Incluso se postula que si alguno de estos
agentes tuviera potencialmente efectos adversos sobre el precondicionamiento isquémico
adaptativo, sus cortas vidas medias minimizarían dicho efecto.
INHIBIDORES ALFA-GLUCOSIDASA Los inhibidores de la alfa-glucosidasa intestinal actúan inhibiendo la absorción de carbohidratos
a nivel intestinal. De los ADO son los que tienen menor capacidad de reducción de la HbA1c.
Sus efectos adversos son sobre todo a nivel gastrointestinal (flatulencia, diarrea, molestias
abdominales) por lo que están contraindicados en pacientes con obstrucción intestinal y
enfermedad inflamatoria intestinal.
La acarbosa, de forma inesperada, en el estudio STOP-Noninsulin-Dependent Diabetes
Mellitus (STOP-NIDDM), mostró una reducción significativa en la incidencia de enfermedad
cardiovascular e hipertensión 31. Con posterioridad, otro metaanálisis mostró resultados en la
misma línea, pero estos datos precisan de mayor estudio y precisión.
NUEVOS ANTIDIABÉTICOS ORALES (AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP-1 INHIBIDORES DE DDP-4) Ante el problema y la alarma social suscitada por los efectos cardiovasculares relacionados con
la rosiglitazona las agencias reguladoras se han visto obligadas a reforzar los requisitos pre-
autorización de los nuevos antidiabéticos orales. Ello ha sido el motivo de importantes cambios
en las guías científicas que sirven de orientación para la industria farmacéutica en los
desarrollos clínicos de las nuevas moléculas.
De ese modo, la EMA ha pasado a solicitar para los estudios confirmatorios no sólo los efectos
beneficiosos en términos de reducción de la HbA1c, sino que de un nuevo agente
hipoglucemiante se espera un efecto neto o beneficioso sobre los parámetros asociados a
riesgo cardiovascular tales como perfil lipídico, peso, tensión arterial…Y más aún, aparte de la
evaluación de la seguridad de las moléculas sobre distintos órganos y sistemas, se solicitan
estudios de seguridad cardiovascular a largo plazo en los que se aporte información suficiente
que demuestre ausencia de un incremento de riesgo cardiovascular. (32)
Existen dos aspectos importantes a la hora de detectar señales de seguridad; por un lado el
tamaño de la base de seguridad y por otro el tiempo necesario para la detección de una
determinada señal. Las aproximaciones posibles son dos:
31
- Por un lado se acepta una aproximación metaanalítica de los eventos de seguridad en la que
la base de datos deberá ser lo suficientemente grande como para detectar acontecimientos
adversos severos no comunes.
- Por otro, en aquellos casos en los que exista una señal concreta indicativa de posible riesgo
cardiovascular asociado, se deberá realizar un estudio a largo plazo de mínimo 18-24 meses
de seguimiento.
En cualquiera de los dos casos se deberán centrar los esfuerzos en incluir poblaciones que
sean lo más similares posible a la población diana, incluyendo un número representativo de
pacientes de alto riesgo (larga duración de enfermedad, ancianos, enfermedad microvascular,
alto riesgo de complicaciones cardiovasculares e historia confirmada de enfermedad coronaria
isquémica y/o insuficiencia cardiaca congestiva).
En relación a los eventos cardiovasculares se deberá prestar especial atención a los eventos
cardiovasculares mayores (muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e
ictus), aunque la hospitalización por angor inestable también pude considerarse como parte de
la variable compuesta si el principal objetivo es excluir señales de seguridad. Otros parámetros
de seguridad deberán ser elegidos en base al perfil de seguridad conocido como efecto de
clase, el mecanismo de acción y/o los hallazgos preclínicos.
Para medicamentos pertenecientes a un grupo conocido, una evaluación cuidadosa de la
literatura médica, junto con la ausencia de señales de incremento del riesgo cardiovascular en
la fase preclínica y clínica del desarrollo, puede ser suficiente para optar por una aproximación
metaanalítica. Si se ha evidenciado beneficio, o por lo menos la ausencia de daño con otros
medicamentos del grupo y es poco probable que se den diferencias en los efectos diana, esto
reduce la necesidad de un estudio específico de seguridad cardiovascular.
