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TRATTAMENTO DELL’IPERGLICEMIA
NEL PAZIENTE CRITICO:
COME USARE L’INSULINA
ALCUNE RIFLESSIONI A CURA DI:
Dr. Enrica Cecchi, M.D., Pharm. PGDip
LE DIMENSIONI DEL PROBLEMALE DIMENSIONI DEL PROBLEMA
I DIABETICI rappresentano:
• il 30-40% dei soggetti che si rivolgono al
Pronto SoccorsoPronto Soccorso
• il 25% di quelli ricoverati in ospedale, sia in area
medica che chirurgica
• il 30% circa dei soggetti sottoposti a by-pass
aorto-coronarico.
Iperglicemia e mortalità ospedalieraIperglicemia e mortalità ospedalieraIperglicemia e mortalità ospedalieraIperglicemia e mortalità ospedaliera
30
40
Mor
talit
y R
ate
%
P < 0.001 for trend
0
10
20
30
80-99 >300250-300100-119 120-139 140-159 160-179 180-199 200-249
Mor
talit
y R
ate
%
GlicemiaKrinsley JS, Mayo Clinic Proceedings 2003; 78: 1471
30
20
Mor
talit
à (%
)
16
Mortalità intraospedaliera in pazienti con:-normoglicemia
-diabete noto
-iperglicemia di nuova diagnosi
0
10Mor
talit
à
Normoglicemia Diabete noto Iperglicemiadi nuova diagnosi
16
3,01,7
LLLL’’’’iperglicemia è un riconosciuto fattore di iperglicemia è un riconosciuto fattore di iperglicemia è un riconosciuto fattore di iperglicemia è un riconosciuto fattore di rischio per:rischio per:rischio per:rischio per:
�Complicanze dell’ictus
�Complicanze dell’IMA
�Complicanze postchirurgiche (vascolari, �Complicanze postchirurgiche (vascolari, cardiache, ortopediche)
�Mortalità nel paziente critico
�Mortalità nel paziente politraumatizzato
IPERGLICEMIA IPERGLICEMIA
NEI PAZIENTI OSPEDALIZZATINEI PAZIENTI OSPEDALIZZATI
3 eziologie possibili
Diabete noto
Diabete precedentemente sconosciuto/
non diagnosticato
Iperglicemia transitoria (da stress)
Modificata da Norhammar A, et al. Lancet 2002;359:2140-2142.
Improving inpatient diabetes care: a call to action conference. AACE, 2006.Disponibile su: http://www.aace.com/meetings/consensus/IIDC/IDGC0207.pdf. Accessed June 5, 2006.
Diabete noto sconosciuto/non diagnosticato
(da stress)
Opportunità di valutare l’efficacia di un regime di controllo glicemico
pre-ricovero
“Non riconosciuto”(diabete o pre-diabete)
Confermare alla dimissione,
in seguito monitorare
Con ripristino di normoglicemia
È dimostrato che l’iperglicemia nel paziente
L’iperglicemia nel paziente ospedalizzato deveessere sempre trattata: sia nel paziente diabeticonoto, sia nel neo -diagnosticato, sia nel soggettocon iperglicemia da stress .
È dimostrato che l’iperglicemia nel paziente
diabetico noto, e ancor di più in quello non noto
(neo-diagnosticato), si associa a un
peggioramento degli esiti clinici.
A. Paziente NON NOTO come diabetico:HbA1c <6,5% Iperglicemia da stress HbA ≥6,5% Diabete di nuova diagnosi
Diagnosi differenziale dell’iperglicemia sulla base dei valori della HbA 1c
HbA1c ≥6,5% Diabete di nuova diagnosi
B. Paziente NOTO e TRATTATO per diabete: Grado di compenso: ≤≤≤≤7% buono
≥8% scadente
L’’’’HbA1c va dosata in tutti i pazienti che al momento del ricovero presentano iperglicemia
Come si può controllare l’iperglicemia in ospedale?
