1

Trombotiske mikroangiopatier

Anne Sophie von Krogh

Overlege avdeling for blodsykdommer, St Olavs hospital

Førsteamanuensis Institutt for klinisk og molekylær medisin, DMF NTNU

2

Kasuistikk 03Øyeblikkelig hjelp henvisning til Medisinsk avdeling fra fastlege:

Bakgrunn: 23 år gammel mann fra før mulig depressiv episode i ungdommen. Nylig utredet ved

hjertemedisinsk avdeling for synkope uten funn av patologi.

Aktuelt: Pasienten har de siste 4 dager vært påfallende trett og sliten, hjertebank og tungpust. Kjent en

ubehagelig smak i munnen.

Us. Kommer gående, tydelig blek, afebril, puls 90 rgm, cor: systolisk bilyd grad 2 p.m. aortastedet,

collum/axiller/lyske u.a., cavum oris: bleke slimhinner men petekkiale blødninger på bakre svelgvegg.

Prøvesvar:

CRP: <5 mg/L

Hemoglobin: 15,6 (for 6 mnd siden), 17,7 (for 2 mnd siden) og 8,8 (nå)

V/T: Har utviklet en betydelig anemi på kort tid. Ingen organfunn. Kan ikke utelukke hematologisk

malignitet. Henvises medisinsk avdeling ø-hjelp for videre utredning/behandling.

• Spørsmål 1: Tanker om differensialdiagnoser

• Spørsmål 2: Supplerende anamnese

• Spørsmål 3: Aktuelle initiale prøver å rekvirere i akuttmottaket

3

Kasuistikk 03

• Differensialdiagnoser

– Blødning eller hemolyse mest sannsynlig ved så raskt hb-fall

• Supplerende anamnese

– Familieanamnese

– Forløp siste tid: akutt innsykning?

– Blødningssymptomer

– Spesifikke spm mtp intravaskulær hemolyse: mørk, evt colafarget urin?

Nevrologiske utfallssymptomer?

– Spørsmål mtp evt bakenforliggende eller utløsende årsak: Infeksjon?

Alkohol? Legemidler eller illegale stoffer? B-symptomer? Utslett eller

leddplager?

4

Kasuistikk 03

Når du undersøker pasienten i akuttmottaket finner du en ung mann i normalt hold som er lett blek og

med ikterus både i hud og på sclerae. Det finnes petekkier på brystet samt distalt på

underekstremitetene. Normale vitale parametere.

Cavum oris: Litt størknet blod på leppene. Enkelte petekkiale blødninger i munnslimhinnen.

Collum: Palpable glandler langs sternocleidomastoideus bilateralt, lett forstørrede. Også palpable lett

forstørrede glandler i axillen.

Cor/pulm/abdomen: U.a.

Han forteller at foruten en lillebror med epilepsi er det ingen sykdom i familien, spesielt ingen

hematologisk sykdom. Foruten en episode med synkope for 1 måned siden har han følt seg frisk. Ikke

hatt noen nylig infeksjonstilstand. Ikke hatt noen blødning. Normal avføring, men har merket at urinen har

vært mørkere den siste tiden. Han har hatt stabil vekt. Ingen feber. En episode med nattesvette for to

dager siden, ellers aldri. Tar ingen faste medisiner og har heller ikke tatt noen medikamenter siste

månedene. Han har hatt ubeskyttet samleie flere ganger siste år. Ingen brystsmerter.

• Spørsmål 4: Hvilke blodprøver vil du rekvirere i akuttmottaket som første ledd i utredningen?

5

Kasuistikk 03

Du får følgende prøvesvar:

Hb <7,1 g/dL

Leukocytter 5,1 x 109/L

Differensialtelling: 65 % nøytrofile, 25 % lymfocytter, 9 % monocytter, 1 % eosinofile og 0 % basofile.