Por el contrario, si el problema de seguridad identificado es intrínseco a la molécula/mecanismo
de acción, o ha surgido de los datos preclínicos y clínicos, se deberá aportar de forma previa a
la comercialización un estudio específico cardiovascular de seguridad.
Los resultados globales del programa de seguridad deberán discutirse en términos de validez
interna y externa, y se deberá acompañar de la justificación clínica de los resultados. La
aceptabilidad de los datos se decidirá en base a la calidad de los datos presentados, los puntos
e intervalos estimados para el cálculo de los riesgos específicos, incluido el riesgo
cardiovascular y la fiabilidad de las estimaciones.
Datos indicativos de un riesgo incrementado de ciertos acontecimientos adversos, o una
inaceptable falta de precisión en los datos, son una limitación importante que puede
desencadenar la solicitud de ensayos adicionales específicos a largo plazo para excluir riesgos
asociados a la nueva molécula.
32
En la actualidad, hay numerosos estudios en curso con inhibidores de DPP4 y antagonistas del
GLP1 cuyos resultados se esperan en los próximos años. Sin duda, estos estudios aclararán
no sólo la seguridad cardiovascular de estos productos sino su perfil de prevención
cardiovascular.
CONCLUSIÓN Y FUTURO DE LOS NUEVOS ADO Los eventos cardiovasculares asociados con ADO son generalmente pocos, y dado que los
ensayos clínicos no están diseñados con ese propósito, puede que no se objetiven en la fase
de desarrollo del fármaco. En ese sentido, las experiencias vividas con la rosiglitazona han
llevado a las autoridades reguladoras a replantearse los requisitos de eficacia y seguridad
aplicable a los nuevos ADO. De ese modo, se han publicado nuevas guías para establecer los
requisitos básicos que debe reunir un ADO de forma previa a su comercialización. (32)
El descenso de la HbA1c sigue siendo la variable primaria de eficacia; no obstante, cualquier
nuevo antidiabético deberá demostrar que disminuye el riesgo de eventos macrovasculares
(incluida mortalidad). Igualmente, se han reforzado los requisitos de datos a largo plazo y se
fomenta la definición estandarizada de los acontecimientos que puedan ser parte de las
variables de estudio. De ese modo, se pretende evitar las discrepancias y dificultades que se
observaron con la rosiglitazona en los distintos metaánalisis publicados.
Estas medidas facilitarán una mayor información al prescriptor que, por su parte, deberá
sopesar el beneficio del tratamiento con respecto a los posibles riesgos asociados. Ello hace
crucial que el cardiólogo tenga un profundo conocimiento de la seguridad cardiaca de los
medicamentos actualmente disponibles en el manejo de la DM2 cuando estos son
administrados en pacientes con cardiopatía de base.
La conclusión más importante es la recientemente incorporada necesidad de un estudio (de
gran número de pacientes durante años) de seguridad cardiovascular (pre o post aprobación)
de los nuevos hipoglucemiantes, lo que ha cambiado radicalmente el desarrollo clínico de estas
moléculas, que obligan a pensar en la life-cycle drug y no se basa, como se ha hecho hasta
ahora, en el beneficio derivado por el análisis de un marcador (HbA1c) no de eventos clínicos,
(macrovasculares), en estudios de corta duración (tres meses).
33
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36
EL DILEMA DE LA SELECCIÓN DEL FÁRMACO ANTIDIABÉTICO INTRODUCCIÓN La diabetes tipo 2 es una enfermedad metabólica crónica y progresiva, definida por la
presencia de hiperglucemia crónica. La insulinoresistencia está presente años antes del
diagnóstico, aunque la hiperglucemia no aparece hasta que se produce el fracaso de la célula
beta en secretar una cantidad suficiente de insulina para el mantenimiento de la euglucemia.
Esto es debido a la disminución del número de células beta y a su menor capacidad secretora.
Aunque la resistencia a la acción de la insulina y a una inadecuada secreción de insulina sean
los factores que conducen a la hiperglucemia, otros muchos factores como el apetito, el
vaciamiento gástrico, la absorción de los carbohidratos, el efecto incretínico, la producción
hepática de glucosa, la secreción de glucagón, la secreción de amilina y la excreción renal de
glucosa, contribuyen al estado hiperglucémico y, por tanto, van a resultar objetivos terapéuticos
para conseguir la normalización de la glucemia 1.