Farmaci antidiabetici orali: spesso controindicati nei pazientiospedalizzati
Insulina per via endovenosa: comunemente usata nelle unità di Insulina per via endovenosa: comunemente usata nelle unità di terapia intensiva (o in popolazionispecifiche di pazienti)
Insulina sottocutanea: la terapia di scelta per la maggiorparte dei pazienti non critici
Paziente criticoIperglicemia, deficit
Prevalenza effetti di ormoni controinsulari
(catecolamine,cortisolo,ACTH,Gh ,glucagone)
Paziente critico
“ pronunciata risposta catabolica ediabetogena dell’organismo”
Iperglicemia, deficitrelativo di secrezione insulinica,
insulinoresistenza
Insulina
NHNH22
NHNH22
SSSS
COOCOOCOOHCOOH
SS
SS
catena Acatena A
catena Bcatena B
� ormone ipoglicemizzanteormone ipoglicemizzante�� polipeptide di 51 aa (PM 5.808)polipeptide di 51 aa (PM 5.808)�� costituito da due catene lineari di aa, costituito da due catene lineari di aa, AA e e BB, legate da due ponti disolfurici fra 4, legate da due ponti disolfurici fra 4
molecole di cisteina, in posizione 7 e 20 nella catena A e 7 e 19 nella catena B. molecole di cisteina, in posizione 7 e 20 nella catena A e 7 e 19 nella catena B. �� un ponte disolfuro è disposto tra due molecole di cisteina in posizione 6 e 11 nellaun ponte disolfuro è disposto tra due molecole di cisteina in posizione 6 e 11 nella
catena Acatena A�� la catena A è composta di la catena A è composta di 21 aa21 aa�� la catena B è composta di la catena B è composta di 30 aa30 aa
TARGET GLICEMICO
NEL PAZIENTE CRITICO
• I primi dati favorevoli del trattamento insulinico intensivo sulla mortalità di
pazienti in ICU (target glicemico 80-110 mg/dl) (1,2) e con IMA (3) non sono stati
confermati da studi successivi
• I dubbi sulla reale utilità di un trattamento aggressivo della glicemia nel
paziente critico sono supportati da:
– Lo studio HI-5 (4)
– I dati di una metanalisi di 29 studi per un totale di circa 8000 pazienti (5)– I dati di una metanalisi di 29 studi per un totale di circa 8000 pazienti (5)
– Le conclusioni di revisioni sistematiche (6,7)
– Lo studio NICE-SUGAR (8)
Attualmente, perciò, il target glicemico consigliato in questa
tipologia di pazienti è 140-200 mg/dl
4. Cheung NW, Diabetes Care 2006
5. Wiener RS, JAMA 2008
6. Kelly NT, Ann Intern Med 2009
7. Kansagara D, Ann Intern Med 2011
8 The NICE-SUGAR Study, N Engl J Med 2009
1. Van den Berghe G, N Engl J Med 2001
2. Van den Berghe G, N Engl J 2006
3. Malberg K, J Am Coll Cardiol 1995-2009
Studio e n° pazienti Popolazione Target Glicemia mg/dl Outcome
Digami 1 1995
620
IMA 173 vs 211 Riduzione mortalità
Furnay 1999
2467 Diabetics
Ch cardiaca 150-200
Vs
estemporanea
Riduzione mortalità e
infezioni perioperatorie
Trials di superiorità terapeutica nel trattamento dell’iperglicemia: IVI vs SCI
estemporanea
Van den Berghe 2001
1548
ICU ch 80-110 Riduzione mortalità,
sepsi,IRA,infezioni,
trasfusioni e
ventilazione
Furnay 2003
3554 Diabetics
Ao-C0 bypass 147-207 vs
199-217
Riduzione mortalità
Krinsley 2003
800
ICU ch & med 131 vs 152 Riduzione mortalità
Studio e n° pazienti popolazione Target Glicemia
mg/dl
outcome
Digami 2 2005
1.253 diabetics
IMA Nessuna differenza
CREATE-ECLA 2005
20.201
IMA Nessuna differenza in mortalità,
reinfarti, scompenso
Van den Berghe 2006 ICU medica 111 vs 153 Nessuna differenza in mortalità, ridotte
complicazioni
Trials di non superiorità terapeutica di IVI vs SCI
1200 complicazioni
Arabi 2006
523
ICU med e ch 117 vs 171 Nessuna differenza in mortalità,
VISEP 2007
488
Glucocontrol Trial 2007
1082
Sepsi 88-100 vs 180-200
118 vs 144
Nessuna differenza in mortalità
Nessuna differenza in mortalità
M M Treggiari 200810.456
Trauma Tre livelli Nessuna differenza in mortalità
The American College of Physicians guideline on the use of intensive insulin therapy for the managemen t of glycemic control in hospitalized patients.IIT = inte nsive insulin therapy; MICU = medical intensive car e unit; SICU =
surgical intensive care unit.
