Tumores Neuroendocrinos

Terapia con radiofármacos

Selección de pacientes

Evaluación pre y post tratamiento

Protocolos

Dra. Pilar Orellana B.

Profesor Asociado

Unidad de Medicina Nuclear. Departamento de Radiología

Pontificia Universidad Católica de Chile

Cronograma

• Fundamentos

• Selección de pacientes

• Evaluación pre y post tratamiento

• Protocolos actuales

• Perspectivas Futuras

Cronograma

• Fundamentos

• Selección de pacientes

• Evaluación pre y post tratamiento

• Protocolos actuales

• Perspectivas Futuras

Tumores Neuroendocrinos

• Relativamente raros

• 2-3/100,000 nuevos casos anuales

• Crecimiento lento : alta prevalencia

• Incluye – Tumores carcinoides

– Tumores neuroendocrinos pancreaticos (islet cell tumours: non-functional; insulinomas; gastrinomas; glucagonomas)

– Cancer medular de tiroides

– Paragangliomas

– Feocromocitomas

• Más frecuentes intestino delgado y apéndice

Epidemiología

rising incidence & prevalence (~ 5/100000) - the majority Israel: 300 new NETs/year

Modlin I., Oberg K. et al, Lancet Oncology, 2008

Terapia NET

o Cirugía es la única forma de curación

o Enfermedad metastásica pobre respuesta a tratamientos

oncológicos convencionales

• Cirugía

• Quimio-embolización

• Terapia con drogas

– Tratamiento sintomático

– Tratamiento antiproliferativo

• Terapia antihormonal (Sandostatin)

• Bioterapia (Sandostatin + Interferon)

• Citotóxicos

• Terapia de receptores con péptidos marcados (PRRT)

Distribucion de Receptores- SST en NETs in vitro

• Gastrinoma, Glucagonoma 100 %

• Insulinoma 72%

• Carcinoides 88%

• Paraganglioma 92 %

• Cáncer Medular de Tiroides 38 %

• Ca. Pulmonar Células Pequeñas 57 %

• Feocromocitoma 73 %

receptor status

Reubi et al. JNM 1999 adapted from Curr Med Chem 2000

Porque Terapia con PAS ?

• Relación background tumor alta

• Imágenes diagnósticas con PAS marcados

pueden utilizarse para eligir pacientes

suceptibles de terapia.

• Existe en la actualidad disponibilidad de

moléculas marcadas.

Radioterapia con Péptidos Marcados

• Presencia de receptores de somatostatina (SSR) en la

membrana celular de tumores neuroendocrinos.

• Péptidos radiomarcados análogos de la SST permiten de

manera no tóxica el control tumoral.

•Radiación entregada específicamente a las

células con SSR.

• Tejido normal protegido

Tratamiento de TNE con

radiofármacos

• 1980’s I131-MIBG gránulos secreción CA

• 1994 In111 –Pentatreotide

• Fines 90’s Y90-DOTA-TOC

• 2000’s Lu177-DOTA-TATE

Receptores

Somatostatina

Péptidos Análogos de Somatostatina

• ¿Isótopo?

• ¿Quelante?

• ¿Péptido?

Diseño de un Radiofármaco Específico

Antigeno

Avidina

Receptor

Somatostatina-R

Ac. Monoclonal

Biotina

Ligando

Octreotido

Unión

funcional

Ligando

quelante metálico

DOTA

Citotóxico

Radionucleidos

In-111 Y-90

Lu-177 Ga-68

Tc-99m Re-186

Cu-64 Cu-67

Ag-111 Au-199

Receptor sst2

[DOTA0-Tyr3]-octreotide

111In

68Ga (β+)

90Y

177Lu

péptido

unión

radionucleido blanco

Radioisótopos de uso terapéutico

In 111

Y90

Lu177

Péptidos Análogos de Somatostatina

Diferentes péptidos

Diferente comportamiento

Diferente afinidad por SSR

DOTATATE DOTANOC

Kam R, et al

DOTATATE vs DOTANOC

Captación

Bazo, hígado, riñón: =

Tumoral > 4 veces

Tiempo residencia tumor > 2.1

Retención corporal total <

< toxicidad médula ósea

¿Que radiofármaco?

Múltiples variables

• Propias del radiofármaco

• Características tumorales

• Regulaciones locales

• Recursos humanos capacitados

• Costos

Cronograma

• Fundamentos

• Selección de pacientes

• Evaluación pre y post tratamiento

• Protocolos actuales

• Perspectivas Futuras

Criterios para terapia con PRRT

• TNE inoperables y/o metastásicos

• Expresion de receptores

–Alta afinidad

–Alta densidad ?

–Distribución homogénea ?

