Trayectoria científico-tecnológica en la industria farmacéuticajaimeaboites.com/pdf/Inn_appren_creac_PDF_16_Corona_y... · 2009-01-21 · la ruta o trayectoria de un objeto tecnológico?

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IntroducciónEn los últimos 25 años se ha operado una revolución sin precedentes en las ciencias biológicas. La revolución ha producido efectos dramáticos sobre la naturaleza y la estructura de la industria farmacéutica. Los avances científi-cos y tecnológicos en biología molecular, biología celular, ingeniería gené-tica y el desciframiento del genoma humano, así como su traducción en la producción de nuevas drogas ha cambiado la fisonomía de la industria. Los programas de investigación y desarrollo (iyd) han sufrido importantes transformaciones; han surgido nuevas empresas, que de la nada, se han levantado para desafiar los mercados y los beneficios monopólicos de las grandes firmas que habían prevalecido durante largo tiempo.

Más que en ninguna otra industria, en la farmacéutica moderna, el éxito comercial está determinado por el éxito de la investigación básica y el soporte financiero de las entidades públicas. La iyd se ha convertido en un elemento esencial para la industria y los desembolsos para financiar

Trayectoria científico-tecnológica en la industria farmacéutica

Juan Manuel Corona* María del Carmen Jiménez **

…La historia de la tecnología es una historia de la mucho más amplia historia de las

aspiraciones humanas, y la plétora de cosas artificiales es producto de mentes humanas repletas de

fantasías, anhelos, metas y deseos. El mundo artificial mostraría mucha menor diversidad si

operase prioritariamente bajo las constricciones impuestas por las necesidades fundamentales.

George Basalla, La evolución de la tecnología.

* Profesor de la maestría en Economía y Gestión del Cambio Tecnológico y del Departamento de Producción Económica de la Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco.

* * Egresada de la maestría en Economía y Gestión del Cambio Tecnológico.

esta actividad han crecido de una manera asombrosa en la última década. Actualmente se requieren cerca de 500 millones de dólares para producir una nueva droga. Al mismo tiempo, la probabilidad de fracaso en activi-dades de innovación ha aumentado cada vez más, al mercado sólo llegan entre uno y tres nuevos medicamentes por año.1 Mientras tanto, la legis-lación para regular la producción de medicamentos se ha vuelto cada vez más estricta y problemas de orden ético y moral han hecho más complejo el proceso de innovación y su aprobación social.

La complejidad y el desarrollo alcanzado por la industria farmacéutica moderna tiene profundas raíces históricas que merecen ser expuestas a fin de contar con un mejor entendimiento de sus características modernas. Desde su mismo origen, la industria de las drogas ha estado vinculada con el avance del conocimiento científico básico. Esta peculiaridad ha propiciado que la trayectoria tecnológica de los medicamentos, los procesos productivos y las firmas mismas muestre un fuerte patrón de condicionamiento respecto de los cambios científicos asociados con las disciplinas de la vida, tales como la medicina, la química y la biología.

El propósito de este trabajo es presentar un panorama histórico gen-eral de los avances científicos que mayor impacto han tenido sobre la industria farmacéutica en los últimos 100 años. Por supuesto, aunque no es el objetivo primordial, la abundante disponibilidad de hechos históricos, brinda la oportunidad para introducir dos temas de especial relevancia. La vinculación entre conocimiento científico básico y desarrollo tecnológico, y el papel de las instituciones públicas en el desarrollo de la ciencia y la tecnología. Analíticamente se ha tomado la relación entre trayectoria y paradigma tecnológico propuesto por la economía evolutiva. El enfoque es pertinente en la medida que permite pensar el mecanismo mediante el cual los cambios en el paradigma científico se han visto reflejados, casi siempre, en importantes innovaciones, tanto en los productos como en la forma de operar de las firmas que integran la industria.

El trabajo se encuentra estructurado de la siguiente manera: en una primera sección se introduce la relación entre trayectorias tecnológicas y paradigmas científicos y tecnológicos. La segunda parte presenta un primer momento en la evolución de la ciencia y la tecnología de la industria farma-

Juan Manuel Corona • María del Carmen Jiménez

1Roediger-Schluga (2001).

céutica al que hemos llamado el periodo de acumulación de conocimientos. En la tercera sección se presenta la revolución farmacéutica que abarca el periodo comprendido entre finales de la Segunda Guerra Mundial y los años setenta, lo que marcó el crecimiento y la consolidación de la indu-stria. Las secciones cuarta y quinta muestran la reestructuración de la industria propiciada por la revolución biotecnológica y las modificaciones en las normas para producir drogas. Finalmente se plantean algunas con-clusiones relevantes.

Trayectorias tecnológicas y paradigmas tecnológicos

La tecnología definida como know how de productos, procesos productivos, técnicas, servicios y formas organizativas, es un fenómeno en cambio per-manente. Pero el cambio tecnológico es algo complejo, no se reduce a una alteración en la posición, tal como su difusión en el espacio, o su desplaza-miento en el tiempo (su desarrollo gradual); el cambio tecnológico implica mutaciones en las propiedades, cualidades y funciones de la tecnología misma; transformaciones en el conjunto de interdependencias que mantiene con su entorno económico, social e institucional. Las tecnologías tienen su propia historia, se mueven en el tiempo y en su movimiento progresivo alter-an sus cualidades constitutivas y sus relaciones con el medio externo. Las tecnologías describen trayectorias naturales en el espacio y en el tiempo, que requieren ser explicadas. Pero, ¿qué es una trayectoria tecnológica? ¿Cuáles son los motores que impulsan su movimiento? ¿Qué elementos determinan la ruta o trayectoria de un objeto tecnológico?

La tecnología progresa y evoluciona a través de dos mecanismos estrechamente autorreforzados. De un lado, la tecnología se desarrolla len-tamente, a través de la acumulación gradual y constante de pequeñas mejo-ras incrementales. En este caso, las tecnologías no cambian esencialmente su naturaleza, sólo se difunden y perfeccionan. Éste es el cambio tec-nológico más común, “normal” que se haya asociado con las trayectorias tecnológicas. El segundo mecanismo da cuenta del avance tecnológico revolucionario, “radical” por la profundidad de sus transformaciones y por las consecuencias económicas y sociales que genera. Alteraciones de este tipo pueden conducir a severas perturbaciones en la estructura industrial, los


mercados, las instituciones y en general en la forma usual de pensar y hacer las cosas. Las trayectorias tecnológicas que se despliegan sufren modifica-ciones importantes y aparecen otras nuevas. El progreso tecnológico revolu-cionario es un evento poco frecuente, pero cuando sucede produce rupturas en el sistema económico y tecnológico que está estrechamente vinculadas con un cambio de paradigma tecnológico.

Trayectoria tecnológica

El concepto general de trayectoria hace referencia al curso o ruta discreta que sigue un objeto en el espacio y en el tiempo. Cuando hablamos de trayectoria tecnológica nos referimos, por tanto, al desarrollo progresivo de una tecnología específica, entendida como un conjunto de soluciones dis-cretas adoptadas o realizadas para responder a problemas de orden específi-co. El cambio tecnológico es en gran medida una actividad acumulativa, por tanto, la trayectoria tecnológica depende del aprendizaje que se ha obtenido sobre la base del uso y la producción de una tecnología y del conocimiento técnico acumulado que ha resultado de las mejoras de ese producto en el pasado. Por ejemplo, podemos seguir la trayectoria tecnológica de la máqui-na de vapor. Este artefacto tuvo un origen, y luego simultáneamente se fue difundiendo y perfeccionando a lo largo del tiempo, en respuesta a los prob-lemas que se presentaron en aquellos lugares en donde fue utilizada.2

La máquina de vapor fue objeto de una serie de modificaciones téc-nicas que alteraron sus características en dos direcciones. En su poder o caballos de fuerza para desempeñar un trabajo, y en su eficiencia, medida como la razón de la cantidad de carbón consumido por caballo de fuerza generado. Aquí estamos ante la presencia de una tecnología que sigue dos trayectorias. Por un lado, el aumento en la profundidad de las minas exigió máquinas capaces de bombear el agua desde sus profundidades, lo que se tradujo en perfeccionamientos técnicos que dieron lugar a máquinas de vapor cada vez más poderosas.3 Por otra parte, su aplicación al transporte


2Originalmente la máquina de vapor se utilizó para bombear el agua de las minas. Eso requería de un diseño y una potencia específica. Posteriormente empezó a ser utilizada en otras actividades industriales como fuente de movimiento para mover máquinas herramientas en la industria textil, sid-erurgia, en ferrocarriles y barcos. Es decir, la máquina de vapor se difundió y en cada nueva actividad donde fue introducida experimentó adecuaciones y mejoras.

(ferrocarriles, barcos de vapor) hizo necesario un perfeccionamiento de la relación energía-poder, es decir, máquinas económicas en el uso de com-bustible, lo que se tradujo en una trayectoria tecnológica de máquinas cada vez más eficientes.

Las innovaciones incrementales, perennes, que dan lugar a una trayec-toria tecnológica, no son eventos fortuitos, aislados, que se despliegan como creaciones puras de la especulación, el ingenio individual o las fan-tasías humanas.4 El proceso innovador y la evolución de una tecnología concreta, no puede ser descrito como un conjunto de reacciones simples y flexibles que responden exclusivamente a los cambios del mercado. El desarrollo histórico de las tecnologías genera mecanismos de aprendizaje y acumulación de conocimientos específicos, así como conductas sociales que actúan como un elemento central que determina el rango dentro del cual los productos y procesos se ajustan a las condiciones económicas, sociales e institucionales cambiantes.5 En este contexto, la experiencia, el conocimiento tácito y los conocimientos científico-específicos se acumu-lan a lo largo de las generaciones, dentro de una nación, o en una empresa específica. Para que la tecnología progrese “la novedad debe aparecer en el marco de la continuidad.”6 ¿Pero, cuáles son los elementos que deciden la trayectoria de una tecnología y cuál es su límite?

Paradigma tecnológico

El concepto de paradigma tecnológico emanó de la observación empírica de la historia del cambio tecnológico, pero también, desde la filosofía de la ciencia, como analogía con la idea de Thomas S. Kuhn sobre los paradigmas científicos. Según Kuhn (1970) los paradigmas científicos “son realizacio-nes científicas universalmente reconocidas, que durante cierto tiempo, pro-porcionan modelos de problemas y soluciones a una comunidad científica”. Es decir, en el marco de la ciencia, se constituye un paradigma cuando un conjunto de ideas, normas, rutinas y patrones de indagación se vuelve


3Tunzelman (1996).4“La invención es un proceso social basado en la acumulación de muchas mejoras menores, y no

en los esfuerzos heroicos de unos pocos genios” (Marx, 1858, t. iii).5Dosi et al. (1990).6Basalla (1988).

hegemónico y rige la evolución de la ciencia durante un periodo, hasta que agota su capacidad para avanzar. Cuando el punto de vista hegemónico estalla en crisis, la comunidad científica está lista para remplazarlo por otro, redefiniendo de esta manera los conocimientos acumulados y situando a la ciencia en el curso de una nueva trayectoria. La evolución gradual de la “ciencia normal”, diría Kuhn.

