Embed Size (px)
Citation preview
2
Kurssin rakenne
Tuotekehitys (TK)TK:n tehtävät ja organisaatioRaaka-aineetFormulointi ja prosessirTuotteen säilyvyysToimivuusSWOTProjekti
Trouble shootingOngelmia tuotteissa
Systemaattinen ideangenerointi
KoesuunnitteluEsikokeet2n ja 3n kokeetCCDMixture Design
TulosanalyysiPNSKorrelaatioanalyysiHajontakaaviotAskeltava regressio (MLSR)Graafinen optimointi
3
Oppimateriaali
• Luentokalvot• Julkaisuja
4
Asioita
• Tuotekehitys – mitä se on, Tuotekehityksen tavoitteet• Lääketehtaan organisaatio, keskushallinto ja toimitusjohtaja,
johtoryhmä, markkinointi, henkilöstöhallinto• Tutkimus lääketehtaassa• Tuotekehitystoimi• Laatu• Kustannustehokkuus• SWOT analyysi• Projekti ja projektin seuranta
5
• Monitieteisyys• Farmaseuttisen tuotekehityksen tehtävä• Preformulointi,• Vaikuttavan lääkeaineen muoto• Apuainevalinnat, valmistusprosessin valinta• Rekisteröintidokumentaation tuottaminen• Valmistusohje• Säilyvyystutkimukset• Analytiikan kehittäminen• Alkuperäismolekyyli vai rinnakkaisvalmiste• Lääkevalmisteen kliiniset tutkimukset• Tuotantotoiminnan huomioonottaminen• Osaamisryhmät• Trouble shooting
• Koesuunnittelu• Tulosanalyysi
6
Tuotekehityksen tavoite
• Aikaansaada myytävä tuote• Muokata uusia ideoita valmiiksi myyntituotteiksi• Kehittää lääkekoostumuksia ja valmistusprosesseja• Toisin kuin tutkimus (joka on kiinnostunut vain uuden
tiedon tuottamisesta) tuotekehitys on kiinnostunut tiedon soveltamisesta
”tuotekehittely”
7
Puhutaan lääketehtaan organisaatiosta
• mikä on organisaation tavoite?
• linjaorganisaatio• matriisiorganisaatio
Pikaharjoitus (10 min): laadi farmasian tiedekunnan organisaatio
8
Lääketehtaan esimerkkiorganisaatio, mitä puuttuu?
Toimitus-johtaja
Henkilöstö-hallinto
Talous-hallinto
Laadunjohtaminen TuotantoTuotekehitysTutkimusMarkkinointi
Suunnittelu
Sihteeristö
Asiantuntijat
Esikunta Organisaatio
Suunnittelu
Asiantuntijat
Osasto 1
Osasto 2
Osasto N
Erityisasiat
Tukitoimet
9
Keskushallinto ja toimitusjohtaja ja johtoryhmä
• omistajat• taloushallinto• strateginen suunnittelu
• toimialakartoitus
10
Markkinointi
• markkina-aluejako• tuotejako
• markkinatutkimus• 7 vuoden break even
point
7 vuotta
AikaTu
otto
Tapp
io
11
Henkilöstöhallinto
• henkilöstöjohtaja• työhönotto
• kaikkien käytössä oleva tukitoimi• riitatilanteet
• positiivisen ja negatiivisen palautteen antaminen
12
Tutkimus lääketehtaassa
• uuden molekyylin keksiminen / kehittäminen• valtava tuotto-odotus• suuri riski• onko tämä ”veikkaamista” kun
• Sydänlääkeprojektissa syntyy hevosen nukahtamislääke• Viagra keksittiin kun asiakkaat eivät
palauttaneet käyttämättömiä lääkkeitä
13
Viagra – unsuccessful project
• “-- when it proved to be ineffective as an antianginal, and only good luck and sharp-eyed clinical investigators saved it from the scrap heap of dead-end drug candidates.”
• “Viagra wasn't even a glimmer in Pfizer chemist Nick Terrett's eye when he joined a project in 1986 to help develop a lead compound for the treatment of hypertension.”
