1

Tubercolosi

Il 10/4/1882 Robert Koch annuncia la scoperta dell’agente eziologico

della tubercolosi

2

Koch R. Die Atiologic der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift 1882; 15:221-30.Koch R. Die Atiologic der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift 1882; 15:221-30.

Tubercolosi

Eziopatogenesi

3

Mycobacterium tuberculosis

Terreno di Lowenstein-Jensen (uova, sali, glicerolo, patate e verde malachite)

Terreno di Petregnani (uova, latte, patate, glicerolo e verde malachite)

MicrobiologiaBastoncello immobile, privo di ciglia e di capsula, gram +Caratteristica tintoriale:» Alcool-acido-resistenza

evidenziabile con la classica colorazione di Ziehl-Nielsen specifica per i micobatteri

Terreni di coltura:» Non cresce sui terreni di

coltura comuni,ma arricchiti con tuorlo d’uovo e albumina

4

Microbiologia

Aerobio strettoOptimum di temperatura a 37°CSensibile al calore, distrutto in autoclave in pochi minuti ma non dal freddoNotevole resistenza all’essiccamentoDiscreta sensibilità ai comuni disinfettanti, soprattutto se inglobato in materiali organiciElevato contenuto in LIPIDI (grassi neutri, cere) cui si deve l’alcool acido resistenzaImportanza della componente proteica che comprende l’antigene (tubercolina) responsabile dell’ipersensibilità di tipo ritardato dimostrabile nei soggetti infetti

5

Doppio strato lipidico

Peptidoglicano

Porina

Acido micolico

Arabinogalattano

Lipoarabinomannano(LAM)

Parete dei micobatteri

6

NON INFEZIONE (70%)

AdeguateDIFESE ASPECIFICHE

Inadeguate

INFEZIONE (30%)

MALATTIA PRECOCE (5%)

inadeguateDIFESE SPECIFICHE

adeguate

NON MALATTIA (95%) MALATTIA SUCC. (5%)

indeguateDIFESE SPECIFICHE

adeguate

NON MALATTIA (95%)

ESPOSIZIONE

7

Patogenesi

Il 10% dei soggetti immunocompetentiche vengono a contatto con il bKsvilupperanno la malattiaL’infezione da HIV è il principalefattore di rischio per lo sviluppo della TB» Rischio del 7-10% per annoEsistono alcune condizioni che aumentanoil rischio di progressione della malattia

Rischio aumentato di progressionedella malattia tubercolare

Infezione da HIVTossicodipendenzaInfezione recenteReperti radiografici suggestivi di pregressa TBDiabete mellitoSilicosiTerapia corticosteroidea prolungataAltre terapie immunosoppressive

8

Rischio aumentato di progressionedella malattia tubercolare

Neoplasie della testa e del colloMalattie ematologiche o reticolo-endotelialiInsufficienza renale cronicaBypass intestinale o gastrectomiaSindromi di malassorbimento cronicoDenutrizione o basso peso corporeo

Immunologia

I macrofagi fagocitano i bacilli, li processano e li presentano alle cellule T in associazione con MHC IIRilascio di IL-1, reclutamento di cellule TStimolazione di cellule Th-1, rilascio di citochine pro-infiammatorie che stimolano i macrofagi polmonari quiescentiI macrofagi rilasciano citochine nel polmoneNel polmone vengono reclutate anche cellule Th-2, NK e neutrofili

9

Tubercolosi

Epidemiologia

10

Tassi di notifica di tubercolosi, 2000

25 - 4950 - 99100 or more

0 - 910 - 24

No reportRate per 100 000

11

Stime dei tassi di incidenza di TB, 2000

25 - 4950 - 99100 - 300

0 - 910 - 24

300 or more

Rate per 100 000

WHO Forecasts for Tuberculosis Incidence, 1990 - 2005

Milli

on c

ases

0.0

1.0

2.0

3.0

1990 1995 2000 2005

Africa

Industrializedcountries

Dolin PJ, et al. WHO Document 1993;WHO/TB/93.173

12

Year

10,000

20,000

*

*

30,000

50,000

70,000

100,000C

ases

(Log

Sca

le)