Summary
Qaseem A et al. Ann Intern Med 2011;154:260-267
©2011 by American College of Physicians
Insulina endovena: indicazioniInsulina endovena: indicazioni��ChetoacidosiChetoacidosi diabeticadiabetica
�� Scompenso Scompenso iperosmolareiperosmolare
��Periodo Periodo perioperatorioperioperatorio
�� Interventi di cardiochirurgiaInterventi di cardiochirurgia
��Trapianti d’organoTrapianti d’organo
�� Shock Shock cardiogenocardiogeno
�� Terapia steroidea ad alte Terapia steroidea ad alte dosidosi
�� Paziente critico in reparto di Paziente critico in reparto di degenzadegenza
�� Nutrizione parenteraleNutrizione parenterale
�� Necessità di stabilire la dose Necessità di stabilire la dose di insulina totale per lo di insulina totale per lo
�� Shock Shock cardiogenocardiogenodi insulina totale per lo di insulina totale per lo switchswitch alla terapia alla terapia sottocute secondo lo sottocute secondo lo schema schema basalbasal bolusbolus
Target glicemiciTarget glicemici••Pazienti critici ricoverati in terapia intensiva medica o chirurgica:Pazienti critici ricoverati in terapia intensiva medica o chirurgica:la glicemia target è 140la glicemia target è 140--180 mg/dl180 mg/dl, in funzione del rischio di ipoglicemia e , in funzione del rischio di ipoglicemia e dell’oggettivato peggioramento degli dell’oggettivato peggioramento degli outcomesoutcomes..
NELLA REALTA’ DEI NELLA REALTA’ DEI DEA: DEA: PZ CRITICO IN PS (INIZIO TERAPIA NELLE PZ CRITICO IN PS (INIZIO TERAPIA NELLE SALE VISITA) E IN OBI (FINO A STABILIZZAZIONE PRESALE VISITA) E IN OBI (FINO A STABILIZZAZIONE PRE-- RICOVERO o RICOVERO o DIMISSIONE CON PAD PER CONSULENZA DIABETOLOGICA)DIMISSIONE CON PAD PER CONSULENZA DIABETOLOGICA)
IN ASSENZA DI PROTOCOLLI
BOLO INIZIALE DI INSULINA RAPIDA:
IL BOLO INIZIALE DI INSULINA DA SOMMINISTRARE E LA
VELOCITA’ DI INFUSIONE SONO UGUALI AL VALORE
DELLA GLICEMIA DA CORREGGERE /100, CON DELLA GLICEMIA DA CORREGGERE /100, CON
ARROTONDAMENTO A 0,5 UI:
ES. GLICEMIA 425 MG/DL; 425/100= 4,25
ARROTONDATO A 4,5 UI PER BOLO
E
4,5 UI/H PER VELOCITA’ DI INFUSIONE
DALLA TERAPIA INSULINICA EV A QUELLA SC
SOMMINISTRARE:
� ANALOGO RAPIDO (APIDRA, HUMALOG,NOVORAPID)
DA 4 A 8 UI, 15 MIN PRIMA DI SOSPENDERE INFUSIONE
CONTINUA DI INSULINA
� INSULINA BASALE (LANTUS, LEVEMIR) DA 8 A 12 UI, 2 � INSULINA BASALE (LANTUS, LEVEMIR) DA 8 A 12 UI, 2
ORE PRIMA DI SOSPENDERE INFUSIONE CONTINUA DI
INSULINA
� IN BASE ALLA GLICEMIA A DIGIUNO DELLA MATTINA,
VALUTARE LA DOSE DI INSULINA BASALE SERALE
(LANTUS O LEVEMIR) DA MODIFICARE OGNI 2-3 GIORNI
BoliBoli didi correzionecorrezione per per insulinainsulina rapidarapida
•• Per Per stimarestimare la la riduzioneriduzione delladellaglicemiaglicemia, per , per 1 1 U.I. U.I. didiinsulinainsulina rapidarapida : : uutilizzaretilizzare la la regolaregola del del
a) FC =
1700 diviso per la Dose Totale
Giornaliera (DTG) esempioesempio, ,
se DTG = se DTG = 56 56 unitàunità, ,
FC = FC = 17001700//56 56 = = 3030, , uutilizzaretilizzare la la regolaregola del del
1700 1700 (a) o la o la regolaregola del del
peso peso (b) per per
determinaredeterminare ilil Fattore
di correzione (FC)
FC = FC = 17001700//56 56 = = 3030, ,
cioècioè mediamentemediamente 1 1 U di U di insulinainsulina ridurràridurrà
la la glicemiaglicemia di di 30 30 mg/dlmg/dl