OBJETIVOS DE CONTROL
Está demostrado que un control glucémico intensivo disminuye el riesgo de complicaciones
microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía). Sin embargo, con respecto al efecto de
un control estricto de la glucemia sobre el riesgo de enfermedad macrovascular, va a depender
de si el buen control glucémico se inició desde el diagnóstico de la diabetes y sin enfermedad
macrovascular, o si se inició en una diabetes de larga duración o con enfermedad vascular
establecida o con factores de riesgo cardiovascular. En el primer caso, en el estudio de
seguimiento del UKPDS, 10 años después de la finalización del estudio, los pacientes que
habían sido asignados a control intensivo, tuvieron un menor riesgo de enfermedad
cardiovascular que los que fueron asignados a un control convencional (hemoglobina glicada
7% vs 7,9%). En el segundo caso, los tres estudios (ACCORD, ADVANCE, VADT) realizados
en pacientes mayores, con diabetes tipo 2 de larga duración y con enfermedad vascular
establecida o con varios factores de riesgo cardiovascular, el estricto control glucémico no
demostró una reducción de la mortalidad cardiovascular o global.
Además del tiempo de evolución de la diabetes y la presencia de enfermedad cardiovascular,
otros factores, como consideraciones psicosociales, riesgo de hipoglucemias, profesión,
esperanza de vida, enfermedades graves coexistentes, enfermedad microvascular avanzada y
recursos económicos propios o del sistema, también van a modificar los objetivos de control.
Aunque las guías actuales sitúan estos objetivos en hemoglobina glicada (HbA1c) < 7% ó
6.5%, hay que tener en cuenta las características de cada paciente para individualizar los
objetivos de control. En aquellos pacientes altamente motivados, con capacidad de
comprensión y de autocuidado, con recursos propios o del sistema, con un bajo riesgo de
hipoglucemias, duración corta de la diabetes, larga esperanza de vida, sin enfermedad
37
microvascular, macrovascular u otras enfermedades coexistentes, intentar alcanzar una
hemoglobina glicada del 6% es adecuado. Sin embargo, en el otro extremo, es decir, en
pacientes poco motivados, con poca capacidad de comprensión o de autocuidado, con pocos
recursos propios o del sistema, alto riesgo de hipoglucemias, larga duración de la diabetes,
corta esperanza de vida o con enfermedad microvascular o macrovascular establecida u otras
enfermedades graves coexistentes, una hemoglobina glicada ~ 8% puede ser adecuada 1-3.
OBJETIVOS PROPUESTOS DE HbA1c DEPENDIENDO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DEL PACIENTE 2 Edad Duración DM Enf. Macrovascular Enf. Microvascular Objetivo HbA1c
Edad Duración DM
Enf. Macrovascular Enf. Microvascular
Objetivo HbA1c
< 45 Cualquiera No y No o incipiente más intensivo ≤ 6,5%
“ Establecida y/o Avanzada menos intensivo ~7%
45-65 Corta No y No o incipiente intensivo 6,5-7%
Larga No y No o incipiente no intensivo 7-8%
Cualquiera Establecida y/o Avanzada no intensivo 7-8%
> 65 Corta No y No o incipiente menos intensivo ~7%
Larga No y No o incipiente no intensivo 7-8%
Cualquiera Establecida y/o Avanzada moderado ~8% > 75 Cualquiera Cualquiera y/o Cualquiera moderado ~8%
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: METFORMINA; 2º PASO (RELEVANCIA DE LA INTERVENCIÓN DEL CARDIÓLOGO) TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Recomendaciones ADA 2013 4
La metformina si no está contraindicada y si es bien tolerada, es el agente farmacológico inicial en la diabetes tipo 2.
Si la monoterapia a la dosis máxima tolerada no consigue alcanzar o mantener el objetivo marcado de hemoglobina glicada en un periodo de 3-6 meses, es necesario añadir un segundo agente oral o un agonista GLP-1 o insulina.