*Change in case definition

53 60 70 80 90 98

Casi di TB notificatiUS, 1953 - 1998

Year

80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00

16000180002000022000240002600028000

Cas

es

Casi di TB notificatiUS, 1980-2000

13

Fattori che hanno contribuitoall’aumento dei casi di TB dal

1985 al 1992

Deterioramento delle infrastrutture di sanità pubblica dedicate alla TBEpidemia HIV/AIDSImmigrazione da paesi ad alta endemiatubercolareTrasmissione della TB in comunità

N. d

i cas

i

Casi di TB in persone nate negliUS o all’estero, 1992-2000

0

5000

10000

15000

20000

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

Nati in US Nati all'estero

14

Tassi di notifica/100.000

20-490-19

50 +Non dispon.

Tassi di notifica per TB per 100.000 abitanti, 2000, Europa

Andorra Malta Monaco San Marino

TB Annual notification rate per 100.000, WHO Europe, 1995-2000

Excluding countries with missing or incomplete data for one year - Italy and Andorra (West) and Georgia and Tajikistan (East).

57.467.2

73.1 77.686.5 90.0

45.4 45.7 45.6 46.7 43.7 40.4

15.1 14.4 14.0 13.8 13.4 12.90102030405060708090

100

1995 1996 1997 1998 1999 2000

Year

East

Centre

West

15

% casi in immigrati

5-19 < 5

20-39

Andorra Malta Monaco San Marino

40+non inclusinelle notifiche

Proporzione di casi di TB in immigrati WHO Europa, 1999

25 - 4950 - 99100 - 299

< 1010 - 24

No estimate

per 100 000 pop

300 or more

Global Tuberculosis Control. WHO Report 2006. WHO/HTM/TB/2006.361World Health OrganizationWorld Health Organization

2004: highest estimated TB rates per capita were in Africa

16

10 000 - 99 999100 000 - 999 999

< 1 0001 000 - 9 999

No estimate

Number of cases

1 000 000 or more

Global Tuberculosis Control. WHO Report 2006. WHO/HTM/TB/2006.361World Health OrganizationWorld Health Organization

Asia59%Africa

24%

2004: Most TB cases were in India and China

0

100

200

300

400

1990 1995 2000 2005

Estim

ated

TB

inci

denc

e/10

0K/y

r Africa - high HIV

Africa - low HIV

WorldE Europe

Worldexc Afr EEur

Global TB incidence is rising by 1%

17

TB cases (all) per 100,000 pop.< 1010-2425-7475-124125-177

Source: WHO. WHO report 2006: global tuberculosis control; surveillance, planning, financing. Geneva: WHO (WHO/HTM/TB/2006.362)

Russian Fed. 12th among the 22 TB high-burden countries

TB estimated incidence in EUR, 2004

18

stranieri

Tubercolosi in Italia

90

3854 47

19 26 3217

35

10

6246 53

81 74 6883

65

1982 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Non ITALIANI

ITALIANI

Casi italiani e non italiani per anno

19

Casi di tubercolosi polmonare in Italia 1989-1998

Casi di TB extrapolmonare in Italia 1989-1998

20

0

10

20

30

40

50

polmonare 30 40generalizzata 23 32extra-polmonare 47 28

MIG ITA

%

( 187 casi di TBC( 187 casi di TBC-- Clinica di Malattie Infettive di Brescia. 1990Clinica di Malattie Infettive di Brescia. 1990--1999 )1999 )

Confronto tra italiani e immigrati perlocalizzazione di malattia

Riattivazione di Riattivazione di infezione latente infezione latente

Nuova infezioneNuova infezioneesogena esogena

Meccanismi responsabili dello sviluppo di tubercolosi

nel migrante

21

Riattivazione di infezione tubercolare latente

Elevati tassi di prevalenza dell’infezione tubercolare latente in immigratiFattori scatenanti la riattivazione:» emarginazione sociale» stress emotivo» alcolismo» droga» infezione da HIV» variazioni dietetiche

Acquisizione di nuova infezione-malattia tubercolare

Il rischio di trasmissione è correlato a:» alta prevalenza di forme tubercolari polmonari

» forme aperte in comunità» precarie condizioni di vita» cofattori (HIV, tossicodipendenza)