Un paradigma tecnológico, entonces, puede ser definido como un mod-elo, un patrón o un esquema de soluciones posibles, para un conjunto de problemas tecnológicos selectos. Este modelo rector de progreso tecnológi-co se sostiene sobre la base de principios muy seleccionados derivados de la acumulación de conocimiento científico básico y la experiencia previa.7

El concepto considerado de esta manera presenta tres dimensiones. Primero, una dimensión histórica, pues el área general en la cual ocurren la innovaciones tiene lugar en un momento y en un contexto histórico defini-dos. Segundo, una dimensión artificial, en el sentido de que la búsqueda se centra en un campo particular de la tecnología. Tercero, una dimensión cognitiva, o programa de investigación que define las reglas metodológi-cas, es decir, la modalidad y la técnica empleada para dar solución a los acertijos técnicos u organizativos. La dimensión cognitiva además se halla vinculada a una heurística, entendida como los postes guía, que definen la frontera y las reglas en el marco de las cuales se puede hacer la búsqueda de las soluciones.8

Los descubrimientos fundamentales que han dado lugar a paradig-mas tecnológicos que abrieron posibilidades de una amplia aplicación económica, generando nuevas formas de hacer las cosas, nuevos productos y servicios y un amplio crecimiento de la productividad son bien conoci-dos: la tecnología del vapor, la electricidad, la tecnología de la química y petroquímica, la máquina de combustión interna. Cada uno de estos para-digmas tecnológicos ha desplegado sus propias tecnologías y delimitado la trayectoria de las mismas. La microelectrónica y más recientemente el advenimiento de la biotecnología son ejemplos de paradigmas tecnológicos. La microelectrónica está en pleno despliegue de sus potencialidades desde los setenta. La biotecnología y más concretamente la ingeniería genética


7Dosi (1982); Dosi et al. (1990); Pérez (1989).8Verpaguen (1993).

apenas está en su fase de lanzamiento, pasará todavía algún tiempo para que se constituya como una tecnología hegemónica.

Así pues, un paradigma tecnológico se expresa en nuevas formas de producción, nuevos productos, estilos de vida y condiciones de trabajo dife-rentes. Cambia la importancia relativa de los factores productivos, modifica la frontera tecnológica, crea nuevas posibilidades técnicas, redefine la prác-tica óptima, transforma los modelos de gestión en las empresas, así como los valores y las reglas del sentido común.9

Relaciones entre trayectorias tecnológicas y paradigmas tecnológicos

Resumiendo, podemos decir que un paradigma tecnológico define las nece-sidades que deben ser satisfechas, los principios científicos utilizados para esa tarea y la tecnología material que ha de usarse; todo ello en un ambiente institucional definido. La trayectoria es el progreso tecnológico a lo largo de las transacciones económicas, tecnológicas e institucionales definidas por el paradigma.10 El paradigma tecnológico, en este sentido, define las fronteras dentro de las cuales el mercado, el conocimiento científico, el conocimiento tácito, la abundancia o escasez de factores, y otros factores, inciden sobre la dirección de la trayectoria tecnológica. La trayectoria tec-nológica ha de entenderse así, como el conjunto de campos tecnológicos definido por un paradigma. Evolución de tecnologías en un rango posible.

En la gráfica 1 hemos tratado de representar la forma como el paradigma tecnológico establece el campo factible dentro del cual tienen lugar diferen-tes trayectorias tecnológicas. Suponemos aquí una función de producción con rendimientos crecientes, derivados de las actividades de innovación de la firma. Esto puede ser posible si pensamos que con un uso igual de facto-res productivos se produce una situación en la que X1<X2; X2<X3; y así. El concepto que aquí estamos usando de tecnología, difiere considerablemente de la ecuación tecnológica propuesta por la teoría neoclásica ortodoxa, en la cual, el conocimiento y la información técnica de la firma es absoluta, gratuita, exógena, fácil de reproducir y usar. En estas condiciones la firma


9Pérez (1992); Freeman (1993).10Dosi et al. (1990).

está habilitada para construir el árbol completo de sus decisiones, permitié-ndole establecer la práctica óptima a lo largo de toda la isocuanta. Por el contrario, nosotros suponemos empresas que producen bienes técnicamente diferenciados, con diferentes capacidades de innovación y con información y conocimientos fuertemente localizados en áreas definidas por su práctica pasada y limitadas por el paradigma predominante.

Gráfica 1

Fuente: Elaboración propia.


Capital

Trabajo

X1

X2

X3

X4

Paradigmatecnológico

En un contexto como éste, las empresas tratan de mejorar y diversifi-car su tecnología haciendo una búsqueda en la zona que les permite usar y construir lo nuevo, explotando la acumulación de conocimientos que han obtenido en el pasado con la tecnología ya existente. En otras palabras, la trayectoria tecnológica depende del aprendizaje que se ha obtenido sobre la base del uso y la producción de una tecnología específica y el conocimiento técnico acumulado que ha sido el resultado de las prácti-cas productivas y las innovaciones hechas a los productos en el pasado. La gráfica 1 muestra un conjunto factible de trayectorias tecnológicas posibles (representadas por diferentes tipos de líneas). Como se muestra, hemos supuesto que la trayectoria de algunas tecnologías no perduran en el tiempo. Otras en cambio evolucionan y prosperan.

Las trayectorias pueden dar lugar a bifurcaciones como se ilustra en el punto de partida, o bien, generar procesos de convergencia tecnológica. Si suponemos que cada trayectoria corresponde a un producto diferente, la convergencia se muestra aquí con una línea punteada que va de X2 a X3. La convergencia supone la existencia de innovaciones que resultan de la com-binación de habilidades productivas y conocimientos científico-técnicos con un pasado distinto. Es justamente este fenómeno lo que distingue la evolución biológica de la evolución del mundo artificial (véase figura 1). En biología, la evolución da lugar a un proceso de diversificación y especi-ación en el cual las distintas especies no pueden cruzarse. En cambio en la evolución tecnológica, la convergencia o el cruce de distintas ramas del árbol tecnológico produce una mayor diversidad.11

Debido a que en el enfoque que estamos discutiendo la trayectoria se encuentra limitada por el contexto creado por el paradigma, pudiera pen-sarse que éste se convierte en una camisa de fuerza que restringe el pro-greso tecnológico. Sin embargo, recordemos que los paradigmas tecnológi-cos no son inmutables, éstos también cambian en el largo plazo, sobre todo


11“Como no pueden identificarse con precisión especies diferentes entre los objetos de manu-factura humana, resulta difícil obtener un recuento preciso de los diferentes tipos de cosas artificiales. Puede encontrarse una muy tosca aproximación a esta cifra utilizando el número de patentes concedidas como indicador de la diversidad del mundo de los objetos creados. Sólo en Estados Unidos, desde 1790, se han concedido más de 4.7 millones de patentes. Si se considera a cada una de estas patentes como equivalente a una especie orgánica, puede decirse que la diversidad tecnológica es tres veces mayor que la orgánica” (Basalla, 1998: 14).

impulsados por el cambio en los paradigmas científicos. El límite de un paradigma tecnológico ocurre cuando los rendimientos generados por las innovaciones en el conjunto de tecnologías a que da lugar no produce ya los beneficios esperados. Esta será la señal de que el paradigma ha llegado a su fase de madurez. Entonces podrá emerger un nuevo paradigma tecnológico abriéndose la frontera y permitiendo la posibilidad de nuevas tecnologías.

Figura 1

Fuente: Alfred L. Krober (1948), Antropology, Nueva York. Citado por G. Basalla (1988).

Acumulación de conocimientos, 1850-1945

La industria farmacéutica es una industria de alta tecnología, basada en ciencia.12 El desarrollo de esta industria, por consiguiente, siempre ha estado estrechamente vinculado al avance del conocimiento científico en disciplinas tan variadas como la botánica, la química, la bioquímica, la biología celular, la genética y la medicina. Un cambio de paradigma en alguna o en todas estas ciencias, se ha traducido, por lo general, en un


Evolución biológica Evolución tecnológica

12Las empresas basadas en ciencia son empresas intensivas en conocimiento, donde la fuente principal de tecnología son las actividades de investigación y desarrollo sostenidas por el rápido avance de las ciencias fundamentales. Pavitt (1984); Lara, Corona y Buendía (1997).

cambio de paradigma y en alteraciones de la trayectoria tecnológica de la industria farmacéutica.

La elaboración de drogas o sustancias con poder curativo es tan antigua como la humanidad misma. La enfermedad o las enfermedades han acom-pañado al ser humano desde su mismo origen, creando con ello un conjunto de necesidades vinculadas con la búsqueda del restablecimiento de la salud. De hecho, no obstante los avances en las ciencias médicas y en la produc-ción de drogas, las enfermedades no han desaparecido. Algunas sólo se han logrado controlar, otras han mutado produciendo variedades incluso más virulentas y otras más son completamente nuevas. Las enfermedades han evolucionado, impulsando también el avance del conocimiento, la evolu-ción de novedosos medicamentos y su producción industrial.

La lucha permanente contra la enfermedad y la búsqueda del resta-blecimiento de la salud, han impulsado y profundizado el conocimientos que el hombre tiene sobre las causas que producen las enfermedades; una mayor atención sobre los sistemas de funcionamiento y las reacciones del organismo humano; la aparición de nuevas terapias y sustancias curativas; la formación de profesionales y especialistas con capacidad para diag-nosticar enfermedades y aplicar terapias curativas; droguerías, farmacias, empresas que producen y distribuyen productos medicinales; hospitales e instituciones públicas que apoyan financieramente la investigación médica y farmacéutica.

A pesar de las valiosas contribuciones a la medicina introducidas por Hipócrates (460-377 a.C.), quien señaló que la enfermedad no es sobrenatural, sino natural; Galeno, el cual elaboró complejas recetas médicas utilizando un sinnúmero de sustancias vegetales; Andreas Vesalius (1515-1564), que en la época del Renacimiento escribió un hermoso tratado de anatomía titulado De humanis corporis fabrica libri septem, popularmente conocido como “la fábrica”,13 a mediados del siglo xix, la medicina y la farmacología todavía estaban dominadas por el misterio y la superstición; los médicos apenas si podían hacer algo más que aliviar el dolor y mitigar la ansiedad de los pacientes pronosticando con mayor o menor exactitud el curso de la enfermedad. El formidable aparato de drogas (en su mayor parte drogas de origen vegetal) que integraba la farmacopea había sido obtenido compilando


13Carranza (1988).

las sustancias simples de la medicina antigua, basada en una mezcla de medicina vernácula y de magia.14

Todavía en 1880 los procedimientos terapéuticos y las drogas usadas para tratar enfermedades eran totalmente inefectivos y la mayoría de las veces nocivos. En general se seguían usando elementos tales como las pur-gas, enemas, sangrías, vomitivos, masajes y baños. Eran muy pocos los fármacos de origen vegetal o mineral con efecto favorable; las contadas excepciones eran la quinina para la malaria, el digitalis para el corazón, la colchicina para la gota y el opio para el dolor.15 Otras sustancias como el arsénico y el antimonio utilizadas en el tratamiento de una gran variedad de enfermedades parecían producir más males de los que podían curar.

