TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ

Dr. Fahri ŞAHİN

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı

Kanser Transplantasyon

İMMÜNOLOJİ TAKIMI

Sir Macfarlane Burnet (1899-1985)1960 Nobel

“Az sayıda oluşan tümör hücreleri yüzeylerinde antijenik yapılar

bulundurdukları için etkili bir immün cevaba ve tümör gerilemesine

neden olurlar”

İmmün Gözetim

Değişime uğramış hücrelerin büyümesini

engellemek veya bu hücreleri tümöre

dönüşmeden önce yok etmek

Tümör - İmmün sistem ilişkisi

Histopatolojik Gözlemler:

- Bazı tümörlerin etrafında lenfosit

infiltrasyonu daha iyi prognoz ile

koreledir

Tümöre karşı immün yanıtlar tümör büyümesini engeller

Deneysel gözlemler:

- Daha önce aynı tümöre maruz

kalmış farelere nakledilen tümörler

reddedilir

Tümör reddi, edinsel immünitenin özelliklerini taşır ve lenfositler tümör

reddine aracılık eder

Klinik gözlemler:

- İmmün yetersizliği olan bireylerde

bazı tümör tiplerine daha sık rastlanır

İmmün sistem tümörlerin büyümesine karşı koruma sağlar (immün gözetim)

SonuçKanıt

Kimyasal karsinojen ile indüklenmiş tümör

Tümör rezeksiyonu CD8+ T hücre izolasyonu

Tümörde büyümeTümörde büyüme yokTümörün

eradikasyonu

Tümör hücrelerinin, tümörü ilk taşıyan

fareye verilmesi

Tümör hücrelerinin, sinjeneik

fareye verilmesi

Tümör nakli yapılan fareye

T hücre transferi

• Tümörlerde immün sistem tarafından yabancı olarak kabul edilen antijenler nelerdir?

• İmmün sistem tümörleri nasıl tanır ve bunlara nasıl yanıt verir?

• Tümörlere karşı oluşan immün yanıtlar, tümör reddini arttırmak amacıyla ne şekilde değiştirilebilir?

Örnekler

MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi

Normalöz protein

T hücre yanıtı yok

Örnekler

MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi

Değ

işik

tip

te t

üm

ör

anti

jen

leri

ek

spre

se e

den

tü

mö

r h

ücr

eler

iKarsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler

Normalöz protein

T hücre yanıtı yok

Mutasyona uğramış

öz protein

Örnekler

MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi

Değ

işik

tip

te t

üm

ör

anti

jen

leri

ek

spre

se e

den

tü

mö

r h

ücr

eler

iKarsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler

Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon

Mutasyona uğramış p53

T hücre yanıtı yok

Normalöz protein

Mutasyona uğramış

öz protein

onkogen veyamutasyona

uğramış tm supresörgen ürünü

Örnekler

MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi

Değ

işik

tip

te t

üm

ör

anti

jen

leri

ek

spre

se e

den

tü

mö

r h

ücr

eler

iKarsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler

Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon

Mutasyona uğramış p53

Tirozinaz, gp100, MART

MAGE, BAGE protein

Normalöz protein

T hücre yanıtı yok

Mutasyona uğramış

öz protein

onkogen veyamutasyona

uğramış tm supresörgen ürünü

Öz-proteinin aşırı veya

aberan ekspresyonu

Örnekler

MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi

Değ

işik

tip

te t

üm

ör

anti

jen

leri

ek

spre

se e

den

tü

mö

r h

ücr

eler

iKarsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler

Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon

Mutasyona uğramış p53

Tirozinaz, gp100, MART

MAGE, BAGE protein

Cx ca: HPV E6, E7

Lenfoma: EBV EBNA

proteinleri

T hücre yanıtı yok

Normalöz protein

Mutasyona uğramış

öz protein

onkogen veyamutasyona

uğramış tm supresörgen ürünü

Öz-proteinin aşırı veya

aberan ekspresyonu

Onkojenikvirüs

Anti-tümör T hücre yanıtının

başlatılması

Anti-tümör CTL yanıtının efektör evresi

Tümör antijeni

Fagosite edilmiş tümör hücresi

CD4+yardımcı

T lenfositler

sitokinler

Tümöre özgül CD8+ CTL tümör hücresini tanır

Tümör hücresinin öldürülmesi

İmmün Sistemden Kaçış

• Tümör büyüme hızı

• Tm antijenlerinin öz-antijenlerden farkı

• Antijenden yoksun varyantlar– Aj ekspresyonunun durdurulması– MHC sınıf I moleküllerin ekspr. durdurulması

• İmmün yanıtı baskılayan molekül üretimi (TGF- β)