22

La base dell’iceberg

I nuovi casi di tubercolosiderivano dal “serbatoio”

rappresentato dalle personecon infezione latente

• Se vogliamo ridurre i casi di tubercolosi attiva, dobbiamo eliminare il

“serbatoio” di infezione

TBC attiva– 8 milioni di nuovi casi per anno

– solo la punta dell’iceberg

TBC latente-- ll’”’”epidemia nascostaepidemia nascosta””-- 2 miliardi di persone 2 miliardi di persone infetteinfette

Infezione latente

bassa replicazione di M.tuberculosisnon ci sono lesioni d’organo prevede l’uso di 1 solo farmaco per 6-9 mesicostituisce il serbatoio della fase di infezione attiva1/3 della popolazione mondiale ne è affetta

Fase attiva

replicazione attiva di M.tuberculosis che si manifesta con lesioni d’organo caratteristichenecessita di una terapia anti-TBC efficace per almeno 6 mesi con almeno 4 farmaci

23

Il controllo della diffusione della TB verte su due principali fronti

d’interventoCura dei pazienti con malattia attiva

Diagnosi e trattamento nei pazienti con infezione tubercolare latente (LTBI)

Punto debole di un programma di controllo è il ritardo diagnostico

Tubercolosi

Modalitàdi trasmissione

24

MODALITA’ DI TRASMISSIONE

CONTAGIO INTERUMANO» via più comune: VIA AEROGENA

SORGENTE D’INFEZIONE:» Espettorato di soggetti affetti da forme aperte, » Quando un soggetto espettora o starnutisce elimina

nell’ambiente una miriade di goccioline (DROPLETS) che evaporando danno origine a particelle residue (DROPLETS NUCLEI) che rimangono nell’aria per un lungo periodo in modo particolare nei luoghi confinati o senza ventilazione

» Un colpo di tosse di un paziente bK positivo dàorigine a 3000 droplet nuclei carichi di germi

VIA GASTROINTESTINALE: BACILLO BOVINOVIA CUTANEA: RARA

Il contagio dipende da:

raggi UV

filtrazioneterapia

stato immunitario

ricircolazioned’ariacarica bacillare

durata dell’esposizione

volume e ricambio d’aria

gravità della patologia

ContattoAmbientePaziente

25

Controllo delle infezioni in ambiente sanitario

Infettività

I pazienti dovrebbero essere consideratiinfettivi se:» Tossiscono» Vengono sottoposti a procedure cheinducono la tosse o provocano la formazione di aerosol

» Hanno espettorato positivo per bacilli acido-resistenti e non sono in terapia

» Hanno iniziato da poco la terapia o» Hanno una scarsa risposta clinica allaterapia

26

Infettività

I pazienti possono essere consideratinon più infettivi se rispondono a tutti i seguenti criteri:» Sono in trattamento adeguato» Hanno avuto una risposta clinicasignificativa alla terapia

» Hanno 3 risultati consecutivi negatividi ricerca del bK nell’espettorato

Tubercolosi

Clinica

27

Tubercolosi primaria

In soggetti non immuniTubercolosi primaria:» Malattia autolimitata» Focolaio di Ghons, complesso primarioTB primaria progressiva» TB miliare e meningite TB» Frequente in bambini malnutriti» 10% negli adulti immunocompromessi

Tubercolosi secondaria

In soggetti immuniRisposta cavitaria granulomatosaRiattivazione o reinfezioneApici o parte superiore dei lobi inferioriCaseificazione, cavitazionePolmonare o extra-polmonareDiffusione locale o sistemica/miliare

28

Principali localizzazioni

PolmoniPleuraSistema nervoso centraleLinfonodiApparato genitourinarioOssa ed articolazioniDisseminata (TB miliare)

29

Sintomi sistemici di TB

FebbreBrividiSudorazione notturnaInappetenzaPerdita di pesoAstenia

Sintomi di TB polmonare

Tosse produttiva (durata >3 settimane)