La medicina científica se desarrolló principalmente a partir de la segunda mitad del siglo xix. No se había podido iniciar antes, debido a que la constitución de los organismos vivos es más complicada que el más complejo sistema mecánico o químico; por lo tanto, era necesario el desarrollo de otras ciencias vinculadas con estos fenómenos antes de poder abordar los organismos vivos.

Existen al menos tres importantes procesos que dieron un carácter dis-tintivo y único al periodo comprendido entre 1845 y 1945. Primero, tuvo lugar un espectacular avance en áreas científicas ligadas con la química, la biología y la medicina. En segundo lugar, un proceso de convergencia de conocimientos procedentes de estas disciplinas, que hizo factible el surgimiento de la farmacología. En tercer término, el aprovechamiento por parte de las nacientes empresas farmacéuticas, de la acumulación de conocimientos técnicos y productivos de otras industrias, especialmente de las empresas químicas que elaboraban colorantes o pigmentos. La combi-nación de estos tres procesos proporcionó las bases científicas y técnicas que hicieron posible el nacimiento y desarrollo de la industria farmacéutica, sin embargo, como hemos señalado, la farmacéutica es una industria basada en la ciencia y por ello la acumulación de conocimientos científicos consti-


14Una receta contra el dolor de muelas sugería “mezclar cerveza de segundo orden y aceite; recitar tres veces seguidas el conjuro sobre la medicina y aplicar la mezcla sobre el diente”. Todavía sobrevivían algunas ideas fantásticas sobre las causas de muerte. Por ejemplo, en una lista levantada hacia 1632, se estipulaba que 13 personas habían muerto a causa de la influencia de los planetas; 38 por el mal del rey y 98 por una misteriosa rebelión de las luces celestes (Sagan, 1985).

15Carranza (1998).

tuye su núcleo medular, por lo que ahora vamos a referirnos especialmente a este aspecto.

Aun antes de 1850 la biología y la medicina habían hecho impor-tantes avances que sirvieron de base al desarrollo de la medicina cientí-fica y la industria farmacéutica. En biología, desde finales del siglo xvi, Von Leeuwenhoek había desarrollado el microscopio con el cual podía estudiarse la vida microbiana y el danés Otto Frederik Muller, en 1773, había clasificado algunos de ellos en bacilos y espirirolos. Por su parte, el botánico alemán Ferdinand Julius Cohn aplicó por primera vez el nombre de “bacterias” a ciertos tipo de microbios. Para 1830, el uso del microscopio se había extendido y nuevas mejoras lo perfeccionaron de manera importante, lo que hizo posible el descubierto de que la materia viva estaba compuesta por células que tenían una vida independiente.16

En lo que se refiere a la medicina, desde finales del siglo xviii se había dado un paso decisivo en la lucha contra la viruela al desarrollarse una vacuna contra esta terrible enfermedad. En 1819 el médico francés René Théophile-Hyacinthe había inventado el estetoscopio. Originalmen-te los primeros estetoscopios eran monoaurales, pero en 1852 el médico estadounidense George Camman inventó el instrumento para dos oídos. El perfeccionamiento de este instrumento permitió un mejor examen del corazón (alteraciones de ritmo y murmullos por válvulas), los pulmones y por primera vez se pudo distinguir clínicamente la tuberculosis de otras enfermedades pulmonares.

La urgente necesidad de aliviar el dolor en la cura de lesiones o en las operaciones quirúrgicas a que eran sometidos numerosos pacientes, orientó la investigación hacia la búsqueda de sustancias con propiedades inhibidoras del dolor. Entre 1840 y 1850 se descubrieron algunas sustan-cias tales como el óxido nitroso que hacía desaparecer el dolor; el éter que se utilizó para dormir a los pacientes durante la extracción dental. En 1846 el médico estadounidense Oliver W. Holmes sugirió que a los compuestos que suprimían el dolor se los denominara “anestésicos”.17

Hacia 1865, el médico vienés Ignaz P. Semmelweiss introdujo la “asepsia” en los hospitales con el fin de combatir las fiebres del parto, y el


16Asimov (1985).

cirujano inglés Joseph Lister inicio el ataque químico decisivo contra los gérmenes que se habían identificado con el microscopio. Mientras tanto, Semmelweiss había reducido considerablemente la muerte de mujeres por fiebre puerperal recomendando únicamente a los médicos, estudiantes y enfermeras que se lavaran las manos con jabón, cepillo y agua clorada. La aplicación de estas sencillas medidas permitió reducir el número de muertes de 12 por ciento a un 3 por ciento. Lister utilizó el fenol como antiséptico, incorporando de ese modo la práctica de la antisepsia a la medicina. Poco después se descubrieron las propiedades antisépticas del yodo y de la tintura de yodo. Algunas sustancias anestésicas y antisépticas serían producidas poco después en forma industrial.

Si bien es cierto que la acumulación de experiencias y el importante avance de los conocimientos básicos, con sentido práctico –aunado a la mayor difusión de la información científica y tecnológica, en publicacio-nes especializadas y periódicas–, hicieron posible un mayor avance en la detección del poder terapéutico de ciertas sustancias, el acontecimiento que cambiaría definitivamente el modo de concebir la medicina y la investig-ación farmacéutica fue la publicación de Darwin, en 1859, de la teoría de la evolución por selección natural.

La postulación de la teoría de la evolución supuso el rompimiento con el paradigma establecido de la investigación científica. En el contexto crea-do por el nuevo paradigma, a finales del siglo xix, dos científicos insignes, Louis Pasteur, en Francia, y Robert Koch, en Alemania, trabajaron firme-mente en el establecimiento de la teoría que probablemente ha tenido más repercusiones en la medicina moderna y en la industria farmacéutica que cualquier otra, por lo menos hasta el advenimiento de la revolución creada por la ingeniería genética. Koch y Pasteur fundaron, respectivamente, la microbiología y la bacteriología, demostrando con sus investigaciones que un conjunto de microorganismos específicos e identificables es el causante de determinadas enfermedades humanas y animales, tales como la tubercu-losis, el ántrax y el cólera.

Aunque Pasteur y Koch no fueros los primeros científicos en propo-ner algo parecido, su trabajo aportó las pruebas definitivas para disipar


17La reina Victoria de Inglaterra fue la primera mujer que utilizó un anestésico durante un parto.

el misterio que había rodeado anteriormente las ideas sobre la naturaleza de la enfermedad. Antes de sus investigaciones, sólo la “imaginación” de quienes se ocupaban de estudiar y analizar las enfermedades establecía los límites de sus posibles “causas”: los miasmas del aire, influencias sobrena-turales y los defectos del carácter de los enfermos, que se utilizaban para “explicar” la aparición de cierto tipo de enfermedades.18

La postulación de la teoría evolutiva y los descubrimientos de Pasteur y Koch proporcionaron un impulso sorprendente a la investigación médica y farmacológica. En 1882 el alemán Robert Virchow descubrió que la célula constituye la unidad fundamental de los procesos patológicos, reforzando con ello la idea de que la causa principal de las enfermedades tenía su origen en los gérmenes o bacterias. Virchow fundó con ello la disciplina de la patología celular. En 1882 Koch identifica la bacteria responsable del ántrax y la tuberculosis. En 1883 el alemán Klebs aísla la bacteria de la difteria. En 1884 se identifica la bacteria del cólera, al año siguiente se descubre que la cocaína puede ser utilizada como analgésico local y poco más tarde se obtiene, de un derivado sintetizado químicamente, la diacetilmorfina, popularmente conocida como morfina, que fue introducida como anestésico. Por su parte Ernest Starlin descubre en el torrente san-guíneo las sustancias responsables de los jugos digestivos y pancreáticos. Dichas sustancias se bautizaron con el nombre de hormonas.19

Todos los avances en biología y medicina, sin embargo, no hubieran, por sí mismos, producido el tránsito de una producción artesanal y casera de drogas a su producción industrial, si al mismo tiempo, en el curso del siglo xix, no se hubiera operado un avance significativo en la ciencia y en la industria química. El establecimiento de la química orgánica, como unidad de análisis; el descubrimiento de los principios mediante los cuales se pueden combinar distintos átomos, la configuración de las propiedades químicas de los elementos, con los trabajos de Berzelius, Mendeleiev, Thomson y muchos otros, permitió el desarrollo de la síntesis química, es decir la producción en laboratorio de sustancias orgánicas a partir de sus-tancias inorgánicas.20


18Prentis (1984).19Jiménez (1998).

A partir de 1850 empiezan a producirse en forma industrial sustancias elaboradas mediante síntesis química. En Inglaterra, W. Henrry Perkin logra sintetizar el primer colorante (púrpura de anilina) en 1856, y casi inmediata-mente lo lleva a su producción industrial. El importante descubrimiento de Perkin abre el mercado de los colorantes sintéticos. Debido al gran éxito de la anilina, como colorante de fibras en la industria textil, se produce una car-rera entre alemanes e ingleses para desarrollar la industria de los colorantes. En 1858 el químico alemán Von Hofmann, profesor de Perkin, sintetiza el colorante magenta. A estos descubrimientos siguió la síntesis de la alizarina. En 1880 el químico alemán Adolf von Bayer encuentra un método para la síntesis del índigo.21

El desarrollo de técnicas para el estudio de las células también requirió del uso de tipos específicos de colorantes. Lluch y Schuan trabajando en el laboratorio (1920), encontraron que ciertos colorantes tenían efecto sobre el crecimiento bacteriano. Al mismo tiempo, el desarrollo de la agri-cultura dio lugar a la necesidad de emplear fertilizantes, lo cual también tuvo efectos sobre el control de plagas. De hecho varias de las industrias que originalmente se dedicaron a la producción de colorantes, fertilizantes, o sustancias derivadas de la síntesis química, o bien se transformaron en empresas farmacéuticas o abrieron departamentos dedicados exclusiva-mente a la producción de medicamentos. En este caso los conocimientos industriales acumulados por la industria química, para llevar los productos de su fase de laboratorio a su fase industrial fueron fundamentales para el establecimiento de las primeras empresas farmacéuticas y los primitivos laboratorios de investigación y desarrollo (iyd) a finales del siglo xix y principios del siglo xx.

La base científica sobre la que nació la industria farmacéutica deter-minaría también sus vinculaciones institucionales. Esta industria ha man-tenido relaciones estrechas con los equipos de investigación científica más avanzados localizados en las principales universidades de los países que han sido la sede de la matriz.


20En fechas tan tempranas como 1828, el químico alemán Friedrich Wohler, discípulo de Berzaelius, produjo en laboratorio de manera sintética la “urea”, a partir de una sustancia inorgánica. En 1845, otro alemán, Adolf Wilhelm Hermann Kolbe, sintetizó el ácido acético.

21Así por ejemplo, la empresa Bayer en Alemania, introdujo por primera vez en 1884 una línea de colorantes para la industria textil.