Trombocytter 1 x 109/L

Retikulocytter 0,23 x 1012/L / 10,2 %

MCV 89 FL

MCH 30,6 PG

Jern 19,9 mcg/L

Ferritin 1310 mcg/L

TIBC 50 umol/L

Bilirubin 87 mcg/L

Haptoglobin< 0,1 G/L

LD 925 U/L

Kreatinin 94 mmol/L

• Spørsmål 5. Hvilke differensialdiagnoser er mest sannsynlig nå?

6

DIC vs TMA vs ITP vs Evans syndrom

DIC

Trombocytopeni +

koagulasjonspåvirkning (økt

APTT, INR og d-dimer,

redusert fibrinogen)

TMA

Trombocytopeni +

mikroangiopatisk hemolytisk anemi

(høy LD, hemolyseprøver, normale

koagulasjonsprøver, økt andel

schistocytter i blodutstryk)

ITP

Isolert

trombocytopeni

EVANS

Immunologisk trombocyotpeni +

autoimmun hemolytisk anemi

(DAT+)

Insidens 0.9-1.8 per

million per år

(Danmark,) Am J

Hematol. 2019; 10:

1081-1090

Insidens 1.74-11 per

million per år

(Oklahoma), JThromb

Haemost 2005;

3:1432-1436

7

Kasuistikk 03

• Spørsmål 6: Hvilke prøver vil du rekvirere nå?

Du supplerer utredningen følgende lab:

Direkte antigloublin test: Negativ

APTT 39 sek

PT-INR 1,1

Fibrinogen 2,4 G/L

D-Dimer 2,4 mg/L

AT3 97 %

8

Kasuistikk 03

Du supplerer utredningen følgende lab:

Direkte antiglobulin test: Negativ

APTT 39 sek

PT-INR 1,1

Fibrinogen 2,4 G/L

D-Dimer 2,4 mg/L

AT3 97 %

Trombocytopeni. Mange schistocytter

Mikroangiopatisk hemolytisk anemi (MAHA)

Skille DIC fra primær

trombotisk

mikroangiopati:

MAHA + trombopeni

med normale

koagulasjonsprøver

9

Hvor mye er for mye schistocytter?

ICSH anbefalinger:

– Telle minst 1000 RBC

– Dominerende avvik blant

RBC

– Morfologiske karakteristika:

skarpe hjørner, rette kanter,

hjelmceller, halvmåner,

keratocytter,

mikrosfærocytter.

– Utgjør >1% av RBC

Zini G et al. Int Journ of Labor Hematol 2012

10

Trombotisk mikroangiopati – klinisk definisjon

MAHA og

trombocytopeni med

varierende grad av

organskade:

– Nyrer

– CNS

– Hjerte

– Tarm

11

Pathological Features of the Nine Primary Thrombotic Microangiopathy (TMA) Syndromes.

Trombotisk mikroangiopati – patologisk definisjon

George JN, Nester CM. N Engl J Med 2014;371:654-666.

12

Trombotisk mikroangiopati - årsaker

THROMBOTIC

MICROANGIOPATHY

PNEUMOCOCCAL HUS

SLE TMA

HIV TMA

MALIGNANCY TMA TTP

PREECLAMPSIA

OTHERS

SHIGA TOXIN HUS

GENETICAL HUS

DIC

POST TRANSPLANT

Basert på en illustrasjon fra Springer images.com

13

Trombotisk mikroangiopati - primære

• Trombotisk trombocytopenisk purpura

– Idiopatisk (ervervet, autoantistoffmediert)

– Hereditær

• Hemolytisk uremisk syndrom

– Shiga-toksin mediert (STEC-HUS)

– Komplementmediert (atypisk HUS)

• Mutasjoner i komplementfaktorer eller komplementregulerende faktorer eller

antistoffer mot komplementregulerende faktorer (faktor H)

14

HUS vs TTP

HUS TTP

MAHA ++ +++

Trombocytopeni ++ +++

Nyrepåvirkning +++ ++

CNS påvirkning +/- +++

Hypertensjon +/- +/-

Koagulopati - (/+) - (/+)

DAT negativ negativ

Alder Barn >voksne Voksne>barn

I praksis – ikke mulig å skille klinisk. HUS er en eksklusjonsdiagnose!