Dolore toracico

Emoftoe o emottisi

30

INFEZIONE PRIMARIAIl COMPLESSO PRIMARIO è l’epressione del primo insediamento di una carica infettante di micobatteri tubercolari nell’organismoQualunque sia la sede dove si verifica esso ècostituito da: » FOCOLAIO VISCERALE» FOCOLAIO ADENOPATICO (adenopatia

satellite)» LINFOANGIOITE INTERMEDIASede» 85-95% polmone» 5-10/ intestino» 3-5%: mucosa cavo orale, cute, congiuntiva,

mucosa organi genitali

Tubercolosi primaria:anatomia patologica

Focolaio viscerale del polmone (focolaio di Kusse Ghon) SEDE: lobi polmonari inferiori in genere a destraVOLUME: grano di pepe, pisello, nocciola In genere unico nodulo nettamente demarcatoSuperficie giallo-chiara o biancaConsistenza pastosa dovuta al nucleo caseosoVa incontro a trasformazione calcifica totale» fenomeni successivi flogistici su base

fibrinosa e leucocitaria» nucleo centrale di calcificazione» successive calcificazioni attorno al nucleo

31

Tubercolosi primaria:anatomia patologica

Focolaio ghiandolare» stesso andamento della componente viscerale» sono colpiti i linfonodi nell’immediata

tributarietà ed i successivi su 2-4 centri, fino ad interessamento dei linfonodi parailari e talora quelli tracheo-bronchiali

» evoluzione necrotico-caseosa o calcifica» fenomeni istopatologici simili a quelli del

focolaio visceraleLinfoangioite intermedia» si interpone tra la componente viscerale e

quella adenopatica» esprime l’interessamento delle vie linfatiche

indotto dai batteri, nel passaggio dalla sede viscerale a quella ghiandolare

Aspetto macroscopico del complesso primario

32

Focolaio viscerale di complesso primario del polmoneAl centro del nucleo caseoso vi è un’incipiente deposizione calcifica

Tubercolosi primaria: sintomatologia

In genere il complesso primario decorre in modo del tutto silente senza dare alcun avvertimento clinico sia di carattere generale che locale, producendo solo segni di ordine radiologico e biologicoVarianti atipiche del complesso primario» complesso primario a decorso protratto» complesso primario a grande componente

infiammatoria» complesso primario caseoso gigante

33

Complesso primario in atto nel polmone destro

Esiti calcifici di complesso primario del polmone destro

Tubercolosi primaria extrapolmonare

Apparato digerente: si contrae tramite alimenti contaminati (latte)Può localizzarsi a livello del cavo orale e dell’intestino ed è rappresentata da un focolaio viscerale a livello di gengiva, superficie interna delle guance, lingua, tonsille. Importante la componente adenopaticaComplesso primario intestinale: lesione ulcerativa di 1-2 cmRari i complessi primari a carico di cute, congiuntiva ed organi genitali esterni

34

Tubercolosi primaria:adenopatia ilare isolata

Massiccia compromissione di alcuni gruppi linfoghiandolari, con fenomeni di estesa caseificazione e talora di colliquazione» Adenopatie tisiogene mediastiniche» Adenopatie tisiogene mesenteriche» Adenopatie tisiogene perifericheColpisce più frequentemente i bambini

35

36

Tubercolosi primaria:evoluzione tisiogena

Declino dei meccanismi di difesaColliquazione del caseum: formazione della caverna e conseguente diffusione broncogena o ematogenaPresenza di adenopatia concomitante

Tubercolosi primaria: miliare acuta del periodo primario

Insorgenza acutaEsteso carattere disseminativoFocolai elementari di tipo miliaricoFebbre elevata (38-39°C)Fenomenologia respiratoriaCompromissione condizioni generali: astenia, anoressia, ipotensione, abbondanti sudorazioni, dispnea, tachicardia, cianosi, obiettività toracica scarsa

37

Quadri radiologici di tubercolosi miliare

38

Quadro radiologico di tubercolosi miliare

39

Quadro radiologico di tubercolosi miliare

Tubercolosi post-primariaTubercolosi miliareTipica manifestazione del periodo post-primarioSi tratta di una vera e propria sepsi tubercolare a partenza da un focolaio colliquato che si rompe in un vaso sanguigno o linfatico