Así como en el siglo xviii y la primera mitad del siglo xix los estudiantes iban a París, pues éste era el centro de conocimientos en medicina y biología más importante, después de 1848, tras la unificación alemana y el apoyo extraordinario del gobierno de Bismark para desarrollar las universidades y la industria, Alemania se convirtió en el líder mundial en ciencias, como la medicina, la anatomía, la fisiología, química y patología.22 La primacía de las ciencias médicas y químicas alemanas perduró por casi un siglo. Con Berlín como centro principal, Alemania pasó a ser una vasta red de intensa activi-dad científica en numerosos centros universitarios e institutos tecnológicos que contaban con un amplio apoyo oficial. Esto no sólo proporcionó presti-gio internacional a las universidades alemanas como principales centros de enseñanza, sino que otorgó un dominio casi absoluto en la industria eléc-trica, química y farmacéutica hasta finales de la Segunda Guerra Mundial.

En el último cuarto del siglo xix la industria química y farmacéutica alemana estaba dominada por un puñado de grandes compañías entre las que destacaban las tres gigantes; basf, Bayer, y Hoechst. Otras igual-mente importantes pero dedicadas exclusivamente a la producción de medi-camentos eran Boehringes, Schering y Merk. Estas compañías sólo tenían cierta competencia en pocas empresas igualmente grandes como la británica Glaxo o las suizas Ciba y Sandoz.23 Bayer, por ejemplo, no sólo había indus-trializado el índigo sino que en 1883 había puesto ya también el mercado la aspirina (ácido acetilsalicílico, asa).

Una vez establecidas las primeras empresas farmacéuticas, la relación universidad-empresas farmacéuticas adquirió un carácter institucional y mayores avances científicos y productivos tuvieron lugar. En 1907 el alemán Paul Ehrlich descubre el colorante “rojo tripan” para teñir los tripanosomas, microorganismos responsables de la enfermedad del sueño. Trabajando en un compuesto a partir de arsénico, el mismo Ehrlich descubre y sintetiza en 1915 la arsfenamina, primer fármaco completamente sintético.

Durante los años veinte tuvo lugar un descubrimiento trascendental para la biología y la medicina: se encontró que las hormonas eran las responsables de regular el crecimiento y el desarrollo sexual, asimismo, se encontró que estas glándulas hacían posible la adaptación del cuerpo a las


22Tamayo (1997).23Arora, Landau y Rosenberg (1999).

cambiantes condiciones del medio interno y externo. En 1921, Frederck Banting y Charles Best demostraron que la insulina podía extraerse de los animales en forma lo bastante pura como para ser usada para controlar la diabetes humana. En esa década también se descubren las propiedades de las vitaminas A y D, así como su influencia en la cura de enfermedades tales como el escorbuto y el beriberi.

En 1929 el escocés Alexander Fleming descubre la penicilina y con ella los antibióticos. Durante los años treinta, nuevos antibióticos como el prontosil, el sulfatiazol y la supiridina serían descubiertas. En 1935 Delbruck publica el primer artículo sobre la mutación y la estructura del gen, lo que abriría una nueva etapa en la medicina y la industria farmacéutica.

En conclusión en este primer periodo maduran los conocimientos científicos básicos, sobre los que se funda la industria farmacéutica. El des-cubrimiento de las drogas se basa todavía en un mínimo de investigación y los laboratorios de iyd en las empresas son pequeños y trabajan con bajos presupuestos y métodos primitivos.24 Lo esencial en esta etapa es la gran acumulación de conocimientos en ciencias clave para el desarrollo de la farmacología y la medicina.

La revolución farmacéutica, 1945-1970El avance en los conocimientos científicos básicos, la identificación de un importante número de gérmenes microbianos, la capacidad para sintetizar químicamente algunas drogas, el éxito relativo en la producción de vacu-nas capaces de combatir enfermedades epidémicas ancestrales y el descu-brimiento de los antibióticos, generó, entre la sociedad y las comunidades médicas de mediados del siglo xx, fundadas esperanzas sobre la capacidad humana para obtener “drogas milagrosas” que erradicarían todos los mal-estares. Si bien las expectativas no se cumplirían cabalmente, estos avances habrían de proporcionar un impulso sin precedentes sobre el desarrollo de la investigación básica y la industria farmacéutica durante el periodo 1945-1970.

El elemento clave que detonó la revolución farmacéutica desde la segunda posguerra, fue sin duda, el desarrollo de los antibióticos, particu-


24Rebecca Orsenigo y Pisano (1999).

larmente la penicilina. Como se ha dicho arriba, en 1928 Alexander Fleming descubrió el hongo de la penicilina, sin embargo, su producción con fines comerciales sólo tuvo lugar hasta mediados de la década del cuarenta, poco después de que Howard Florey y Ernest Charm lograran la purificación y el aislamiento del hongo. Durante los años treinta se produjo sólo a escala de laboratorio y para usos exclusivamente experimentales.

Durante la primera mitad de la década de los cuarenta, el tratamiento de las heridas e infecciones entre las tropas y la población civil ocasion-adas por la Segunda Guerra Mundial y sus secuelas, crearon un importante mercado para los antibióticos. El gobierno estadounidense jugó, en ese momento, un importante papel al apoyar la producción comercial y la investigación básica para hacer posible el desciframiento de la estructura química de la penicilina.25 Las empresas estadounidenses Glaxo y Pfizer, esta última con experiencia acumulada en producción por fermentación, desarr-ollaron la técnica para producir penicilina en gran escala por “fermentación profunda”.26

El éxito económico generado por la producción en masa de la penici-lina desató literalmente la fiebre por la investigación de nuevos antibióticos y el interés de las firmas farmacéuticas por producirlos. Actualmente se dispone de cerca de 100 tipos de antibióticos para uso terapéutico, todos ellos basados en los principios de la penicilina. En 1945, Giuseppe Brotzu, profesor de bacteriología, encontró un hongo del género Cephalosporium de la boca de un albañal que daba al mar. El microorganismo producía una sustancia capaz de eliminar una amplia gama de bacterias. Como Brotzu no tenía facilidades para analizar la sustancia, mandó el organismo al labo-ratorio Howard Florey de Oxford University, donde se habían realizado las primeras investigaciones sobre la penicilina. Ahí se descubrió que el hongo producía un nuevo tipo de penicilina que denominaron penicilina N. Posteriormente, en 1953, efectuaron otro hallazgo de mayor importancia.27 El organismo también era capaz de elaborar otro antibiótico al que llamaron


25Idem.26El proceso de “fermentación profunda” se desarrolla en grandes tanques cerrados donde el

caldo esterilizado era inoculado con el hongo que producía la penicilina. Luego se hacía pasar aire estéril por el líquido y la fermentación se producía en el curso de varios días. La penicilina se extraía, haciendo pasar la solución por grandes filtros giratorios y luego se concentraba mediante el uso de un proceso de extracción de disolvente. Posteriormente se secaba y suministraba como polvo estéril en frascos pequeños. El método resultaba muy económico y rentable.

cefalosporina C. La cefalosporina resultó un gran remedio para enferme-dades como la neumonía.28

La producción y la comercialización masiva de antibióticos repre-sentó un momento decisivo en el desarrollo de la industria farmacéutica. El esfuerzo en investigación básica y el apoyo con fondos públicos, para desarrollar la penicilina en tiempos de guerra, proporcionó un aprendizaje invaluable a las empresas.

En primer lugar, no sólo definió la técnica productiva para la producción de medicamentos en gran escala, también redundaría en la acumulación de experiencia y conocimientos organizativos. El sistema productivo permitió mejorar la productividad y algo más importante: creó las bases para el dis-eño de la arquitectura de proceso y la creación de un marco en el cual las futuras innovaciones podían tener lugar.29

En segundo lugar, quedó claro que el desarrollo de productos farmacéu-ticos podía ser altamente rentable.

En tercer lugar, los negocios farmacéuticos se transformaron en empresas intensivas en conocimiento al reconocer el importante papel de la ciencia básica y los laboratorios de investigación y desarrollo en la elaboración de nuevos fármacos. A partir de este momento, se insti-tuyeron equipos y programas de investigación y desarrollo localizados dentro de las firmas farmacéuticas (r&d in House). De esta manera, las empresas se embarcaron en un proceso caracterizado por la construcción de capacidades internas, que les permitieron intensificar y realizar a una escala sin precedentes las actividades de investigación y desarrollo.

Finalmente, también se operó un cambio en la estructura institucio-nal de la industria. El apoyo público a la investigación vinculada con la salud, que había sido muy modesta antes de la guerra, cambió de manera importante. Durante la guerra y aún después, los fondos públicos crecieron


27Prentis (1995).28La historia del desarrollo de los antibióticos es muy interesante. Por ejemplo, antes de que

la cefalosporina C pudiera producirse industrialmente, muchas bacterias fueron vencidas por una penicilina semisintética; la meticilina producida por la industria por modificación química de la penicilina. La cefalosporina encontró su lugar a partir de 1960. Otro antibiótico, la estreptomicina, fue descubierto por Selman Waksman y sus colaboradores de la Rutgers University de Nueva York después de varios años de trabajo en estudio de microorganismos del suelo. La estreptomicina resulta valiosa para atacar microbios insensibles a la penicilina y la cefalosporina.

29Rebecca, Orsenigo y Pisano (1999).

exponencialmente, ayudando a crear un periodo de gran prosperidad en la investigación básica y en la industria.

El periodo comprendido entre 1945 y 1970 ha sido llamado la edad de oro de la industria farmacéutica, particularmente para las firmas estadoun-idenses que empezaron a disputar con gran ventaja los mercados mundia-les a las firmas europeas. Durante la mayor parte de esta etapa, los gastos en ryd literalmente explotaron produciendo un constante flujo de inno-vación en nuevas drogas. Se estima que la tasa de retorno para la inversión en productos farmacéuticos entre 1954 y 1978, promedió 20.9 por ciento, el doble del costo del capital, que fue de 10.7 por ciento.30

Ahora bien, no obstante el enorme impulso a la investigación, no existía todavía un conocimiento detallado de la bioquímica del organismo humano, ni del poder curativo de innumerables sustancias que permitiera fabricar fármacos para enfermedades específicas. Durante este periodo, el método más ampliamente utilizado por las empresas para realizar sus actividades de investigación y desarrollo fue conocido como “chequeo aleatorio” (random screening). El enfoque para encontrar nuevas drogas consiste en examinar aleatoriamente, con pruebas de laboratorio, los compuestos que resultan de la síntesis química o de elementos naturales, a fin de detectar su potencial actividad terapéutica. Las compañías farmacéuticas mantuvieron enormes colecciones de compuestos químicos que se habían encontrado en charcas, arroyos y suelos.

La técnica por chequeo aleatorio hizo factible que miles, si no es que decenas de miles de compuestos, fueran sometidos a múltiples pruebas de laboratorio antes de que las empresas pudieran decir algo seguro sobre las capacidades terapéuticas de las mismas. El método por chequeo aleatorio jugó un papel importante para conocer el mecanismo de acción de las dro-gas, pero dejaba mucho qué desear, pues en general no se comprendía muy bien la ruta química y molecular responsable de su efecto. Por lo general, los investigadores requerían del uso de animales para hacer ensayos y prue-bas farmacológicas de los componentes.

Así por ejemplo, los investigadores inyectaron múltiples compuestos y sustancias a perros y ratas que sufrían de hipertensión, con la idea de explorar el grado en el cual, en estos animales, se reducía la presión de la


30Statman (1983).

sangre. Con este enfoque, no fue poco común que las empresas encontraran un fármaco para tratar una enfermedad, cuando en realidad estaban bus-cando otro. Podría pensarse que el método randon screening era altamente ineficiente, sin embargo, funcionó extremadamente bien durante muchos años y aún ahora continúa siendo ampliamente usado. Varios cientos de entidades químicas fueron introducidos entre 1945 y 1970 y un número importante de diuréticos fueron descubiertos de esta forma, incluyendo algunos vasos dilatores.