Metformina
38
Es la piedra angular del tratamiento de la diabetes tipo 2. Es un insulin-sensibilizador cuya
principal acción es disminuir la producción hepática de glucosa a través de la estimulación de
una AMP proteinkinasa, aumenta la acción de la insulina y disminuye la absorción intestinal de
glucosa. No produce aumento de peso, si acaso una leve reducción, raramente produce
hipoglucemias y en el estudio UKPDS su uso se asoció a una reducción de los eventos
cardiovasculares y de la mortalidad. Los efectos secundarios más importantes son la diarrea
frecuentemente con urgencia, molestias gastrointestinales y alteraciones en el gusto. Estos
efectos son más frecuentes si se comienza con dosis elevadas, por lo que se recomienda
empezar con dosis bajas e ir aumentando hasta la dosis máxima tolerada. Está contraindicada
en insuficiencia renal por el riesgo de acidosis láctica que, aunque es un proceso raro,
amenaza la vida del paciente. Está contraindicada en mujeres con creatinina sérica mayor de
1,4 mg/dl y en varones si es mayor de 1,5 mg/dl. Otras situaciones de riesgo para el desarrollo
de acidosis láctica en presencia de metformina son hipoxemia, sepsis, abuso de alcohol, fallo
hepático, infarto de miocardio y shock. Ante estas situaciones, lo prudente es suspender el
tratamiento con metformina. Con respecto al uso de metformina en insuficiencia renal, dado la
rareza de que se produzca una acidosis láctica, y el casi constante empeoramiento del control
glucémico al suspenderla, ha sido propuesto otra forma de manejo que sería el suspender el
fármaco cuando el filtrado glomerular (FG) sea menor de 30 ml/min 1,73 m2; reducir la dosis a
la mitad con FG entre 30-45, aumentando la monitorización de la función renal cada 3 meses;
continuar su uso a la misma dosis con FG > 45 monitorizando la función renal cada 3-6 meses
y con FG > 60, monitorizar la función renal anualmente (5-7).
Sulfonilureas (SU) Fueron los primeros agentes orales utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Estimulan
la secreción de insulina por la célula beta pancreática, uniéndose al receptor de sulfonilureas
cerrando los canales específicos ATP-K. Al estimular la secreción de insulina pueden perder su
eficacia antes que los insulín-sensibilizadores, como la metformina o las tiazolidindionas, y los
pacientes con diabetes de larga duración pueden no responder a las SU debido a la pobre
reserva pancreática. La tolerancia de estos fármacos es buena, pero su uso se asocia a un
ligero aumento de peso y, dado que la estimulación de la secreción de insulina no es glucosa
dependiente, puede producir hipoglucemias, a veces graves. El riesgo de hipoglucemias con
SU de larga acción, como la glibenclamida, es mayor que con SU de corta acción como la
glipizida. SU como la gliclacida han demostrado una baja incidencia de hipoglucemias
(ACCORD). Por los posibles efectos sobre los canales de potasio en el corazón, ciertas
sulfonilureas han sido propuestas como factores agravantes de la isquemia miocárdica a través
de efectos sobre el precondicionamiento isquémico, pero la relevancia clínica actual de esto
aún está sin probar 3. En presencia de insuficiencia renal han de utilizarse aquellas SU de
metabolización hepática, como la glipizida y glimepirida, por su mayor seguridad y menor
incidencia de hipoglucemias graves 1,5,6.
39
Meglitinidas Son secretagogos actuando mediente un mecanismo similar a las SU, su acción es más corta
que las SU son más eficaces en el periodo postprandial y el riesgo de hipoglucemias es menor.
Los agentes disponibles son la repaglinida y la nateglinida y pueden utilizarse en presencia de
insuficiencia renal por su eliminación vía biliar. Debido a su corta acción deben ser utilizados
antes de cada comida 1,5,6.
Tiazolidindionas (TZDs) Son insulín-sensibilizadores y, por tanto, no causan hipoglucemias si se utilizan solos. Actúan
sobre los receptores PPARƴ y mejoran la sensibilidad de la insulina en los tejidos periféricos,
como el músculo y el tejido adiposo, y reducen la producción hepática de glucosa. En España y
en Europa tan sólo está comercializada la pioglitazona, debido a la retirada de la rosiglitazona
por su asociación con el infarto de miocardio. Son los fármacos que mejor y durante más
tiempo conservan la función pancreática. La pioglitazona tiene un efecto favorable sobre los
lípidos, aumentando el HDL-colesterol y disminuyendo los triglicéridos. Puede tener efectos
protectores cardiovasculares según se observó en el estudio PROactive, pero produce
retención de fluidos y aumento del riesgo de fallo cardiaco, riesgo que aumenta en presencia
de insuficiencia renal terminal. Está, por tanto, contraindicada en insuficiencia cardiaca.