MILIARE DIFFUSAMILIARE CIRCOSCRITTA

MILIARI ACUTEMILIARI SUBACUTEMILIARI CRONICHE O MILIARI FREDDE

40

Tubercolosi post-primariaInfiltrato precoce di Assman» Processo tubercolare circoscritto, in sede

retroclaveare o sottoclaveare» Esordio: manifestazione nodulare con tendenza alla

colliquazione» Spesso il primo segno è l’emottisi, in quanto i disturbi

compaiono solo dopo la formazione della caverna» Talora sono presenti sintomi simil-influenzali (astenia,

febbre, sudorazione, anoressia)Polmonite caseosa» Si caratterizza per la presenza di lesioni caseose a

carico dell’intero polmone» Andamento francamente pneumonitico» Inizio brusco: febbre elevata e stato tossiemico» I segni obiettivi e radiologici possono far pensare ad

una forma non tubercolare, ma la presenza del bKnell’espettorato e delle caverne permette la diagnosi

Tubercolosi post-primariaBroncopolmonite tubercolare a focolai disseminati» Broncoalveolite caseosa a focolai multipli che tendono

a confluire ed escavarsi (tisi galoppante)» Esordio iperacuto, febbre elevatissima,

compromissione dello stato generale, tosse, dispnea, frequente emottisi ed espettorato positivo per bK

» RX torace: differenziazione da broncopolmoniti batteriche e metastasi

Tubercolosi cavitaria cronica (tisi)» Evoluzione dei processi colliquativi del polmone» ELEMENTO PATOGNOMICO: la caverna» Positiva la ricerca del bacillo di Koch

41

42

43

44

45

46

Coinfezione tubercolosi–HIV

Maggior rischio di sviluppo di malattiatubercolareCausa principale di decessi AIDS-correlati nel mondo» 1/3 di tutti i decessi AIDS-correlatiTB accelera il decorso dell’infezione da HIV» Aumento HIV-RNA» Maggiore incidenza di infezioni

opportunistiche» Aumento della mortalità

47

Coinfezione tubercolosi–HIV

Meno frequente la positività dell’esamediretto dell’espettorato (45% vs 67%)Le colture dell’espettorato risultanopositive in percentuale simile a quantosi riscontra in soggetti non-HIV26-42% dei soggetti con AIDS e TB hanno positività delle emocolture per TB

48

Correlation Between Extent of HIV-Induced Immuno-Suppression and Clinical Manifestation of Tuberculosis

Duration of HIV infection

Med

ian

CD

4 ce

ll co

unt /

mm

3

0

100

200

300

400

500

De Cock KM, et al. J Am Med Assoc 1992;268:1581-7

Pulmonary tuberculosis

Lymphatic, serous tuberculosis

Tuberculous meningitis

Disseminated tuberculosis

Tubercolosi

Diagnosi

49

Diagnosi

ClinicaRadiologicaBatteriologica» esame diretto + in pochi casi» metodo radiometrico (BACTEC) » PCRImmunologica

Anamnesi

SintomiStoria di esposizione, infezione o malattia TBPregresso trattamento anti-TBFattori di rischio demografico per TBSituazioni cliniche che aumentano ilrischio di malattia tubercolare

50

Raccolta dei campioni

Raccogliere almeno 3 campioni di espettorato da inviare per esamediretto e colturaleSe il paziente non è in grado di espettorare il bK può essere ricercatosu espettorato indotto, broncoscopia o aspirato gastricoRicordarsi di seguire sempre le precauzioni per la prevenzione delleinfezioni durante la raccolta dei campioni

51

Colonies of M. tuberculosis growing on media

Esame colturale

Usato per confermare la diagnosi di TBColtivare tutti i campioni, anche se negativi all’esame diretto

52

Screening immunologico

Test cutaneo alla tubercolina (TST)

Il più vecchiotest diagnosticoancora in uso(100 anni)

53

Iniezione intradermica di 5 U.I. di tubercolina (PPD) proteina purificata derivata da bacilli tubercolari; dopo 48-72 h comparsa di una reazione indurativa locale legata alla proliferazione di linfociti T verso antigeni specifici (reazione di Mantoux) positiva se supera i 10 mm in soggetti normali ed i 5 mm nei soggetti HIV positivi

Come effettuare la reazione di Mantoux

Iniettare per via intradermica 0.1 ml con 5 UI di PPDDeve prodursi un pomfo di 6-10 mmNon rincappucciare, piegare, rompere o togliere l’ago dalla siringaSeguire attentamente le precauzioniuniversali per il controllo delle infezioni