Como se ha visto, en esta etapa se sucedieron cambios relevantes en lo que se refiere a los métodos de investigación y a la integración de equipos de investigación y desarrollo (iyd), formalmente establecidos, en el seno de las empresas. Varias de las grandes firmas químicas crearon departamentos especializados y formaron equipos de trabajo dedicados exclusivamente a la investigación farmacéutica, independizándolos, luego, de las áreas estric-tamente químicas.

Los métodos utilizados y el inmenso apoyo público y privado a la investigación en salud alcanzó notables éxitos, tales como la obtención de la vacuna para la tosferina y la difteria. También se pudo fabricar el crysta-pen, una forma cristalina blanca de penicilina, más estable, soluble y prácti-camente exenta de dolor al inyectarse. Otro importante avance lo constituye la creación del primer producto veterinario, un cerato de penicilina para tratar la mastitis. La capacidad de producción aumentó considerablemente y una gran cantidad de antibióticos llegó al mercado, entre ellos la estrepto-micina (1948), de valor incalculable en el tratamiento de la tuberculosis.31

En 1950, el bioquímico doctor E. Lester Smith, del grupo de Green-ford,32 identificó el factor contra la anemia perniciosa. Según se sabía, la sustancia estaba presente en el hígado de buey (comido crudo, era el único tratamiento eficaz, aunque de sabor desagradable). El factor clave era la vitamina B; este equipo, aisló y cristalizó por primera vez dicha vitamina.33 Hubo un resultado similar en pacientes afectados de deficiencia en la tiroi-des; en este caso el equipo de Bayer logró la extracción en grandes canti-dades de la hormona de extractos de la glándula tiroides y pudo sintetizarla químicamente, produciendo una preparación en pastillas que continúa siendo el tratamiento habitual contra esta enfermedad crónica.


El ritmo de innovaciones no disminuyó, realizándose una importante expansión de instalaciones para la investigación biológica, lo que llevó a producir la primera vacuna bcg liofilizada,34 de gran utilidad en la protec-ción de los niños contra la tuberculosis. La industria farmacéutica desar-rolló también la primera gama de corticoides usados ampliamente en el tratamiento de la artritis reumatoide y afecciones inflamatorias, derma-tológicas, respiratorias y alérgicas. Poco después se produjo también una vacuna antipoliomielítica y una serie de vacunas antigripales.

La expansión de demanda por productos farmacéuticos, y la crecien-te capacidad para innovar se tradujo en una ampliación en el tamaño de planta, especialmente de las divisiones especializadas en la elaboración de drogas. Al mismo tiempo, las firmas emprendieron nuevas formas de comercialización y producción. De hecho, se abrió una nueva etapa en las estrategias de crecimiento de las empresas. Durante el periodo 1945-1970, grandes firmas alemanas, inglesas, japonesas y estadounidenses instalaron filiales alrededor de todo el mundo, adquirieron otras compañías y crearon departamentos especializados para la investigación y desarrollo. Un ejemplo notable es el caso de Allen & Hanburys Ltd., que en 1958 fue adquirida por la firma inglesa Glaxo Wellcome, convirtiéndose en una de sus principales instalaciones de iyd en Ware Hertfordshire, a unos 50 km de Londres.35 En esta etapa, el desarrollo de procesos a gran escala y la planeación de la información se convierten en los principales insumos para el desarrollo de este sector.

El diseño racional de medicamentos, 1970-1980

La investigación y desarrollo de medicamentos por muestreo aleatorio, car-acterístico del periodo 1945-1970, se sustentó, esencialmente, en pruebas de ensayo y error. Los investigadores seleccionaban sustancias químicas


31Bayer (2000).32Este grupo integraba el equipo de iyd de la empresa Glaxo.33Un grupo estadounidense había logrado el mismo descubrimiento, pero utilizando su experien-

cia en la fermentación, logró extraer vitamina B12 de desechos de Streptomyces.34La liofilización es un método empleado a partir de mediados de 1950 para el secado y ester-

ilización de productos.

disponibles en estado natural, o sintetizaban nuevas sustancias, para luego someterlas a innumerables pruebas en animales. De este modo podían estudiar los efectos de la droga en el organismo y su poder curativo. Otro método consistía en modificar los compuestos a fin de mejorar su eficacia o reducir la toxicidad.

Como hemos referido, el enfoque fue exitoso al permitir la producción de un amplio rango de fármacos capaces de combatir numerosas enferme-dades. Sin embargo, a principios de los setenta se pusieron de manifiesto serias limitaciones e inconveniencias en este enfoque. El limitado cono-cimiento de la estructura molecular de las sustancias y el hecho de que las pruebas se realizaban principalmente en animales, aunado al pobre cono-cimiento de la bioquímica humana, dificultaba el entendimiento de los efec-tos secundarios sobre las personas. De este modo, no pocos medicamentos eran causa de reacciones secundarias cuyos malestares resultaron ser más nocivos que la enfermedad que combatían. Ello dio lugar a un gran rechazo social y presionó a las instituciones públicas para imponer normas más estrictas que regularan la manufactura de productos farmacéuticos.

Uno de los casos más notables, por sus repercusiones, ocurrió a prin-cipios de los setenta. Las empresas farmacéuticas habían desarrollado un nuevo tranquilizante llamado Talidomida, que parecía dar solución a las molestias que las mujeres sufrían en el periodo de embarazo. Este producto se vendió durante varios años con gran éxito, pero empezaron a presentarse malformaciones en los recién nacidos. Un gran número de niños nacía sin los miembros anteriores e inferiores. El problema generó una fuerte inves-tigación por parte de los sistemas de salud, llegando a la conclusión de que el consumo de Talidomida era la causa de dicho efecto. Esto impulsó la creación de organismos reguladores que determinaran rigurosamente si un medicamento era, además de eficaz, seguro y si cumplía con las propie-dades terapéuticas esperadas. Como resultado, en Estados Unidos se fundó la Federal Drug Administration (fda) como órgano de regulación rigurosa para el desarrollo de nuevos medicamentos.36


35Glaxo se fundó a principios de la Segunda Guerra Mundial. Pronto se convirtió en una de las más fuertes organizaciones farmacéuticas a consecuencia de las continuas innovaciones basadas en investigaciones con productos farmacéuticos arraigados (tal es el caso de los antibióticos).

Sin embargo, no era suficiente una regulación más rigurosa para cam-biar las prácticas en iyd predominantes en la industria farmacéutica. Sin duda, la fda contribuía generando un ambiente institucional más exigente, pero hacía falta un cambio de fondo en la base científica que alimentaba los procesos de iyd dentro de las firmas. De hecho, la idea que cambiaría el par-adigma científico-tecnológico de la posguerra, consistía en producir nuevos fármacos diseñando moléculas que ejercieran acción curativa específica.

Este novedoso enfoque tiene su fundamento en la idea según la cual cada célula tiene una estructura anatómico-fisiológica y bioquímica muy específica, así, al desarrollar un fármaco con capacidad para interfe-rir esa estructura, se podía perturbar el proceso vital de las bacterias, los virus y las células cancerosas.37 Este conocimiento hizo posible el diseño, significativamente más sofisticado, de las pruebas o chequeos en los labo-ratorios. Por ejemplo, en 1972, se pudo comprender la estructura molecular y los mecanismos de acción de los medicamentos utilizados para regular la presión de la sangre. Para 1975, varias compañías habían incorporado en sus laboratorios de investigación las pruebas en las drogas que curaban la hipertensión.38

El nuevo enfoque fue posible gracias a los adelantos en la ciencia básica. A mediados de los setentas se había operado un sustancial avance en fisiología, farmacología, enzimología y biología celular. A esto siguió un enorme progreso en la habilidad para entender los mecanismos de la acción de algunas de las drogas existentes, así como las raíces bioquímicas y moleculares de algunas enfermedades. De nueva cuenta, los cambios en las ciencias básicas incidieron en la ruta que siguieron las empresas en el diseño de nuevos medicamentos.

La inmensa mayoría de estos avances fue posible debido a los fondos públicos destinados a la investigación básica. Como se ha señalado, los fondos públicos para la investigación habían sido muy importantes para la industria de la salud desde la segunda guerra, sin embargo, fue probable-mente en los setenta cuando se volvieron más importantes para el avance


36Taylor (1982).37Este cambio fue fundamental, ya que la actividad terapéutica de los fármacos implicaba no sólo

poner una barrera al desarrollo de los microorganismos, la intención ahora era interferir sus mecanis-mos bioquímicos, y con ello eliminar su poder patógeno.

del conocimiento que tenía por objetivo el entendimiento de los mecanis-mos que detonaban las enfermedades.39

El conocimiento de la bioquímica humana y los nuevos métodos de iyd, permitieron a los laboratorios probar el efecto terapéutico de los fármacos y una mayor seguridad al consumirlos, dando paso a lo que se ha dado en llamar “diseño racional de medicamentos” (rational drug design,), cuyo fundamento está, como hemos visto, en la comprensión de la estructura y los mecanismos de acción moleculares. El diseño racional de las drogas cambió también los métodos de evaluación y el análisis de los medicamen-tos antes de ser aprobados. La fda, como institución reguladora, establece que una nueva droga debe cumplir un conjunto de lineamientos antes de salir al mercado (véase figura 2). Así pues, un medicamento novedoso tiene que cumplir con una serie de pruebas preclínicas y clínicas antes de su aplicación (New Drug Aplication, nda).40

Como resultado de la aplicación de las nuevas leyes regulatorias, el periodo para la aprobación y salida de nuevos medicamentos no sólo se incrementó, también se hizo más costoso y se elevó el grado de riesgo del proceso de investigación y desarrollo. Producir una nueva droga requería cerca de 500 millones de dólares. La mayor parte de los gastos se acumulaba en los estudios preclínicos, específicamente en síntesis química y pruebas en animales (28 por ciento), y pruebas clínicas (36 por ciento). Sin embargo, el proceso disparó la disponibilidad de medi-camentos cuyos mecanismos de acción eran bien conocidos, lo que hizo factible avances significativos en el entendimiento médico de un número importante de enfermedades, generándose un círculo virtuoso.

Las nuevas técnicas y disposiciones de regulación, no obstante, no han sido adoptadas uniformemente por toda la industria. Para algunas firmas, el cambio en la tecnología de la investigación que implicaba pasar del enfoque randon screening a descubrimientos basados en la técnica del rational drugs desing dependía críticamente de una habilidad mercad-ológica que le permitiera efectivamente sacar provecho del conocimiento incorporado en las nuevas drogas y de las economías de alcance.41


38Rebeca et al. (1999).39Idem.