Producen aumento de peso, puede aumentar el riesgo de fracturas y recientemente existe la
preocupación sobre un posible aumento del riesgo de carcinoma de vejiga 1,5,6.
Inhibidores de la α-glucosidasa (AGIs) Son fármacos que bloquean la α-glucosidasa intestinal, que es la enzima responsable de la
digestión de los carbohidratos; de esta forma se enlentece la digestión y, por tanto, la absorción
de los carbohidratos. Dos son los fármacos pertenecientes a este grupo terapéutico: acarbosa
y miglitol. Disminuyen la glucosa postprandial, son de administración oral, no producen
hipoglucemias y reducen la hemoglobina glicada. El efecto secundario más importante es el
meteorismo; su alta frecuencia limita su uso. No deben ser utilizados con creatinina sérica > 2
mg/dl por el riesgo de acumulación, que puede conducir a un fallo hepático 1,5,6.
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) Son agentes que impiden la degradación de las incretinas endógenas GLP-1 y GIP,
aumentando modestamente sus concentraciones circulantes. Pertenecen al grupo de los
incretín-miméticos. Estimulan la secreción de insulina por las células β y suprimen la secreción
de glucagón por las células α, de una forma glucosa-dependiente, es decir, a mayor glucosa
plasmática mayor es la secreción de insulina y menor es la secreción de glucagón. Sus efectos
son mayores en el periodo postprandial, cuando la glucosa es más alta, y menores en el
periodo de ayuno por la menor glucosa plasmática. Este modo de actuar condiciona que no se
produzcan hipoglucemias. Son los fármacos más fáciles de utilizar tras la metformina aunque
su precio es elevado. Tienen un efecto neutro sobre el peso corporal, la administración es oral,
40
generalmente una vez al día, y la tolerancia gastrointestinal y general es perfecta, aunque
existe cierta preocupación por si fueran capaces de inducir pancreatitis. Los fármacos
disponibles en el momento actual son sitagliptina, vildapliptina, saxagliptina y linagliptina. En los
tres primeros, debido a su excreción renal, es necesario reducir dosis en presencia de
insuficiencia renal. Linagliptina se excreta solo en un 5% aproximadamente por la orina, por lo
que no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal.
La seguridad cardiovascular a largo plazo de este grupo de fármacos es desconocida 1,5,6.
Agonistas GLP-1 (GLP-1) Pertenecen al grupo de los incretín-miméticos aunque, a diferencia de los iDPP-4, éstos son
inyectables. Tienen una estructura similar al GLP-1, pero son resistentes a la metabolización
por la DPP-4. Al igual que los iDPP-4, estimulan la secreción de insulina por las células β y
suprimen la secreción de glucagón por las células α de una forma glucosa-dependiente, no
produciendo por tanto hipoglucemias. Además, estos fármacos enlentecen el vaciamiento
gástrico y suprimen el apetito por un efecto central, lo que resulta por un lado en una pérdida
de peso y por otro lado en efectos secundarios tipo náusea y, ocasionalmente, vómitos y
diarrea. Sin embargo, raramente es necesaria la suspensión del tratamiento. Dos son los
fármacos disponibles en la actualidad: exenatide y liraglutide. El primero tiene una acción más
corta, siendo necesario inyectarlo dos veces al día y el segundo tiene una acción más larga,
precisando tan sólo una inyección diaria. Están en desarrollo formulaciones de exenatide con
una acción más prolongada, con inyecciones semanal o mensual. Tienen una potencia
reductora de hemoglobina glicada mayor que los iDPP-4, aunque existe preocupación por la
posibilidad de inducir pancreatitis y, en el caso de liraglutide sobre el carcinoma medular de
tiroides al haberse observado en ratones una hiperplasia de células C tiroideas. Aunque tiene
efectos beneficiosos sobre la presión arterial y sobre los lípidos, se desconoce su seguridad
cardiovascular y a largo plazo. Su coste es elevado 1,5,6.