54

Test cutaneo alla tubercolina (TST)

produzione di gamma IF

T cellPresenting cell

Reclutamento cellulareReclutamento cellularee e attivazioneattivazione

Turgore eTurgore ereazione infiammatoria nel sito reazione infiammatoria nel sito

di inoculodi inoculo

PPD

Lettura della reazione allatubercolina

Leggere la reazione 48-72 ore dopol’inoculazioneMisurare solo l’indurimentoRegistrare la reazione in millimetri

55

TST:limitiBassa specificità: cross-reattività con micobatteriatipici e BCG (falsi positivi in 5-60% vaccinati)

Sensibilità: 75-90% in forme attive, bassa in soggetti immunodepressi

Possibile effetto “booster”in test ripetuti

Necessita del ritorno del paziente dopo 72 h

L’alternativa: nuovi test immunologici “in vitro”

M.tuberculosis evoca una risposta cellulo-mediata con produzione di IFN-γ, rilasciato dalle cellule T in risposta agli antigeni specifici In vitro, un alto livello di IFN-γ è indicativo di infezione TB

56

Test immunologici IN VITRO

Rilevano l’immunitàcellulo-mediataattraverso la misura del rilascio di IFN-γdalle cellule T in risposta alla stimolazione antigenica

La novità: ESAT-6 e CFP-10

Proteine codificate da un gene localizzato nella regione RD1 del genoma di M. tuberculosissono altamente specifiche perché tale regione è assente:» nel ceppo BCG (Bacillus Calmette-Guerin)

» in tutti i ceppi di micobatteri non tubercolari

57

ELISPOT

Rileva il numero di cellule T effettrici che producono e rilasciano IFN-γ quando vengono stimolate con antigeni specifici di M.tuberculosisE’ caratterizzata da elevata sensibilitàe specificità

Il test è considerato positivo quando nel pozzetto degli antigeni vi sono ≥6 spotsrispetto al controllo negativo. Per validare il test è necessario che siano presenti almeno 20 spots nel pozzetto del controllo positivo

ESAT-6 CFP-10Separazione PBMCSeparazione PBMC

Ogni Ogni cellcell T sensibilizzata rilascia T sensibilizzata rilascia IFNIFN--γγ visibile come uno spotvisibile come uno spot

T-SPOT TB® (Oxford Immunotec, UK)

58

T-SPOT TB®VANTAGGI

Sensibilità e specificitàelevate, misura il numero di linfociti circolanti nel sangue ed è in grado di evidenziare anche il singolo linfocita T effettoreNon necessita di unaseconda visita del pazienteNon induce “boosting”Non cross-reagisce con NTM e BCG

SVANTAGGINecessita di lavorazionenello stesso giornoCosto elevatoStrumentazione complessa

FaseFase 11

FaseFase 22

On May 2, 2005, a new in vitro test, QuantiFERON®-TB Gold, received approval from the U.S. Food and Drug Administration as an aid for diagnosing M. tuberculosis infection.

IncubareIncubare 1212--18h a 3718h a 37ooCC

ESAT-6 CFP-10 CNT Pos

TrasferireTrasferire ilil sanguesangue neinei pozzettipozzetti di di unaunapiastrapiastra e e aggiungereaggiungere gligli antigeniantigeni

CNT CNT NegNeg

RaccogliereRaccogliere ilil PlasmaPlasma MisurareMisurare la OD e i la OD e i livellilivelli di IFNdi IFN--gg

IFN-g IU/mlOD

450

nmO

D 4

50nm

Standard CurveStandard Curve

Risultato espresso come UI/Risultato espresso come UI/mLmL

SangueSangue interointero

Recommendations and Reports Dec.16, 2005 / 54(RR15);49-55 Guidelines for Using the QuantiFERON®-TB Gold Test for Detecting Mycobacterium tuberculosis Infection, U.S.