Tümör hücresi

Tümör antijeni

Tümör antijenine özgü T hücresi

T hücresinin tümör antijenini tanıması

T hücresini etkin kılar

MHC molekülü

Anti-tümör İmmünite

Tümör hücresi

Tümör antijeni

Tümör antijenine özgü T hücresi

T hücresinin tümör antijenini tanıması

T hücresini etkin kılar

MHC molekülü

Anti-tümör İmmünite

Tm hücresinin antijen yoksun varyantı

TümörünT hücresi tarafından

tanınmaması

Tümör Antijeni yapımında yetersizlik

Tümör hücresi

Tümör antijeni

Tümör antijenine özgü T hücresi

T hücresinin tümör antijenini tanıması

T hücresini etkin kılar

MHC molekülü

Anti-tümör İmmünite

TümörünT hücresi tarafından

tanınmaması

Sınıf I MHCyoksun Tm hücresi

TümörünT hücresi tarafından

tanınmaması

Tm hücresinin antijen yoksun varyantı

Tümör Antijeni yapımında yetersizlik

MHC genleri ve antijen işleme

için gerekli genlerin

mutasyonu

Tümör hücresi

Tümör antijeni

Tümör antijenine özgü T hücresi

T hücresinin tümör antijenini tanıması

T hücresini etkin kılar

MHC molekülü

Anti-tümör İmmünite

TümörünT hücresi tarafından

tanınmaması

hücresi

TümörünT hücresi tarafından

tanınmaması

İmmün baskılayıcı sitokinler

T hücresi Aktivasyonunun

inhibisyonu

Sınıf I MHCyoksun Tm hücresi

Tm hücresinin antijen yoksun varyantı

Tümör Antijeni yapımında yetersizlik

MHC genleri ve antijen işleme

için gerekli genlerin

mutasyonu

İmmün baskılayıcı proteinlerin

yapımı

• “İmmünoterapi” terimini gündeme

getirmiştir

• Vücudumuzun her patojen’e karşı

etkin antikor husule getiremediği

durumlarda bünyemizi savunan

sisteme yardımcı olacak yeni

kemoterapötik ajanlar sentez

etmeliyiz

Paul Ehrlich (1854-1915)

1908 Nobel

1. Non-spesifik İmmünoterapi

2. Spesifik İmmünnnnnnn i

İmmünoterapi

Non-spesifik immünoterapi

Tedavi: Mesane kanseri

• Bacillus Calmette Guerin (BCG)

Canlı atenüe mycobacterium

BCG Makrofaj

IL-1 Aktive T-lenf / NK

BCG hipersensitivite reaksiyonu

• Sitokin Tedavisi

- Interferon

- IL- 2 ; IL-4- TNF

Viral enfeksiyonlarn n nn nKanser

*Multipl myelom*Osteosarkom*Meme kanseri*Serviks kanseri

nnnsifik İmmünoterapi

Tümör hücreleri

Tümör hücresi lizatı

Tümör Antijenleri

Hastalarda immün yanıtın indüksiyonu = aktif immünizasyon

Tümör Antijenleri

TÜMÖR ANTİJENLERİ İLE YÜKLÜ DENDRİTİK HÜCRELER İLE AŞILAMA

Tümör antijenleri ile yüklü Dendritik hücreler

T hücreTümöre özgülT hücrelerininAktivasyonu

DNA immünizasyonu

Tümör antijenini kodlayan genin izolasyonu

plazmid

hasta

Tümöre özgülT hücrelerininAktivasyonu

T hücre

Tümör Antijenini kodlayan cDNA eksprese

eden plasmid

Tümör antijenini eksprese eden plasmid

ile transfektedendritik hücreler

DNA veya TRANSFEKTE DENDRİTİK HÜCRE İLE AŞILAMA

Tümör antijeniniüreten APC

EŞ-UYARANLAR veya IL-2 EKSPRESE EDEN TÜMÖR HÜCRESİ İLE AŞILAMA

Tümöre özgülT hücrelerininAktivasyonu

CD8+

T hücre

Lenfosit eş-uyaranı (örneğin B7) veya IL-2 geni ile transfekte tümör hücresi

IL-2, tümöre özgülT hücrelerinin çoğalmasını ve

başkalaşımını arttırır

B7 eksprese edentümör hücresitümöre özgül

T hücresini uyarır

B7

IL-2

TÜMÖRE ÖZGÜL CTL KLONU ÜRETİMİ

melanom

Mononükleer hücreler

Tümör hücreleri Melanom

Hücre dizisi

Melanom ve MNH’lerineş-zamanlı kültürü

Tümör aşısı uygulamaları

• İlk klinik deneyimler 1990’lı yılların ortalarında başlatılmış, ilk olarak bir malign melanom vakası sunulmuştur

• İleri evre meme kanserli 10 hastada HER-2 neu peptit ile uyarılan Dendritik Hücreler ciltaltı uygulanmış

• Levy ve ark. folliküler lenfoma ve myeloma vakalarında DH aşısı uygulamış

• Renal hücreli kanserli vakada tümör hücresi ile uyarılmış DH, İV olarak verilmiş

TEŞEKKÜRLER

fahri.sahin@ege.edu.tr