14
Tuotekehitystoimi
• myyntituotteen aikaansaaminen• uusi molekyyli• tunnettu molekyyli (rinnakkaisvalmiste)
• usean tieteen yhtyeenliittäminen• nopeus• laatu• farmaseuttinen kehitys• analytiikka• rekisteröinti
15
Laatu
• Mitä laatu on?• Viranomaislaatu on aina minimilaatu• Minimilaadun päälle rakennetaan kilpailukykylaatu• Alan laatujohtaja ja perässähiihtäjät
• Pitää olla mitattavissa• Oman toiminnan kehittäminen• Dokumentaatio yms.
16
Mitä laatu on
• Ideologia• Tapa jatella ja toimia• Miten kehitän toimintaani niin, että aikaan saan
parempaa• tulosta• enemmän tulosta niukoilla resursseilla• osaan toimia ryhmässä
• Miten toimin laadukkaasti
17
Laatu
• Suunnitellaan asiakasta varten• Laadun ohjaus, suunnitellaan prosessit siten että
saadaan haluttu laatu• Laadun parantaminen on oltava jatkuvaa (tuotteet
vanhenevat)
18
Laadun tunnusmerkkejä
• Suorituskyky, hyödykkeen perusominaisuudet• Lisäominaisuudet• Luotettavuus• Yhdenmukaisuus• Kestävyys• Huollettavuus• Esteettisyys• Mielikuva
19
Kustannustehokkuus
• Tuotekehityksen tuottamien uusien tuotteiden pitää kattaa jo syntyneet kustannukset– tutkimustyö– kehittämistyö– markkinointityö– investoinnit– hallinto– jne.
• Miten mittaat tuotekehitystyön tehokkuutta ?
20
Kustannustehokkuus
• Pohdi kehittäessäsi uutta valmistetta• Tila- ja laiteinvestoinnit• Energian kulutus• Työvoiman tarve• Apuaineiden hinnat• Pakkausten aiheuttama kustannusvaikutus (hankintahinta,
kuljetus, varastointi)
• Miten suurilla riskeillä voidaan toimia• miten riskejä voi hallita• SWOT -analyysi
21
Kustannustehokkuus
• Mitä odotetaan ja mitä tavoitellaan• Miten realistista tämä kaikki on• Miten paljon odotuksissa ja tavoitteissa on eri
yksilöiden ja organisaatio-osien henkilökohtaisiatavoitteita, jotka eivät tue kokonaisuutta
• Onko kaikki asiat ratkaistavissa• Pitääkö kaikki asiat aina ratkaista
22
SWOT -analyysi4-kenttäanalyysi
STRENGTHS WEAKNESSESVAHVUUDET HEIKKOUDET
OPPORTUNITIES THREATSMAHDOLLISUUDET UHAT
Pikaharjoitus (10 +10 min): FARMASIAN TIEDEKUNNAN PROVIISORIKOULUTUS
23
Monitieteisyys
• kemia (yleinen ja epäorgaaninen, orgaaninen, polymeeri, pinta- ja kolloidi, fysikaalinen)
• fysiikka (sovellettu, kiinteä olomuoto, termodynamiikka, kvanttimekaniikka, sähköoppi, suurejärjestelmä)
• matematiikka (perusalgebra ja geometria, differentiaali- ja integraalilaskenta, lineaariset diff.yhtälöt, matriisilaskenta, koordinaatistot, muutamat erikoisfunktiot)
• insinööritieteet (prosessitekniikka, materiaalitekniikka, aineen muokkaus)
• biologiset tieteet• lääketieteet
• luetteloa voi jatkaa katsontakantaa sopivasti muuttamalla
24
Monitieteisyys -luonnontieteen malli
1. Matematiikka– tieteen tarkka, havaitsijasta riippumaton kieli– nopea ja tehokas esitystapa
2. Fysiikka– suurejärjestelmä– mittaamisen teoria
3. Kemia– aineen rakennetta (atomien ja molekyylien väliset vuorovaikutukset)
käsittelevä tiede– ”elektrodynamiikkaa - ei mitään muuta”
4. Sovellettu farmaseuttinen tiede
25
Farmaseuttisen tuotekehityksen tehtävä
• Lääkevalmisteen kehittäminen– koostumuksen tuottaminen– prosessin kehittäminen– pakkauksen valinta/kehittäminen
• Raaka-aineiden ja tuotteen laatuvaatimusten asettaminen
• Tuotteen säilyvyyden osittaminen
Pikaharjoitus (15 min) : Miten kehitän ASA tabletin?