b) FC =
3000 diviso per il peso in kg
Target GlicemiciTarget Glicemici
Pre prandiali < 140 mg/dlPre prandiali < 140 mg/dlPost prandiali < 180 mg/dlPost prandiali < 180 mg/dl
Standard italiani per la cura del diabete mellito 2009Standard italiani per la cura del diabete mellito 2009--2010, 2010, ma anche internazionali (ADA, Diabetes Care 2011; 34 S11ma anche internazionali (ADA, Diabetes Care 2011; 34 S11--61)61)
Standard italiani per la cura del diabete mellito 2009Standard italiani per la cura del diabete mellito 2009--2010, 2010, ma anche internazionali (ADA, Diabetes Care 2011; 34 S11ma anche internazionali (ADA, Diabetes Care 2011; 34 S11--61)61)
Sliding scale
effetto “montagne russe”
Consiste nell’uso di somministrare insulina solo al
bisogno, solo se la glicemia supera una soglia
prefissata
Metodo PARTICOLARMENTE inadeguato ed inefficace
perché:perché:
• non previene le iperglicemie (interviene solo al loro
verificarsi)
• aumenta la fequenza di ipoglicemie
• può provocare chetoacidosi nei diabetici tipo 1
REGULAR INSULIN SLIDING SCALE
LA RISS HA ANCORA
UN RUOLO NEL UN RUOLO NEL
TRATTAMENTO
DELL’IPERGLICEMIA?
Basal-bolus insulin versus sliding scale insulin
in type 2 diabetes
The RABBIT study
•p<0.01
¶ p<0.05
160
240
200
220
180
Blo
od
glu
cose
(m
g/d
L)Basal bolus Sliding scale
** *
¶ ¶ ¶ ¶
Umpierrez GE, et al. Diabetes Care 2007;30(9):2181-2186
120
Blo
od
glu
cose
100
140
Days of therapy
1Admit 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Togliere gli eventuali antidiabetici orali ( al limite lasciare metformina’
Misurare la glicemia prima di Se la glicemia a digiuno è maggiore di 140 mg/dl aumentare
del 20% ogni giorno fino ad arrivare al target di 70-130 mg/dl
Algoritmo per l inizio e l aggiustamento della terapia insulinica in ospedaleAlgoritmo per l inizio e l aggiustamento della terapia insulinica in ospedaleAlgoritmo per l inizio e l aggiustamento della terapia insulinica in ospedaleAlgoritmo per l inizio e l aggiustamento della terapia insulinica in ospedale
Iniziare con una dose totale giornaliera di: 0,4 Unità/ kg quando all ammissione la glicemia è tra 140 e 200 mg/dl 0,5 Unità/Kg quando all ammissione la glicemia è tra 201 e 400 mg/dl Metà della dose come basale (Lantus’Lantus’Lantus’Lantus’ 1 iniezione alla stessa ora del giorno e metà come analogo rapido (ApidraApidraApidraApidra’ divisa inizialmente in 3 parti uguali prima di ogni pasto
glicemia prima di ciascun pasto e prima di coricarsi od ogni 6 ore se il paziente non è capace di mangiare
In caso di ipoglicemia o di valori di glicemia digiuno inferiori a 70 mg/dl ridurre la dose totale del 20%
Se la glicemia a digiuno è maggiore di 140 mg/dl aumentare del 20% ogni giorno fino ad arrivare al target di 70-130 mg/dl
Glicemia preprandiale (pranzo’ fuori target, aumentare 2 unità insulina analogo rapido a colazione
Glicemia preprandiale (cena’ fuori target, aumentare 2 unità insulina analogo rapido a pranzo
Glicemia prima di coricarsi fuori target, aumentare 2 unità insulina analogo rapido a cena
Modificato da Umpierrez et al. -Diabetes Care 30:2181–2186, 2007
Il Il valorevalore didi HbAHbA1c1c allall’’ingressoingresso è molto è molto indicativoindicativo
Se il paziente ha diabete noto e il controllo all’ingresso è accettabile
� SI !