Test Elisa

QuantiFERON®-TB Gold Test

59

“In-tube” QuantiFERON-TB Gold test

NegAg

specifici Mitogeno

1. Prelevare il sangue in 3 X 1mL provette con eparina

2. Mix ed incubareper 16-24 ore

3. Centrifugare e raccogliere il plasma

Gel plug

4. ELISA

Automatizzabile5. Tramite ilQuantiFERON Gold software, il computer determina i risultatidei test

Accuratezza diagnostica

Sensibilità: 78-98% (calcolata su pazienti con TB attiva)

Specificità: 71-99% (calcolata su pazienti con bassa probabilità di infezione tubercolare)

60

Caratteristiche

E’ un test ex vivo, eseguito su campionedi sangue, e quindi non necessita di unaseconda visita del pazienteNon induce “boosting”Non cross-reagisce con NTM e BCGPuò essere automatizzatoPresenza di 2 controlli della reazione: » valutazione della risposta allastimolazione (mitogeno)

» valutazione dell’ IFN-γ basale

Indicazioni per l’uso di TB-Gold

AltaProblematica+Basso

BassaImprobabile_

Basso

AltaPresuntiva_

Alto

LimitataAgevole+Alto

Utilità testDiagnosi TBMicroscopiaSospetto

61

Raccomandazioni per il clinico

L’uso previsto del Quantiferon TB-Goldè come ausilio alla rilevazione dell’infezione da TBPoco rilevante l’uso in soggetti BAAR positiviMolto utile in soggetti con presunta TB extra polmonare

Tubercolosi

Terapia

62

http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/rr/rr5211.pdf

Principi di trattamento

Fornire la terapia più sicura ed efficacenel più breve tempo possibileUtilizzare più farmaci ai quali ilmicrorganismo sia sensibileNon aggiungere mai un singolo farmacoad un regime in fallimentoAssicurare l’aderenza alla terapia

63

Farmaci anti-tubercolari

Macrolidi

Linezolid

ChinoloniTiacetazoneAcido para-amino salicilicoStreptomicina

CicloserinaEtambutolo

TioamidiPirazinamide

PolipeptidiRifampicina

Altri aminoglicosidiIsoniazide

Altri farmaciFarmaci maggiori

Terapia della tubercolosiRegime standard

*oppure streptomicina

Isoniazide

Rifampicina

Pirazinamide

Etambutolo*

0 1 2 3 4 5 6mesi

Fase iniziale Fase successiva

64

65

Terapia della TB per pazienti HIV+

Regimi complessiGli schemi terapeutici classici contenentirifampicina sono utilizzabili solo in pazienti» che non hanno ancora iniziato terapiaHAART

» che non necessitano di usare IP o NNRTI

66

Terapia della TB per pazienti HIV+

Nei pazienti in trattamento con IP o NNRTI la fase iniziale della terapia puòessere:» Isoniazide (INH)» Rifabutina (RFB)» Pirazinamide (PZA)» Etambutolo (EMB)Regime alternativo: INH, EMB, PZA e streptomicina (SM)

Possibili effetti collaterali dei farmaci per la terapia della TB

67

Monitoraggio degli effetti avversi

Misurazioni al baselineMonitorizzare i pazienti almenomensilmenteIndividualizzare il monitoraggioIstruire i pazienti a riferireimmediatamente ogni disturbo

Monitoraggio degli effetti avversi

ASTALTBilirubinaFosfatasi alcalinaCreatininaPiastrineAcuità visiva se in trattamento con etambutolo

68

Monitoraggio della risposta al trattamento

Monitoraggio batteriologico mensile dei pazienti fino a negativizzazione dellecoltureAl 3° mese di terapia, in caso di persistenza di colture positive o dei sintomi clinici, rivalutare:» Farmaco-resistenza» Non aderenza

Multidrug-Resistant TB (MDR TB)

Spesso derivante da incompletaaderenzaDifficoltà di trattamentoNecessità di individualizzare la terapiaUtile l’impiego della directly observed therapy (DOT) per migliorare l’aderenza

69

Fattori che aumentano il sospetto di farmacoresistenza

Storia di trattamento anti-TBContatto con persone con TB farmacoresistenteImmigrati da paesi ad elevataprevalenzaPersistenza di positività dell’espettoratodopo almeno 2 mesi di trattamentoPazienti che hanno effettuatotrattamenti inadeguati per >2 settimane

70

Directly Observed Therapy (DOT)

L’operatore sanitario assiste il pazientementre assume il farmacoConsiderarne l’impiego in tutti i pazientiObbligatoria nei regimi intermittentiRiduce le recidive e la comparsa di farmacoresistenza