Figura 2

40La investigación preclínica es un procedimiento costoso que requiere de una gran acumulación de pruebas químicas e información técnica. Cientos y a veces miles de compuestos químicos son sintetizados sin lograr resultado alguno. Después de la optimización química se realizan pruebas en animales para determinar estabilidad, absorción, distribución, metabolismo y eliminación del nuevo medicamento. En la fase clínica se llevan a cabo estudios farmacológicos, toxicológicos, así como la determinación de la dosis. El objetivo es lograr un fármaco químicamente estable y biodisponible, es decir, que posea la forma farmacéutica para ser empleada por seres humanos. Para que esto sea posible se elige un sector determinado de la población al cual se la aplicará el fármaco. La investig-ación clínica debe aportar suficiente información para determinar la seguridad, efectividad de uso, así como los beneficios y riesgos del nuevo fármaco. Revisión de la nda: aquí se amplían las pruebas a una población mayor y se hace una revisión y compilación de los estudios químicos, médicos, farmacológicos-toxicológicos, microbiológicos y estadísticos. El objetivo es una inspección total del proceso a fin de ponerlo a la consideración de la fda para su aprobación. Paralelamente al proceso de aprobación reguladora, se realiza la investigación de marketing, patente y valor del producto.

Evaluación experimental

Pruebas animales

Largo plazo

Síntesis y purificación de moléculas Estudios farmacológicos

Estudios toxicológicos

Determinación de la dosis

Corto plazo

Largo plazo

RegulaciónFDA

NDA

F

Investigación preclínica Estudios clínicos Revisión de nda

Las pequeñas firmas, que estaban lejos de los centros de investigación pública y aquellas que eran muy exitosas con la vieja técnica parecen haber sido más lentas en adoptar las nuevas técnicas, en relación con sus rivales gigantes. Las firmas estadounidenses, del Reino Unido y Suiza estuvieron entre las primeras en utilizar las nuevas técnicas. Otras firmas europeas y japonesas se rezagaron, perdiendo las oportunidades que la ciencia había abierto.42 La diferencia en el ritmo de respuesta dependía necesariamente de sus habilidades acumuladas para aprovechar los nuevos conocimientos científicos, pero también de su capacidad y cultura para establecer vínculos institucionales con los organismos que proporcionaban los fondos públicos y los centros universitarios donde se desarrollaba la investigación de fron-tera. Estas diferencias, como veremos más adelante, tuvieron más tarde sig-nificativas implicaciones para el desarrollo de la industria, cuando tuvieron que responder a la revolución en la biología molecular.

El nuevo paradigma: la biotecnología, 1980-2000

¿Quién se molestará en producir compuestos cuando puede hacerlo un microbio?

J.B.S. Haladane, 1929.

Desde hace poco más de 30 años, los humanos hemos sido testigos del nacimiento y el crecimiento acelerado de una de las revoluciones más extraordinarias de que se tenga memoria. Se trata de la revolución en la biotecnología. La biotecnología ha acompañado a los seres humanos desde épocas inmemoriales; el uso de microorganismos para la fermen-tación de bebidas, las levaduras para la producción de pan y queso, así como el mejoramiento de razas animales y la producción de alimentos vegetales por medio de la selección artificial, son prácticas ancestrales. La diferencia con la revolución biotecnológica en marcha, es que, mien-tras aquélla estaba sustentada en el ensayo y el error, en la práctica y la experiencia largamente acumulada, ésta, en cambio, se sustenta en una revolución del conocimiento de la ciencias biológicas asociada funda-


41Gambardella (1995).42Rebeca et al. (1999).

mentalmente al funcionamiento de los mecanismos de la vida misma: el desciframiento de la estructura y la función del código genético.

El descubrimiento del código genético; los mecanismos de su repli-cación y la comprensión de la forma en que opera la autorregulación, el funcionamiento y la estructura de la célula; la capacidad para clonar ani-males y vegetales, así como el proyecto multinacional que ha permitido el desciframiento del genoma humano, han dado un impulso inusitado a nuevas disciplinas científicas como la inmunología, la neuroendocrinolo-gía, la química del cerebro, la biología molecular, la ingeniería genética, la farmacología, la bioquímica, etcétera. Esto ha llevado a un mayor conocimiento de las causas biológicas, genéticas y moleculares que producen las enfermedades humanas. El poder que han proporcionado estos nuevos conocimientos en la reproducción in vitro y la posibilidad para desarrollar terapias para enfermedades genéticas heredadas ha dado lugar a una expansión industrial sin precedentes basada en el desarrollo de la biotecnología.43 Se trata no sólo de una nueva revolución, se trata de la revolución bioindustrial.44

La miríada de posibilidades generadas por la biotecnología es incluso mayor que aquellas que fueron creadas por la microelectrónica basada en el chip de silicio. El microchip es esencialmente un artefacto para procesar información, mientras que la biotecnología está presente en la producción de nuevos materiales, combustibles, la agricultura y produc-ción de alimentos,45 productos químicos y plásticos,46 medio ambiente47 y por supuesto medicamentos y vacunas. El nuevo paradigma creado por la biotecnología no sólo ha creado nuevas posibilidades tecnológicas en todos estos campos, también ha venido transformando los mercados y las expectativas de los agentes económicos y políticos: ha movido a corredores de bolsa y directivos de industria, ha cambiado reglas y convenciones establecidas desde hace mucho tiempo. Por otra parte, el patentamiento de nuevas variedades animales y vegetales ha desatado polémicas sobre los valores morales y los principios éticos. En fin, no ha habido esfera de la vida humana fuera del alcance de esta revolución. No obstante, estamos sólo comenzando. En realidad, este paradigma está apenas en su fase de lanzamiento, su verdadero potencial todavía está por venir.


La revolución en las ciencias biológicas

Los antecedentes de esta revolución pueden extenderse a épocas tan lejanas como los experimentos desarrollados por Mendel en el siglo xix, que per-mitieron comprender las leyes de la herencia. Sin embargo, la revolución científica en la biología se desencadenó en 1953, cuando el estadounidense James Watson y el inglés Francis Crick, desentrañaron la estructura de doble hélice del dna (Deoxyribo-Nucleic Acid). El trabajo que les valdría el premio Nobel a estos dos investigadores, dejó claro que el dna era capaz de replicarse (autorreproducirse) a sí mismo y que contenía los planos para la construcción y el control de todos los componentes de los organismos vivos, desde una célula hasta los organismos más complejos, incluido el ser humano. El modelo Watson-Crick inauguró un nuevo paradigma cientí-fico; fue un avance histórico que abrió una gran agenda para continuar el desarrollo de la biología molecular; había varios huecos que llenar y líneas completamente nuevas. El problema que se planteó inmediatamente era descubrir el mecanismo específico mediante el cual la información conteni-da en el dna era decodificada, transportada fuera del núcleo celular donde se hallaba y utilizada para la síntesis de las proteínas que constituyen la estructura de los organismos. Es decir, de lo que se trataba era nada menos que desentrañar el código genético, el código de la vida.48

Los mejores laboratorios de investigación a nivel mundial se enfocaron en esa tarea. Entre 1955 y 1970, el problema quedó esencialmente resuelto. Primero un grupo de investigadores en París estableció que un gen determi-na la construcción de una sola proteína. En 1956 el español Severo Ochoa y el estadounidense Artur Kornber sintetizan a partir de neucleótidos el dna y el rna. Ese mismo año el rumano George Emile Palade demuestra que la


43Rosnay (1990).44Prentis (1985).45Cultivos con capacidad para producir sus propios fertilizantes; plantas capaces de reproducirse

en suelos improductivos por su sequedad o bien por su exceso de sales. Sustancias capaces de acelerar el crecimiento de plantas y animales domésticos. Vacunas contra las infecciones del ganado, alimentos animales producidos por microorganismos con materiales de desecho.

46Pinturas, fibras artificiales y adhesivos. Microbios que pueden extraer metales de rocas sólidas.

47 Microorganismos especialmente diseñados para extraer combustibles contaminantes de los suelos y las aguas. Sistemas de control de contaminación por métodos biotecnológicos.

producción de enzimas tiene lugar en los ribosomas. En 1961 los trabajos del equipo francés, Jacques Monod, Francis Jacob y André Lwoff sacaron a la luz los mecanismos de la síntesis de proteínas, descubriendo cómo cada gen individual posee un “represor” (enzima) que tiene una función regu-ladora en la síntesis. El mismo año, Marshall W. Nirenberg, del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos, logra descifrar el código genético y demuestra su universalidad.

En 1963, Merrified inventa la primera máquina sintetizadora, una máquina capaz de “escribir la vida”. Se trata de un dispositivo que permi-te sintetizar las proteínas. Poco después, en 1965, los estadounidenses F. Sanger y P. Edman inventan el secuenciador, una máquina que permite a los biólogos leer el texto del código genético. A principios de los setenta un equipo de investigadores en el laboratorio de Har Gobind Khorana, entonces en la universidad de Wisconsin, Estados Unidos encontró que una enzima dna ligasa producida por E.coli podía juntar aleatoriamente los extremos de trozos de dna completamente separados, mientras otros microbiólogos estadounidnses, Daniel Mathans y Hamilton Othanel Smith, trabajaron con enzimas de restricción capaces de cortar la cadena de dna de una forma específica.

Para entonces, la pregunta que se planteaban todos los investigadores en la primera mitad de los setenta, no era ya cómo se traducía la información del dna en proteínas; la nueva interrogante era cómo un segmento de dna de un organismo, podía ser recortado y vuelto a empalmar con el dna de otro organismo. En poco tiempo se tendría una respuesta afirmativa. El primer paso hacia ello fue dado en 1973 por A.C.Y. Chang y Stanley Cohen, en la Escuela de Medicina de la Unviversidad de Stanford, y Herbert Boyer y Robert Helling, en la Escuela de Medicina de la Universidad de California, en San Francisco. Ellos informaron acerca de la unión de moléculas de dna biológicamente funcionales de dos organismos diferentes. Llamaron a su molécula compuesta un dna “quimera”. El dna quimérico pasó a llamarse después dna recombinante y el proceso de división, fusión y replicación, fue conocido como “ingeniería genética”.49

La aplicación rápida y extendida de las técnicas de Boyer y Cohen se difundieron rápidamente. En un breve periodo los científicos desarro-


48Gribbin (1985), Lee (1991), Phrma (2000).

llaron procedimientos para aislar y clonar genes individuales usando todo un compendio de nuevos enfoques. Con ello, estuvieron en capacidad de transferir de forma rutinaria, genes humanos a organismos simples como levaduras y bacterias, convirtiéndolos en “fábricas” útiles para producir valiosas proteínas tales como la insulina o la sustancia que disuelve los coágulos sanguíneos. La moderna ingeniería genética hizo su aparición y condujo rápidamente a su aplicación industrial y comercial, conocida como “Biotecnología de tercera generación”.

La nueva industria de la ingeniería genética

En realidad, la biotecnología es bastante antigua. El término, en sentido amplio, refiere cualquier tecnología que use organismos vivientes o partes de organismo para fabricar o modificar productos que mejoren plantas o animales, o para desarrollar microorganismos para usos específicos. La biotecnología moderna incluye ingeniería genética, lo que involucra la manipulación directa del material genético de un organismo. Por supuesto, los conocimientos y herramientas creados por la revolución en la biología ha dado lugar a la “bioindustria”, la industria que utiliza los seres vivos.