26
Vaikuttavan lääkeaineen muoto
• hiukkaskoko• kidemuoto, kidepuhtaus• hydraatti• suola• sekakide• kideasu• kiteisyysaste• puhtausaste
27
Apuainevalinnat
• mitkä apuaineet• apuainemäärät• seossuhteet• onko apuaineesta erityismuotoja
• suorapuristusaineet• erityisen puhdas aine
• miten tämä kaikki tehdään
28
Valmistusprosessin valinta
• onko olemassa useita järkeviä valinnaisia prosesseja• suorapuristustabletti• erilaisten rakeistusten käyttö• vaihtoehtoisten sterilointimenetelmien käyttö
• tuotantotehokkuus• uusi vai vanha valmistustekniikka• kuka tekee valinnat ja millä perusteella
29
Rekisteröintidokumentaation tuottaminen
• Development Pharmaceutics• Koostumus ja valmistus• Analytiikka• Validoinnit
• Rekisteröintiyksikkö?• Vastuunalainen johtaja?
30
Säilyvyystutkimukset
• Raaka-aineet• Lääkevalmiste• Erilaiset pakkausvaihtoehdot
• Ellei riittävää säilyvyyttä saada aikaan ei tuotteen kehittämistä kannata jatkaa
Pikaharjoitus (15 min): Miten säilyvyysseurantatutkimukset tehdään
31
Nopeutetut säilyvyysseuranta-tutkimukset: Arrheniuksen malli
k = A exp (-Ea/RT)ln k = ln A - Ea/RT
T k______________700 0.011730 0.035760 0.105790 0.343810 0.789840 2.17910 20.01000 145
1/T
ln k
Ea= 184 kJ/molA = 5.3 1011 mol/dm3 1/s
32
Analytiikan kehittäminen
• raaka-aineet• valmiste• eristäminen biologisesta näytteestä (kudos,
veri, virtsa)• säilyvyysseuranta-analytiikka• analyysimenetelmien validointi
• kemiallinen, fysikaalinen ja mikrobiologinen
33
Alkuperäismolekyyli vai rinnakkaisvalmiste
• rinnakkaisvalmiste on kopiotuote, joka muistuttaa mahdollisimman paljon jo markkinoilla olevaa tuotetta
• apuainevalinta• valmistustapa (sekoitusjärjestykset yms.)• prosessin valinta• säilyvyys• usein tehdään olemassa oleville tuotantolinjoille
• alkuperäismolekyylin koko hoitopotentiaalin hyödyntäminen vaatii aivan erityistä innovatiivisuutta
34
Lääkevalmisteen kliiniset tutkimukset
• Kyseessä on usein kliininen analyysi, jossa vain todetaan, miten tuote toimii
• Tuotteen laatu (hyvä tai huono) luodaan farmaseuttisessa tuotekehityksessä
• Kliinisessä tutkimuksessa valmisteen LAATU ei enää parane
35
Tuotantotoiminnan huomioonottaminen
• Useat valmisteet kehitettään olemassa olevaa tuotantoa (tilat, laitteet) ajatellen
• Uudet alkuperäismolekyyliin perustuvat valmisteet pitää ehdottomasti kehittää ”molekyyliperustaisesti”
Pikaharjoitus 10 min: Uuden inhaloitavan lääkevalmisteen kehittäminen
36
Myynti/markkinointi
• Tuotekehityksen tekemät tuotteet pitää voida myydä voitollisesti
• Tuotekehitysprojekteja ei käynnistetä ilman markkinatutkimuksia ja yhteistyötä markkinoin kanssa
• Asiakas
Pikaharjoitus (15 min): Millainen tuote myy?Voiko hyvän tuotteen myynnin pilata?
Voiko huonosta tuotteesta tulla menekkituote?
Markkinointipohdintaa
• tuoteidea sinällään ja sen uutuus• olemassa oleva tieteellinen näyttö• olemassa olevat asiantuntijalausunnot• indikaatioalueet• IPR (intellectual property rights)• patenttitilanne• sopimusasiat• markkinatilanne, markkina-alue• argumentit (oman kilpailuetu), USP (Unique Selling Proposition)• koko kilpailutilanne• kohderyhmät• lähivuosien myyntiennuste, tuotteen koko elinkaari ja elinkaaren vaatimat
uusinvestoinnit• kokonaistuotto-odotus• tuotteen lanseerausajankohta• markkinointikanava• yhteistyökumppanit• koko logistiikka (osto, varastointi, myynti)• tarvittavat laatujärjestelmät.