15

Kasuistikk 03

• Spørsmål 7: Hvilken diagnose er nå mest sannsynlig?

• Spørsmål 8: Hvilken behandling vil du iverksette?

• Spørsmål 9: Hvilke supplerende prøver vil du rekvirere for å bekrefte diagnosen?

16

Kasuistikk 03

Du rekvirerte analyse av ADAMTS13-aktivitet som ble besvart med <5 % (referanse 51 – 100 %) og

tilstedeværelse av ADAMTS 13 inhibitor > 2 BU/mL (positiv hvis ≥ 2). Diagnosen ervervet TTP er

således bekreftet.

iTTP= idiopatisk TTP, autoantistoffmediert, oftest IgG

antistoffer

17

ADAMTS-13

aktivitet

• HVEM

• HVA

• HVOR

• HVORDAN

• HVORFOR

18

Hvem?

ADAMTS-13

A Disintegrin-like And Metalloprotease with Trombospondin type 1

motifs, 13

19

Hvem?• “The ADAMs family of

metalloproteases: multidomain

proteins with multiple

functions.”

• membranfusjon, cytokiner,

vekstfaktorer, cellemigrasjon,

muskelutvikling, fertilisering og

trofoblastfunksjon

Gene name Protein name Alternative namesChromosome

locationKnown substrates

ADAMTS1 ADAMTS-1METH-1;

aggrecanase-321q21

Aggrecan; versican

V1

ADAMTS2 ADAMTS-2 PCINP 5q35Procollagen I, II and

III N-propeptides

ADAMTS3 ADAMTS-3 KIAA0366* 4q21Procollagen II N-

propeptide

ADAMTS4 ADAMTS-4aggrecanase-1;

KIAA0688* 1q23

Aggrecan; brevican;

versican V1;

fibromodulin;

decorin;

carboxymethylated

transferrin

ADAMTS5 ADAMTS-5aggrecanase-2;

ADAMTS1121q21 Aggrecan

ADAMTS6 ADAMTS-6 5q12

ADAMTS7 ADAMTS-7 15q24

ADAMTS8 ADAMTS-8 METH-2 11q25

ADAMTS9 ADAMTS-9 KIAA1312 3p14 Aggrecan; versican

ADAMTS10 ADAMTS-10 19p13

ADAMTS12 ADAMTS-12 5q35

ADAMTS13 ADAMTS-13 vWFCP 9q34von Willebrand

factor

ADAMTS14 ADAMTS-14 10q21Procollagen I N-

propeptide

ADAMTS15 ADAMTS-15 11q25 Aggrecan

ADAMTS16 ADAMTS-16 5p15

ADAMTS17 ADAMTS-17 15q24

ADAMTS18 ADAMTS-18 16q23

ADAMTS19 ADAMTS-19 5q31

ADAMTS20 ADAMTS-20 12q12

20

Hva?

ADAMTS-13 spalter

lange von Willebrand

multimerer til kortere

enheter

21

Hvor?

• ADAMTS-13

syntetiseres i lever og

endotel

• Hvor foregår

proteolysen av VWF?

1) VWF strenger på

endotel-overflaten

2) Ultra-lange VWF

multimerer i fri

sirkulasjon

3) Oppløst VWF i

plateplugger

22

Hvordan?

• von Willebrand faktor

23

Hvordan?

From Blood 2011, Crawley

VWF

UNFOLDING

24

Hvorfor?