Se ha una elevata HbA1C all’ingresso e permane un cattivo controllo glicemico con la
massima terapia orale,
SI PUOSI PUO’’ RITORNARE ALLA TERAPIA RITORNARE ALLA TERAPIA IPOGLICEMIZZANTE ORALE IN DIMISSIONE ?IPOGLICEMIZZANTE ORALE IN DIMISSIONE ?
massima terapia orale,
� OCCORRE CONTINUARE LA TERAPIA INSULINICA
NeiNei pazientipazienti dimessidimessi dopodopo eventoevento cardiovascolarecardiovascolare,,patologiapatologia infettivainfettiva oo cheche comunquecomunque nonnon hannohanno ancoraancoraraggiuntoraggiunto lala pienapiena stabilitàstabilità clinicaclinica,, èè consigliabileconsigliabilecontinuarecontinuare lala terapiaterapia insulinicainsulinica perper alcunealcune settimanesettimaneprimaprima didi procedereprocedere allall’’eventualeeventuale passaggiopassaggio allaalla terapiaterapiaipoglicemizzanteipoglicemizzante oraleorale
Insuline disponibili per insulinizzazione basale
Insuline disponibili ad azione rapidaTipo di azione Nome Inizio Picco Durata
Analogo Rapido
Aspart (Novorapid®)
Glulisina (Apidra®)
Lispro (Humalog®)
da 15 a 35 ’ 1-3 h 3-5 h
Umana RegolareActrapid®
Humulin R®30 ’ 2-3 h 5-8 h
Insuline disponibili per insulinizzazione basale
Tipo di azione Nome Inizio Picco Durata
Intermedia
Analogo Intermedio
NPH (Humulin N®) 2 h 4-6 h 8-14 h
NPL (Humalog NPL® ) 1 – 4 h 6 h 15 h
Analogo basale
Glargine (Lantus®) 2 – 4 h - 24 h
Detemir (Levemir®) 1 – 2 h -24 h
(in funzione della dose)
Analogo ultralento Degludec
Rapid
(Lispro, Aspart, Glulisine)
Long
(Glargine)
Insulin
Level
Pharmacokinetic Profiles of Available Insulin FormulationsPharmacokinetic Profiles of Available Insulin Formulations
Short
(Regular) Intermediate
(NPH, Lente)(Glargine)
Long
(Detemir)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
INSULINA NPHINSULINA NPHINSULINA NPHINSULINA NPHINSULINA NPHINSULINA NPHINSULINA NPHINSULINA NPH
Non mima il profilo insulinemico basaleNon mima il profilo insulinemico basaleNon mima il profilo insulinemico basaleNon mima il profilo insulinemico basale
Assorbimento variabile Picco dAssorbimento variabile Picco dAssorbimento variabile Picco dAssorbimento variabile Picco d’’’’azione evidenteazione evidenteazione evidenteazione evidente
Durata non ottimale di 13Durata non ottimale di 13Durata non ottimale di 13Durata non ottimale di 13----16 ore Somministrazioni multiple16 ore Somministrazioni multiple16 ore Somministrazioni multiple16 ore Somministrazioni multiple
Frequenti episodi ipoglicemiciFrequenti episodi ipoglicemiciFrequenti episodi ipoglicemiciFrequenti episodi ipoglicemici
(NPH, Lente)