Secuestradores de ácidos biliares El colesevalam es utilizado para el tratamiento de la hipercolesterolemia en pacientes con
intolerancia a estatinas y tiene la capacidad de disminuir la glucosa plasmática por un
mecanismo no conocido. Aunque está aprobado por la FDA como hipoglucemiante, raramente
se utiliza con este propósito y más bien se aprovecha este efecto en pacientes diabéticos en
los que se utiliza como hipocolesteromiante. Su efecto secundario más relevante es el
estreñimiento 1,5,6.
Agonistas dopaminérgicos La bromocriptina ha sido recientemente aprobada como tratamiento de la hiperglucemia en la
diabetes tipo 2. El mecanismo de acción parece ser a nivel hipotalámico, restableciendo el
ritmo circadiano alterado que conduce a insulino-resistencia y por tanto, aumentando la
sensibilidad a la insulina. No produce hipoglucemias y los efectos secundarios más importantes
41
son mareo-aturdimiento, náuseas, fatiga y rinitis. Los efectos secundarios a largo plazo son
desconocidos, pero se han descrito alteraciones valvulares cardiacas con el tratamiento
prolongado con agonistas dopaminérgicos 1,5,6.
Amilin-miméticos El pramlintide es un amilinmimético inyectable que estimula los receptores de amilina. La
amilina es una hormona sintetizada en las células β pancreáticas y co-secretada con la
insulina. Enlentece el vaciamiento gástrico, aumenta la saciedad y suprime la secreción de
glucagón. Disminuye el peso corporal y no produce hipoglucemias. Su poder reductor de la
hemoglobina glicada es pobre y no está disponible en España (1,5,6).
Inhibidores del cotransportador 2 sodio-glucosa (SGLT2) Constituyen un nuevo grupo farmacológico para el tratamiento de la hiperglucemia en
pacientes con diabetes tipo 2. Su acción la realizan a nivel del túbulo proximal renal, inhibiendo
la reabsorción de glucosa y aumentando, por tanto, la glucosuria. El grado de glucosuria va a
depender del filtrado glomerular, disminuyendo conforme declina la función renal. Son
fármacos de administración oral que por su mecanismo de acción no producen hipoglucemias.
El más desarrollado es la dapaglifozina y, aunque no está disponible en España, está próxima
su aparición. Su principal efecto secundario es el incremento del riesgo de infecciones
genitourinarias 8.
LA ELECCIÓN DEL SEGUNDO HIPOGLUCEMIANTE TRAS LA METFORMINA En el consenso de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the
Study of Diabetes (EASD), publicado en abril 2012 3, se mantiene la metformina como primera
opción siempre que no exista contraindicación, asociada a una alimentación sana, control del
peso y ejercicio físico. Debe iniciarse la metformina en el momento del diagnóstico o pronto tras
él, sobre todo en pacientes en los que la modificación en el estilo de vida no es suficiente para
alcanzar un control glucémico. Debido a los frecuentes efectos secundarios gastrointestinales,
es conveniente comenzar con dosis bajas e ir incrementándolas progresivamente hasta
alcanzar la dosis máxima tolerable. Si la hemoglobina glicada es ≥ 9%, la probabilidad de
alcanzar el control glucémico deseado es baja y está justificado comenzar con una terapia dual
con dos agentes no insulínicos o con insulina. En el caso de pacientes con claros síntomas de
hiperglucemia y glucemias > 300-350 mg/dl, hay que considerar el tratamiento con insulina
como primera opción, sobre todo en presencia de una enfermedad intercurrente o de
cetonuria3.
42
CONTRAINDICACIÓN O INTOLERANCIA A METFORMINA En caso de no poder utilizar la metformina o de temprana suspensión del fármaco por
intolerancia, deberemos utilizar sulfonilureas (SU)/glinidas, pioglitazona o iDPP-4 y, en casos
en que la pérdida de peso sea esencial, se puede comenzar con un agonista GLP-1. Otros
agentes, como AGIs, colesevalam o bromocriptina, pueden ser considerados, pero debido a su
débil poder hipoglucemiante y a sus efectos secundarios, son poco utilizados. En la elección de
un primer fármaco en sustitución de la metformina, deberemos valorar factores como la
hipoglucemia, el efecto sobre el peso corporal, las características especiales del paciente, los
efectos secundarios y el precio del medicamento 3.