CHEMIOPROFILASSI

Primaria» somministrazione di isoniazide in individui sani, mantoux negativi, a contatto con soggetti ammalati di TB, a rischio di infezione tubercolare

Secondaria» somministrazione di isoniazide in individui senza segni di tubercolosi in atto, mantoux positivi, a contatto con soggetti ammalati di TB

71

Indicazioni della chemioprofilassi primaria e della chemioterapia

preventiva antitubercolare

live attenuated Mycobacterium bovisbacillus of Calmette and Guerin

VACCINO BCG

72

Vaccinazione 3 sett post-vacc

6 sett post-vacc1 anno post-vacc

Normale reazione allavaccinazione con BCG

Indicazioni per lavaccinazione con BCG

Nei paesi industrializzati:» Esposizione non controllabile ad un caso?

» Rischio elevato di esposizione a MDR-TB?

Nei PVS:» Nei bambini al più presto possibileNon sono necessari richiami

73

Controindicazioni

Deficit immunitario per:» Infezione da HIV» Immunodeficienza congenita» Leucemia» Linfoma» Neoplasie metastatizzate» Terapia steroidea ad alte dosi» Chemioterapia» Terapia radiante

Micobatteriosi non tubercolari

74

Micobatteriosi non tubercolari

1-3 tubercolari4 responsabile della lebbra5-29 micobatteri non tubercolari » di cui 5-17 potenzialmente patogeni e 18-29

saprofiti» vengono anche distinti in base alla velocità di

crescita: 18-23 lenta, 24 intermedia, 25-29 rapida

Sindromi cliniche causate dai micobatteri non tubercolari

Broncopneumopatie croniche (generalmente negli adulti)Linfoadenopatie (generalmente nei bambini)Infezioni della cute e dei tessuti molli» granulomi delle piscine» sporotricoide» ascessi» ulcera cronica (o del Buruli)» eritema nodosoInfezioni delle ossa e delle articolazioniInfezioni urogenitaliInfezioni disseminate o invasive

75

Principali micobatteri non tubercolariMycobacterium avium» specie non cromogene, a crescita lenta, oggi comprese

in un unico complesso» causano broncopneumopatie, linfoadenopatie, infezioni

genitourinarie, cutanee, mucose, osteoarticolari, sistemiche

Mycobacterium kansasii» fotocromogeno, a crescita lenta, colonie con aspetto

rugoso, dopo esposizione al sole compaiono caratteristici cristalli di β-carotene

» causano broncopneumopatie cronicheMycobacterium marinum» fotocromogene, serbatoi naturali sono i pesci» causano lesioni cutanee specie se sottoposte a traumi e

poi esposte ad acque contaminateMycobacterium scrofulaceum» forma colonie scotocromogene, provoca in genere

linfoadenopatie cervicali nei bambini

Mycobacterium avium-intracellulare infection of lymph node in patient with AIDS. Ziehl-Neelsenstain. Histopathology of lymph node showstremendous numbers of acid-fast bacilli withinplump histiocytes

76

Mycobacterium avium-intracellulare

Mycobacterium kansasii

77

Mycobacterium marinum

Infezioni disseminate o invasiveUna volte rare, oggi frequenti in soggetti affetti da infezione da HIVDiagnosticate in vita nell’ordine del 18-27%; post mortem dal 30 al 50%Agenti responsabili: M. avium e M. kansasiiSintomatologia:» febbre elevata, sudorazioni notturne,

astenia, dolori addominali, progressivo e rapido deterioramento clinico

Diagnosi:» riscontro istologico di granulomi nell’aspirato

midollare o nella biopsia epatica, emocoltura e mielocoltura

La coltura può essere effettuata su terreni tradizionali o con metodo radiometrico

78

TerapiaM.kansasii» classici schemi di terapia antitubercolareM.marinum» doxiciclina o minociclina o trimetroprim-

sulfametossazolo o associazione rifampicina-etambutolo

M.avium» in HIV-: claritromicina + etambutolo +

rifampicina da proseguire per 6 mesi dopo la negativizzazione dell’escreato

» in HIV+: claritromicina + rifabutina o rifampicina o ciprofloxacina o azitromicina(risultati spesso deludenti)

Profilassi primaria: claritromicina (2 volte al giorno) o azitromicina (una volta a settimana)