25

ADAMTS13 aktivitet

• St Olavs hospital, avdeling for medisinsk biokjemi. Platefritt plasma: 3

citratrør, sentrifugeres og avpippeteres x 2. Prøver må sendes frosset.https://data.stolav.no/labhandboker/medisinsk_biokjemi/ask/testfinder.html

• Foreløpig er kun aktivitetsanalyse tilgjengelig. Inhibitoranalyse og evt

genetiske analyser gjøres ved Inselspital i Bern, Sveits

• Skåne/Malmøhttp://www.analysportalen-labmedicin.skane.se/viewAnalys.asp?Nr=1597

26

Pasienten fikk samme dag han kom inn startet plasmainfusjon frem til plasmaferese kunne iverksettes. I

tillegg fikk han adjuvant behandling med prednisolon 1 mg/kg/dag.

• Spørsmål 8: Hvilken behandling vil du iverksette?

• Spørsmål 10: Hvilken tilleggsbehandling er aktuelt med suboptimal respons på

standardregimet?

• Spørsmål 11: Hva er sannsynligheten for at pasienten får nye episoder etter at han har

oppnådd remisjon?

• Spørsmål 12: Hvorfor virker plasmaferese ved TTP?

27

Behandling av idiopatisk TTP

Plasmainfusjon startes inntil plasmaferese

kan etableres Rock GA et al NEJM 1991: randomisert studie som viste at plasmaferese er

bedre enn plasmainfusjon

Tilfører ADAMTS13 enzym, fjerner anti –

ADAMTS IgG autoantistoffer. Fjerner samtidig

ultralange VWF multimerer

S/D FFP (octaplas) 1.5 x plasmavolum -> 1x

plasmavolum ved stabilisert tilstand

Immunsuppresjon (steroider) gis i tillegg for å

hemme autoantistoffproduksjon

28

Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic

microangiopathies

British Journal of Haematology, Volume: 158, Issue: 3, Pages: 323-335, First published: 25 May 2012, DOI: (10.1111/j.1365-2141.2012.09167.x)

29

TTP adjuvant behandling

• Rituximab Observasjonsstudier

– 375mg/m2 ukentlig, rett etter PE

– Redusere antall PE før oppnådd remisjon

– Redusere/ utsette relaps

– Preemptiv behandling til pasienter med fortsatt ADAMTS13 mangel etter

oppnådd remisjon?

• Caplacizumab Fase II/III studier

– Nanobody som binder til a1 domenet på VWF og hemmer interaksjonen

mellom blodplater og VWF

– Ladningsdose 10mg iv (6t-15min før PE), deretter; 10mg s.c. daglig, 30

min etter PE

30

TTP vurdering av

behandlingsrespons

• Normalisering av platetall er beste parameter for respons

• Trc > 150 i 2 dager

• Remisjon: normalt platetall 30 dager etter siste plasmaferese.

• Caplacizumab: i studie behandlet i 30 dager etter avsluttet

plasmaferese. NB! Virker ikke inn på grunntilstanden og derfor fare for

relaps etter seponering

31

Idiopatisk TTP: risiko for residiv

• 30-50% relaps rater (11% hos pasienter behandlet med rituximab?*)

• Risiko for relaps øker med

– Høyt antistofftiter

– Fortsatt ADAMTS13 aktivitet < 10% etter å ha oppnådd klinisk remisjon

– Etnisitet (afro-amerikanere)

• Skal man monitorere ADAMTS13 aktivitet etter oppnådd remisjon for

å predikere relaps? Noen argumenter for dette, men det viktigste ar å

utdanne pasienten i år raskt gjenkjenne symptomer og gi pasientene

en rask inngang inn i sykehus

* Scully et al. Blood 2011; 118 (7):1746-1753

32

33

Hereditær TTP

• Autosomal recessiv

sykdom

• Prevalens 1 per 1 million, i

Midt-Norge 16 per 1

million

• Stor variasjon i fenotype

• Behandles med

plasmainfusjon «on

demand»/ profylaktisk

• Rekombinant adamts13

under utprøving

• Mutasjoner i

ADAMTS13 genet

34

Spørsmål?