EL SEGUNDO ANTIDIABÉTICO ASOCIADO A METFORMINA El gran cambio con respecto a consensos anteriores se produce en la elección del segundo
fármaco, poniéndose en un plano de igualdad con respecto al resto de los antidiabéticos y la
insulina, y la elección de uno u otro va a depender de las características de cada paciente y de
cada grupo de antidiabéticos. Para esto, es necesario valorar, tal como se ha referido
anteriormente, la eficacia reductora de la hemoglobina glicada, si son capaces de producir
hipoglucemias, la influencia sobre el peso corporal, los efectos secundarios y el coste. La
seguridad cardiovascular es una de las preocupaciones de estos fármacos y, aunque hay
estudios en marcha para aclarar este aspecto, aún no tenemos datos disponibles, sobre todo
de los nuevos antidiabéticos.
En caso de que a los tres meses de haberse iniciado el tratamiento con metformina no se haya
alcanzado el objetivo glucémico, se debe añadir un segundo agente oral o un agonista GLP-1,
o insulina. Evidentemente, cuanto más elevada sea la hemoglobina glicada, mayor es la
probabilidad de necesitar insulina. La reducción media de la hemoglobina glicada con un
segundo agente es de ~ 1%. En caso de que el paciente sea un no respondedor a un
determinado antidiabético, éste deberá sustituirse por otro con un diferente mecanismo de
acción. Dado que no existen estudios comparativos a largo plazo entre los diferentes
antidiabéticos, no se puede establecer una recomendación específica sobre qué
hipoglucemiante elegir. Deberán tenerse en consideración las ventajas y desventajas de cada
grupo de fármacos en relación con las características de cada paciente aunque,
indudablemente, el fármaco más fácil de utilizar asociado a metformina son los iDPP-4 por no
producir hipoglucemias, su perfecta tolerabilidad, la fácil dosificación y no tener efecto sobre el
peso corporal 3.
43
COMBINACIÓN DE DOS FÁRMACOS. CONSENSO ADA/EASD 3
Metformina +
SU TZDs iDPP-4 agonist. GLP-1 insulina
Eficacia (↓A1c) alta alta moderada alta alta
Riesgo hipogluc. moderado bajo bajo bajo alto
Peso ganancia ganancia neutro pérdida ganancia Efectos secund. hipogluc edema,FC,
Fx raro GI hipogluc.
Coste bajo alto alto alto variable SU (sulfonilureas); TZDs (tiazolidindionas); iDPP-4 (inhibidores de DPP-4); FC (fallo cardiaco); Fx (fracturas); GI (gastrointestinales)
Probablemente, el efecto secundario que más perturba al paciente diabético y el que
condiciona un mayor riesgo, especialmente en el paciente con enfermedad cardiaca, sea la
hipoglucemia. Dado que las hipoglucemias pueden desencadenar disritmias y exacerbar la
isquemia miocárdica, en el paciente con cardiopatía deberían evitarse aquellos fármacos
capaces de producir hipoglucemias y utilizar aquellos que no las producen, como los iDPP-4 o
agonistas GLP-1. Las TZDs, aunque no producen hipoglucemias, tienen un mayor riesgo de
inducir una insuficiencia cardiaca o descompensación de un fallo cardiaco inadvertido
preexistente, por lo que no serán los fármacos más seguros en pacientes con cardiopatías en
riesgo de fallo cardiaco.
Otro factor a considerar es el efecto sobre el peso corporal. Las SU y glinidas y la pioglitazona
pueden producir un aumento de peso y, por tanto, un empeoramiento de los factores
relacionados con la resistencia insulínica y el riesgo cardiovascular, aunque la pioglitazona se
asocia con una disminución de la resistencia insulínica y sin evidencia de empeoramiento del
riesgo cardiovascular. Aunque no necesariamente un modesto aumento de peso conlleve un
mayor riesgo cardiovascular, parece que un control del peso corporal resulta útil para el control
glucémico. Los iDPP-4 tienen un efecto neutro sobre el peso y los agonistas del receptor GLP-
1 y los inhibidores SLGT2 producen una disminución de peso, más importante en los primeros3.