• Tumores radiosensibles

Criterios de Inclusión

• TNE inoperable/metastásico

• Tumor neuroendocrino metastásico con

sobreexpresión de receptores de

somatostatina

• Creatinina plasmática <1,5 mg/dL

• >100.000 plaquetas

• Sobrevida estimada > 6 meses

• Autovalente

Criterios de Exclusión

• Mielosupresión

• Compromiso tumoral médula ósea

• Insuficiencia Renal

• Compromiso hepático extenso

• Embarazo/Lactancia

• Paciente no autovalente

• Incapacidad de dar consentimiento

informado

• Qumioterapia 6 semanas previas

Evaluación Post-terapia

• Respuesta sintomática

– Karnofsky

– QoL

• Respuesta Hormonal

– Serotonina Plasmática

– Cromogranina A

– 5 HIAA urinario

• Respuesta Tumoral

–WHO - SWOG

–RECIST - PERCIST

Evaluación Post-terapia

• A las 4 semanas

–Hemograma

–Recuento plaquetas

–Creatinina Plasmática

–Perfil hepático

• ¿Imágenes?

IMÁGENES EN TNE

• RNM

• TAC

• Medicina Nuclear

– In111 Octrotide

– I131 MIBG

–Tc99m Hynictoc

–Ga68 DOTATATE

In111 Octreotide

–Análogo somatostatina

–Alta afinidad por SSR2

y SSR5

–Sensibilidad 50-75%

Tc99m-HYNIC-TOC

Ga68 DOTATATE

Problemas con el uso del criterio “RECIST“

(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) de OMS en la

evaluación de respuesta terapéutica

-1 ó 2 dimensions solamente

- ¿Cuál es la cantidad de tumor vital?

RECIST PERCIST

(PET RESPONSE CRITERIA FOR SOLID

TUMORS)

J. Nucl. Med. 2009;5 (Suppl):122S-150S

Cronograma

• Fundamentos

• Selección de pacientes

• Evaluación pre y post tratamiento

• Protocolos actuales

• Perspectivas Futuras

Protocolos Actuales PRRT

• Múltiples

• Similitudes

• No estandarizados

• Diferentes Isótopos, Péptidos

• Diferentes dosis

• Diferentes esquemas de administración

Protocolo PUC

• Exámenes evaluación

– Hematológica

– Renal

– Hepática

• Evaluación Cardiológica

• Suspensión octrotide

• Consentimiento Informado

• Dos vías venosas permeables

• Pretratamiento con corticoides e.v. y antiheméticos.

• Sandostatina subcutánea SOS

Protocolo PUC

• Protección renal

• Infusión endovenosa del RF en 30 minutos.

• Obtención de imágenes a las 24 h.

• Control hematológico, renal y hepático a las 4

semanas.

• Serotonina intraplaquetaria a las 4 semanas

• Repetir dosis a los 2 meses

• 4 dosis

Protección Renal

Solución aminoácidos al 5% (1500 cc) + Suero Ringer

Lactato (500 cc), a pasar en 4 horas, 30 min antes de

la dosis y 3.5 hrs después.

1 ampolla de Sulfato Magnesio / 500 cc de solución de

aminoácidos.

• Gelofusine:

• 1 ml/Kg de peso a infundir en 10 minutos

inmediatamente antes de la dosis.

• 0,02 ml/Kg/min en infusión por 3 horas, a iniciar

después de terminada la administración del

radiofármaco

•Ausencia estudios randomizados

•16 artículos; 5 péptidos

•Diferentes TNE

•Sobrevida promedio: 16 m - 46m

•Mejoría calidad de vida

Respuesta Tumoral Observada en PRRT

Van Vliet et al. Neuroendocrinology 2012; Jan 10

Efectos Colaterales

Kwekkeboom et al., J Nucl Med 2005; 46:62S-66S

Efectos Colaterales

• Agudos

– Náuseas 25%

– Vómitos 10%

– Dolor abdominal 10%

• Tardíos

– Nefrotoxicidad 9%

– Depresión médula ósea 4%

• Efectos tardíos severos raros.

Efectos Colaterales

Directamente relacionados con

Dosis

Radiofármaco

Edad > 70 años

Quimioterapia previa

Clearance creatinina < 60 mL/min

Metástasis Oseas

Enfermedades Concomitantes: HTA, DM

Dosimetría (mGy/MBq)

Lu177 DOTATATE Y90 DOTATOC

Riñónes 0.9 + 0.3 1.06 + 10.3

Bazo 1.2 + 0.5 1.5 + 19.6

Hígado 0.3 + 1.0 0.1 + 2.6

Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31:1257

Radiopharm 2007; 22:406

Cronograma

• Fundamentos

• Selección de pacientes

• Evaluación pre y post tratamiento

• Protocolos actuales

• Perspectivas Futuras

Perspectivas Futuras

• Dosimetría

• Repetir ciclos

• Uso combinado (Y90/Lu177; péptidos)

• Uso de quimioterápicos radiosensibiladores

• Tratamiento intraarterial

Conclusiones

• En tumores neuroendocrinos metastásicos y/o

inoperables, la terapia con pèptidos análogos de

somatostatina es una alternativa real, con baja toxicidad

renal, hepática y hematológica y buena tolerancia.

• La mayoría de los pacientes sintomáticos (síndrome

carcinoide) presentan remisión de sus síntomas y/o

respuesta tumoral variable.

• En un gran número de países de nuestra región existe el

recurso humano y la infraestructura para implementar

PPRT.

Radioactive Art by Lulu ‘radiation can be your friend’

GRACIAS