En 1980, las empresas biotecnológicas eran prácticamente inexis-tentes, sólo había cerca de 30; en 1991 había ya más de 600 empresas, la mayoría en Estados Unidos. Actualmente se cuentan por miles en todo el mundo. Las primeras experiencias empresariales en bioindustria se desarrollaron en los laboratorios universitarios, gracias a que en ellos convergían muchos sectores de investigación básica, el insumo funda-mental de esta industria. Sin embargo, también nacieron empresas de la asociación entre distinguidos investigadores (algunos premio Nobel) e importantes empresarios que facilitaron el capital. Éste es el caso de D. Glaser y Ronald Cetus que dio lugar a la firma Cetus. En 1976


49El trabajo de Stanley Cohen y Herbert Boyer consistió en insertar genes de sapo con garras de león africano en células bacterianas. Los genes del sapo continuaron funcionando normalmente en las células bacterianas. Poco después se hicieron otras combinaciones, cuando los genes de la luciérnaga luciferaza se introdujeron en las zanahorias, creando plantas que literalmente brillan en la oscuridad. La enorme significación de estas combinaciones era que por primera vez, los genes se habían mez-clado atravesando la barrera de millones de años de evolución que separa el reino bacteriano del reino animal. Lee (1991).

nace la mayor empresa biotecnológica, Genenteh, fundada también por un empresario y un científico: Herbert Boyer y Robert Swanson. Esta empresa se convertiría en poco tiempo en el líder mundial de biotec-nología. Otras empresas como Genes y Biogen nacen de forma similar. El caso más reciente de un científico brillante que se transforma en empresario exitoso es el de Graing Venter. Éste se hizo mundialmente famoso después de que en 1998 fundara la empresa Celera Genomics, con la cual desafió el proyecto público sobre el desciframiento del genoma humano, al declarar que su empresa tendría un primer borrador en junio de 2000.50

Estas empresas aplicaron técnicas de ingeniería genética para produ-cir sustancias naturales de gran demanda en el mercado. El interferón, la hormona del crecimiento humano, la insulina, la vacuna contra la hepatitis B, vacunas contra la aftosa, uroquinasa para el tratamiento de enferme-dades renales, el tpa activador del plasminogen de los tejidos que evita la formación de coágulos sanguíneos, el tnf (factor de necrosis tumural), la interleucina para el tratamiento del cáncer, la hirudina, proteína anticoagu-lante cuyo gen fue tomado de la sanguijuela, el transgene, producido por la primera empresa francesa en biotecnología fundada en 1980 por Chambon y Philippe Kourilsky con financiamiento de Paribas Technology.51

El mercado para estos productos es muy competido, pero también de una alta atractividad. Se calcula que los aminoácidos y proteínas produci-dos por técnicas de ingeniería genética disponían de un mercado por más de 5,000 millones de dólares en el año 2000. En 1992, el mercado para los anticuerpos monoclonales era de 8,000 millones de dólares.52 En su último informe Phrma estima que los medicamentos derivados de la biotecnología representan el 5 por ciento del valor de las ventas mundiales de drogas y esperan que en 2005 se incremente a más del 15 por ciento.

Por otra parte, la estructura productiva de las empresas está cambi-ando considerablemente. Para el año 2000, cerca de 50 nuevos medi-camentos son lanzados anualmente al mercado y de éstos entre 10 y 15 tienen un origen biotecnológico. Adicionalmente, entre 200 y 300 nuevos componentes se encuentran en la fase de desarrollo. Las empre-sas han abierto, pues, nuevas trayectorias tecnológicas. El centro mun-dial de estos desarrollos se encuentra en Estados Unidos, quien liderea la producción mundial de medicamentos de origen biotecnológico. Trayectoria científico-tecnológica en la industria farmacéutica

En 1995, 63 por ciento de las patentes registradas fueron hechas por estadounidenses, 25 por ciento por europeos, 7 por ciento por japoneses y 5 por ciento en el resto del mundo. Entre 1980 y 1995 las firmas estadounidenses fueron capaces de globalizar su producción lanzando al mercado europeo y japonés sus nuevos productos a una tasa de más del doble de sus rivales europeas. De hecho, los estadounidenses tienen el 40 por ciento del mercado mundial de medicamentos.53

Por supuesto el liderazgo estadounidense está soportado por un amplio programa de apoyo público y privado a la investigación básica y al desar-rollo de la biotecnología. En el periodo 1980-2000, las empresas farma-céuticas de Estados Unidos han duplicado cada cinco años sus gastos en iyd. En 1980 gastaban 2 billones de dólares (bdd), 10 años después, en 1990, invertían 8.4 bdd. En 1999 se alcanzó un cifra récord de 24 bdd y en el año 2000 cerca de 26.4 bdd. Diez por ciento de incremento en relación con 1999. Las firmas farmacéuticas basadas en investigación gastan uno de cada cinco dólares de sus ventas en iyd, el porcentaje más alto en toda la industria estadounidense.54 De hecho, las empresas estadounidenses con-centran el 36 por ciento de los gastos mundiales en iyd, dejando a Japón en segundo lugar, que aporta el 19 por ciento.

El poder de las empresas biotecnológicas ha desafiado las grandes firmas que habían dominado el mercado por más de 80 años. En la tabla 1 se presenta una selección de dos empresas de base tecnológica (Biogen y Genentech) y dos empresas gigantes tradicionales. Es evidente que las empresas biotecnológicas gastan una proporción mayor como porcentaje de sus ingresos por ventas en iyd. Biogen, por ejemplo, tiene ventas por cerca de 800 millones de dólares en productos biotecnológicos, entre los que destacan el interferón para la esclerosis que ha licenciado Schering Plough. El Intrón alfa, otro interferón para combatir la hepatitis B, el Angiomax, un anticoagulante de la sangre. El interferón fue introducido en 1986 y se calcula que tiene un mercado potencial por 2,000 millones de dólares.


50Ridley (2000).51Rosnay (1990).52Prentis (1985).

Tabla 1 Participación de los gastos en iyd en los ingresos de

empresas farmacéuticas, 1997-1999

Empresas farmacéuticas 1997 1998 1999

BiogenIngresos por ventas (millones de dólares) 412 558 794 Gastos en iyd (millones de dólares) 146 177 221iyd /Ingresos por ciento 35.3 31.8 27.8

GenentechIngresos por ventas (millones de dólares) 1,421 1,157 1,017 Gastos en iyd (millones de dólares) 367 396 470 iyd/Ingresos por ciento 25.8 34.2 46.2

Bayer (Farmacia)Ventas netas (millones de euros) 28,124 28,062 27,330Gastos en iyd (millones de euros) 1,983 2,045 2,252 iyd/Ingresos por ciento 7.1 7.3 8.2

GlaxoSmith KlineIngresos por ventas (millones de libras) 7,995 8,032 8,381 Gastos en iyd (millones de dólares) 843 910 1,018 iyd/Ingresos por ciento 10.5 11.3 12.1

Fuente: Biogen, Annual report 2000. Genentech, Annual report 2000. Bayer, Annual report 2000. GlaxoSmith Kline, Annual report 2000.

La firma Genentech es una empresa líder en productos dirigidos a combatir problemas cardiacos y oncológicos, cuyo principal activo es la ciencia. Fue la primer empresa en desarrollar una proteína por ing-eniería genética y el 2000 había 3,900 personas empleadas de las cuales 400 formaban un prolífico equipo de científicos y técnicos que publicó cerca de 250 artículos en el año para revistas especializadas, ¡más de un artículo por cada día de negocios! Genentech tiene registradas más de 3,600 patentes y 2,600 están pendientes. La empresa produce la pro-teína humana somatostatin a partir del microorganismo-bacteria E. coli, insulina humana y la hormona del crecimiento, entre otras. Fue también


53Phrma (2000).54Idem.

la primera empresa en producir el factor VIII, medicamento útil en la coagulación de la sangre y que permitió combatir la hemofilia. En 1987 la fda le aprobó el Antivase para el tratamiento de personas con problemas de infarto cardiaco.

En realidad se pueden distinguir dos trayectorias dentro de la biotec-nología. Uno ha sido el uso de la ingeniería genética como proceso tec-nológico para manufacturar proteínas y toda clase de medicamentos cuya terapia terapéutica era ya bien conocida (insulina, la hormona del creci-miento humano, el tpa, el factor VIII). Biogen y Genentech son ejemplos claros de esta trayectoria. Las empresas que decidieron explorar esta ruta tenían claro que las capacidades organizacionales que tenían que explotar era el conocimiento científico y el aprendizaje para usar el dna recombi-nante. El desarrollo de estas competencias significó el desafío de las nuevas firmas sobre aquellas grandes empresas ya establecidas que para sosten-erse en el mercado requerían la creación de un enorme cuerpo de nuevos conocimientos y un cambio fundamental en los procesos de manufactura ampliamente enraizados y manejados dentro de la firma.55

La segunda trayectoria hizo uso de los avances en genética y biología molecular como una herramienta para incrementar la productividad de cier-tas moléculas pequeñas y pesadas que se habían desarrollado originalmente por síntesis química. Es el caso de empresas como Bayer y Glaxo, Elli Lilly y otras. La manufactura de fármacos formados por pequeñas moléculas pesadas ha sido fundamentalmente un problema de iyd de la química y la ingeniería química, disciplinas que han existido en la academia y en la indu-stria desde mediados del siglo xix y sobre las cuales estas empresas se levan-taron para dominar los mercados mundiales. La biotecnología sirvió ahora a estas grandes compañías para producir lo viejo con nuevas técnicas. Sin embargo, esto sólo fue posible en aquellas firmas que habían transformado sus procesos de investigación y producción del random screening al rational drugs design. Las firmas que no pudieron hacer el cambio, simplemente no cuentan con las capacidades para usar la “ingeniería genética” y encuentran el desafío de la biotecnología como un terreno inhóspito que amenaza su existencia.56


Cambios en la investigación y desarrollo

La biotecnología se ha traducido en grandes beneficios para las empresas y también para los pacientes. A principios del siglo pasado la insulina humana necesaria para regular el azúcar en la sangre de los diabéticos se obtenía del páncreas de los cerdos. Sin embargo, la insulina de este animal no era idén-tica a la humana y podía causar reacciones adversas cuando era suministrada. Además era extremadamente costosa. Se necesitaban 250,000 cerdos para extraer 27,000 kilogramos de páncreas y tras la extracción y purificación, solo se obtenían cerca de 4.5 kg de insulina. La ingeniería genética puede ahora producir la misma cantidad a partir de un gen humano que produce la insulina insertado en una bacteria E. coli. La E. coli se somete a un proceso de fermentación y se logra replicación. Sin embargo, también es cierto que la nueva tecnología ha modificado el proceso para el desarrollo de nuevas drogas y la estructura de costos.

El proceso de investigación puede ser extremadamente derrochador. De un total de 10,000 compuestos que prometen tener propiedades farma-cológicas sólo uno es introducido al mercado cada año, pues aun entre los componentes activos que han pasado las pruebas preclínicas, la probabili-dad de éxito es tan solo del 6 por ciento.


55Henderson, Orsenigo y Pisano (1999).56Idem.

Gráfica 2 Tiempo promedio de iyd, 1960-1996

Fuente: Phrma (1998).