La tolerabilidad es otro aspecto importante a tener en cuenta. Los agonistas GLP-1, AGIs y
colesevalam pueden tener problemas de tolerancia gastrointestinal, mientras que los edemas
producidos por la pioglitazona pueden tener relevancia clínica, estética o de confortabilidad.
Por otro lado, también hay que tener en cuenta el mayor riesgo de fracturas relacionadas con la
osteoporosis en mujeres postmenopáusicas 3.
Por último, en casos o países de escasos recursos, el coste de los medicamentos resulta un
importante factor a considerar, pero valorando el coste de los efectos secundarios y el de la
monitorización de la glucemia 3.
44
LA TRIPLE TERAPIA Algunos estudios han demostrado las ventajas de añadir un tercer fármaco no insulínico a una
combinación de dos agentes que no son capaces de conseguir un adecuado control glucémico.
Sin embargo, cuando se llega a esta situación, generalmente estamos ante una diabetes de
larga evolución y con escasa reserva insulínica, por lo que si la hemoglobina glicada es ≥ 8,5%,
difícilmente la asociación de un tercer fármaco va a producir un buen control glucémico y será
necesario comenzar con insulina. En caso de optar por la triple terapia, resulta necesario
monitorizar estrechamente al paciente para minimizar el riesgo de hiperglucemia mantenida y
de descompensaciones diabéticas. Los fármacos a utilizar deberían tener acciones
complementarias. El mayor número de fármacos aumenta el riesgo de efectos secundarios, el
coste y afecta negativamente al cumplimiento del tratamiento 3.
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA Y FALLO CARDIACO La enfermedad coronaria es muy frecuente en la diabetes tipo 2 y dado que las hipoglucemias
pueden exacerbar la isquemia miocárdica y desencadenar arritmias cardiacas en pacientes con
enfermedad coronaria o con alto riesgo de desarrollarla, se deberían evitar aquellos fármacos
que pudieran producir hipoglucemias. La metformina parece tener un efecto beneficioso en
pacientes con cardiopatía isquémica y, aunque su uso estaba contraindicado en pacientes con
insuficiencia cardiaca estadios III y IV NYHA, existe algún estudio en el que demuestra una
disminución de la mortalidad en este grupo de pacientes 9. Sin embargo, se recomienda su
supresión ante una situación de inestabilidad del fallo cardiaco, sobre todo si precisa ingreso
hospitalario. La pioglitazona demostró en el estudio PROactive una modesta reducción de
eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad macrovascular establecida.
Sin embargo, no debe ser utilizada en insuficiencia cardiaca o en pacientes con alto riesgo de
fallo cardiaco 3.
Los efectos sobre el corazón de otros fármacos son aún peor conocidos. El supuesto efecto
perjudicial de las SU sobre la isquemia miocárdica, no está probado. El efecto beneficioso de
los agonistas GLP-1 y iDPP-4 sobre determinados factores de riesgo cardiovascular no quiere
decir que se traduzcan clínicamente en una disminución de eventos cardiovasculares. Habrá
que esperar los resultados de los estudios en marcha sobre seguridad cardiovascular de estos
fármacos.
HIPOGLUCEMIA Y MORTALIDAD
La hipoglucemia, además de ser el factor limitante más importante para el buen control
glucémico y hacer incontrolable una diabetes cuando los episodios hipoglucémicos son muy
frecuentes, puede ocasionar efectos graves sobre el paciente. Existe una creciente
preocupación sobre la posibilidad de desarrollo de disfunción cerebral en pacientes con
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repetidos episodios de hipoglucemia. En el estudio ACCORD, se produjo un incremento de la
mortalidad en aquellos que tuvieron hipoglucemias graves, aunque se desconoce si fueron las
hipoglucemias el motivo del incremento de la mortalidad en el grupo de terapia intensiva. La
hipoglucemia es más peligrosa en el anciano, pues además de poder desencadenar disritmias,
pueden favorecer las caídas, accidentes o neumonías por aspiración durante el sueño. Por
tanto, al menos en el anciano, con o sin cardiopatía, para la elección de un antidiabético se
debería tener en consideración, como factor más importante, el que no produjesen
hipoglucemias 3.
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