El costo promedio para el desarrollo de nuevos medicamentos ha cre-cido considerablemente en las últimas dos décadas. El tiempo promedio


16

14

12

10

8

6

4

2

0

2.4

2.1 2.8 2.2

5.5 6.7

5.9 6

4.4

5.1

2.5

3.2

Año

s

Fase Preclínica Fase Clínica Fase de aprobación

1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999

requerido para producir y desarrollar una nueva droga prácticamente se ha duplicado. Mientras que en los sesenta se necesitaban cerca de ocho años y en los setenta cerca de 11, entre 1990 y 1990 esto se ha elevado a 15 años aproximadamente. Por supuesto, además del incremento de los costos que acarrea un mayor tiempo para su desarrollo, ello también ha impactado en una reducción del tiempo en el cual los nuevos medicamentos son efec-tivamente protegidos por la patente. Nominalmente, una patente tiene una vigencia de 20 años desde la fecha en que se archiva. En realidad el tiempo de protección se reduce considerablemente debido a todas las pruebas preclínicas, clínicas y de autorización de la fda, por las que tiene que atravesar antes de salir al mercado.

Por supuesto, las nuevas técnicas han permitido a las empresas enfrentar este conjunto de problemas. Un nuevo método, el High Troughput Screening (hts), permite hacer pruebas simultáneas a un gran número de compontentes a un nivel micro por medio de robots automatizados. También el rápido mejoramiento de la tecnología en compu-tadoras se han convertido en una herramienta esencial para la investigación farmacéutica. Innovaciones en las tecnologías de las bases de datos han permitido a las firmas almacenar vastas cantidades de datos experimentales generados por sus científicos y técnicos, además de nuevos desarrollos de software capaces de buscar y analizar la riqueza de la información acumulada en forma más fácil y comprensible. Aquí la tecnología microelectrónica ha fortalecido el desarrollo de la bio-tecnología moderna.

El Proyecto Genoma HumanoEl desarrollo de la bioindustria ha sido explosivo. Actualmente existen con-tingentes enormes de científicos sobresalientes trabajando para instituciones públicas y firmas privadas, sin embargo, esto no ha detenido el avance de la ciencia biológica, por el contrario, ha cobrado un impulso todavía mayor, pues las empresas privadas han incrementado considerablemente sus gastos en el apoyo a la ciencia básica.

A comienzos de los ochenta el desarrollo de la biología molecular y la industria basada en la ingeniería genética había alcanzado tal éxito que ya estaban listas las bases para plantearse la posibilidad de cartografiar y producir las secuencias del genoma humano completo. Un mapa de esta naturaleza, se pensaba, podía proporcionar la ubicación completa de los


3,000 millones de genes incorporados en el dna de cada ser humano. La secuencia genómica por su parte permitiría conocer su código genético.

Al principio, esto parecía una empresa de locos casi lúdica. Sin embargo, entre 1984 y 1990 numerosos investigadores de gran prestigio en Estados Unidos convencieron al gobierno para que apoyara este proyecto. Se trataba nada menos del mayor proyecto científico en la historia de la humanidad. El Programa Manhattan para el desarrollo de la bomba atómica durante la Segunda Guerra Mundial, y el programa espacial que llevo al hombre a la luna durante los años sesenta parecen palidecer ante este nuevo desafío. En 1987, Leroy Hood y Lloy Smith, del Instituto de Tecnología de California, proclamaron que “la secuencia del genoma humano sería quizá la herramienta más poderosa desarrollada para explorar los misterios del desar-rollo y las enfermedades humanas”. En 1990, James Watson anuncio en Science que “los Estados Unidos se habían fijado como objetivo nacional el cartografiado y secuenciamiento del genoma humano”.57

Por supuesto, el problema del desciframiento del genoma humano ni siquiera se habría planteado como posibilidad, si no se hubiera avanzado en las tecnologías del secuenciamiento. En 1981, basándose en los trabajos de Merrified en 1963, K. Itakura y L. Hood desarrollaron las primeras gene machines, que invadieron los laboratorios de ingeniería genética. En 1985. M.W. Hunkapiller y Leroy Hood de la empresa Appplied Biosystems, inventan una máquina automática para leer el dna. Para 1990, el uso de secuenciadores de adn automatizados había reducido el costo del secuencia-miento a cinco dólares por par de bases y era capaz de operar a una veloci-dad de 10,000 bases por día. Todavía muy costoso y demasiado lento pero notablemente mejor de lo que ocurría sólo un par de años antes.

La importancia del proyecto para la industria farmacéutica no tiene equivalente alguno en la historia de esta industria. El genoma humano contiene los genes que determinan más que el color del pelo, el sexo, la estatura o el color de los ojos. Los genes son la causa directa de muchas enfermedades como la fibrosis quística y la anemia de células falciformes; regulan nuestra propensión al cáncer, los ataques al corazón o Alzheimer. Se sabe que los humanos están afectados por más de 3,000 enfermedades que tienen un origen hereditario, es decir, genético y sólo se ha identificado el 3 por ciento de éstas. En Francia se han registrado 2,000 enfermedades


57Watson (1990).

genéticas, entre las que se encuentran la trisomía 21 (mongolismo), que afecta a un niño de cada 600 nacidos vivos; la mucoviscidosis, uno de cada 1,500; y la miopatía, enfermedad muscular que ataca a uno de cada 6,000. Según la Organización Mundial de Salud (oms) existen 100 millones de personas en el mundo que padecen enfermedades sanguíneas hereditarias potencialmente mortales, y casi 200,000 niños mueren anualmente por esta causa. La industria farmacéutica se encuentra así en la antesala de un nuevo paradigma que revolucionará no sólo la industria misma, sino también todo su entorno. La aplicación de las más modernas técnicas de la biología molecular al desciframiento del genoma humano está por proporcionar el conocimiento básico necesario para lanzar a la industria farmacéutica a una nueva fase de su desarrollo. Nuevos fármacos y nuevas técnicas producti-vas seguramente aparecerán.

Conclusiones

El recuento de los avances científicos y tecnológicos que han marcado la historia de la industria farmacéutica durante todo el siglo xx ha permitido observar la estrecha relación que existe entre el avance de las ciencias bási-cas, especialmente en el terreno de la medicina, la química y la biología y el desarrollo de la industria farmacéutica. Sin embargo, es necesario aclarar que el enfoque unidireccional de la ciencia a la industria que hemos privile-giado en este trabajo requiere sea completado con estudios que presenten el proceso mediante el cual el desarrollo de nuevos productos y el desempeño de la industria afecta los contenidos y la dirección de las actividades científi-cas (de la industria a la ciencia). Un estudio de esta naturaleza es indispens-able en la medida que existen no pocos ejemplos en los cuales los avances en el desarrollo de nuevos medicamentos en la industria farmacéutica plan-teó problemas cognitivos al desarrollo de la química y la biología.

Por otra parte, en una industria intensiva en conocimiento cientí-fico, como la farmacéutica, cada una de las grandes fases de su evolu-ción ha estado marcada por el predominio de un paradigma científico determinado. De esta manera, tanto el paradigma tecnológico como las diferentes trayectorias que han seguido los diferentes medicamentos se encuentran estrechamente ligados con el desarrollo de la teoría, los métodos y las técnicas utilizadas por la ciencia básica (véase la figura


3). Por ejemplo, la revolución farmacéutica, cuyos principios de produc-ción estaban dados por la producción en masa de los antibióticos, se sos-tuvo sobre la base de los conocimientos científicos en química orgánica y síntesis de compuestos. Sin embargo, los escasos conocimientos sobre el comportamiento de los compuestos y las reacciones bioquímicas del organismo humano determinaron que las técnicas para producir fármacos quedara dominada “…dominada por random screening method, en otras palabras muchos hallazgos en la industria se hicieron en forma aleatoria (serendipity)”.

Cuando la ciencia pudo entender las reacciones bioquímicas más importantes del organismo humano y la estructura molecular de los com-puestos químicos que se estaban produciendo, entonces la industria avanzó a una nueva etapa caracterizada por técnicas de producción basadas en el diseño racional de medicamentos, las pruebas toxicológicas y clínicas se empezaron a practicar en los grandes laboratorios; pero sin el avance de las ciencias como la inmunología, la neuroendocrinología, la química del cerebro, la biología molecular, la farmacología, la bioquímica, estas prue-bas son impensables. En nuestros días, los avances en biología molecular e ingeniería genética, el desarrollo de los sistemas computacionales para leer el código genético y las nuevas técnicas de clonación están producien-do un cambio radical en la forma de producir medicamentos y en la forma en que son tratadas las enfermedades.

La figura 3 muestra las grandes fases del desarrollo de la industria farmacéutica:

1. la fase de acumulación de conocimientos (1845-1945); 2. la revolución de la industria (1945-1970), caracterizada por el método de investigación de chequeo aleatorio; y

3. la fase del diseño racional de medicamentos, en donde la revolución biotec-nológica moderna se ha convertido en el paradigma predominante. Se abre a partir de 2000 una nueva etapa, en donde la producción de medicamentos se hará siguiendo las técnicas de la ingeniería molecular.

En cada una de estas etapas hemos mostrado la trayectoria de produ-ctos característicos líderes. En un primer momento, los antisépticos y los


anestésicos, junto con la aspirina, respondían al estado del conocimiento científico sobre las enfermedades. La era de los antibióticos propios del desarrollo de la síntesis química durante la segunda fase y las drogas basa-das en la ingeniería genética como la síntesis de la insulina, la hormona del crecimiento humano, el factor VIII y los compuestos monoclonales en la fase última.

El trabajo muestra también la importancia que históricamente han tenido los centros de investigación universitarios y los programas de financiamiento público en el desarrollo de la ciencia de la biología, la medicina y la química. La asociación de estas instituciones con las instituciones privadas fue vital para el desarrollo de la industria. Muy probablemente ésta no se hubiera desarrol-lado tal como la conocemos ahora sin el concurso de los laboratorios universi-tarios y los programas públicos, a veces verdaderos proyectos nacionales. Esto deja una gran enseñanza: el desarrollo de las capacidades presentes y futuras dependen del desarrollo de fuertes equipos de investigación en ciencia básica, sin ellos todo intento por aumentar las capacidades científicas y tecnológicas será mera fantasía. Los gobiernos y el sector privado deberán gastar cada vez Trayectoria científico-tecnológica en la industria farmacéutica

Figura 3 Cronología de la innovación en medicamentos, 1990-2000

Fuente: Elaboración propia con base en Phrma, 2000.

Productosnaturales yderivados

Síntesis química

(serendipity) Receptores EnsimasIngenieríagenética

Farmacología celular y biología moleculars

Aspirina,sulfamidas, anestésicos

y antisépticos

Penicilinaspsicotrópicas

Fármacos, antinflamariosno estereodeos.

fans

Antagonistas de h2

Inhibidores de ace quedisminuyen

niveles de llípidos

Fármacosbiotecno-lógicos

Enfermedadescrónicas

degenerativasasociadas con

la edad,inflamación

y cáncer

1900 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2015

Acumulación de

conocimientos

Revolución farmacéutica

(Random Screening) Revolution Biotechnological

IngenieríaMolecular

Diseño racional de medicamentos

más en centros educativos de alto nivel y en laboratorios de investigación y desarrollo.

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