38
Valmistusohje• Alustava valmistusohje tuotannolle• Scaling up -toiminnasta vastaa joko tuotekehitys, tuotanto tai
sitten aivan oma organisaationsa• Lopullinen valmistusohje syntyy prosessivalidoinnissa (3
tuotantoerää) tai myöhemmin
Pikaharjoitus (15 min): Onko 3 tuotantoerää riittävä osoitus? Ellei, niin mitä pitää tehdä?
39
Rekisteröintidokumentaatio• Kuka tekee, mitä ja miten
• Farmaseuttis-teknologista kehitystyötä tekevä organisaatio• Projektipäälliköt yksiköineen• Rekisteröintiorganisaatio• Miten tieto välitetään (mitä tietoa missäkin on)
40
Projekti
• Tavoite• Merkittävän iso• Oma budjetti• Ryhmä tekee sen
• johtoryhmä (esittelijänä projektipäällikkö)• projektipäällikkö• projektiryhmä (vetäjänä projektipäällikkö)
• Aikataulu• Toimintaa seurataan• Voi muuttua matkan aikana• Alkaa ja päättyy• Raportointi
41
Projektin seuranta
• Gantt –kaaviot• Pert verkot• Kustannusseuranta• Tarkistuspisteet (milestones)• Raportoinnin merkitys
42
”Laatupainotettu” ja ”aikataulupainotettu”projekti
• Manhattan -projekti ja kenraali Groves / Oppenheimer
• Hubble -teleskoopin peili• 1990 teleskooppi asennettiin kiertoradalle• 1993 korjattiin asettamalla korjaava kamera
• Lääkevalmiste
”Laatu – Aikataulu – Kustannukset”
43
Edward Teller(1908-2003)
Robert Oppenheimer (1904-1967)
Kenraali Leslie Groves (1896-1970)
44
• Hubble avaruusteleskooppi lähetettiin avaruuteen vuonna 1989. • Havaittiin, että pääpeilin hionta oli epäonnistunut (spherical aberration).
Perkin Elmer –yhtiön tekemä peili oli kertoimella 35 yli laatukriteerien.• Tehtiin huoltolento vuonna 1993.
Hubble teleskoopin pääpeilin hiontavirhe
45
Systemaattinen ideangenerointi
• uusien ideoiden systemaattinen tuottaminen
• useita erilaisia aivoriihimenetelmiä
• käytä vaikeille ongelmille
• Suomalainen lääketeollisuus ei ole tyypillisesti käyttänyt
Pikaharjoitus (30 min): Yksinkertainen aivoriihi: Uusi lääkevalmiste
46
Tuotekehitystyö hoidetaan usein projektina
• markkinatutkimukset• lääkeaineannos määrätään alussa• lääkemuodot määrätään alussa• kustannuslaskenta• projektipäällikkö vastaa kehitystyön etenemisestä (kuka se on ja
mistä se saadaan?)
• toimii hyvin suurille hankkeille
47
Preformulointitutkimukset• kirjallisuustiedon kokoaminen
• lääkeaineen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet• tiedot lääkeaineen imeytymisestä ja farmakokinetiikasta• tunnetut yhteensopimattomuudet
• yhteensopimattomuuskokeet– kaikki 1:1 puristeet– XPRD, DSC, IR, Raman
• kideominaisuudet
• prosessoitavuus
Pikaharjoitus (15 min): Erytromysiinitabletin (250 mg) preformulaatiotutkimus
48
Koostumuksen kehittäminen• Raaka-ainevalinnat• Raaka-aineiden fysikaalinen muoto (kidemuoto, kideasu, kiteisyys,
hiukkaskoko, hiukkasmuoto,...)• Useiden raaka-aine-erien testaus• Alustavat pienkokeet• Varsinainen formulointi
Pikaharjoitus (15 min): Miten kehitän infuusionesteen koostumuksen.
49
Prosessin kehittäminen• Pilot -mittakaavan kokeet• Prosessin kehittäminen• Vaihtoehtoiset prosessitestaukset systemaattisesti
• Mittakaavatutkimukset systemaattisesti• Edellyttää instrumentoinnin ja tietoa tiedonhallinnasta
Pikaharjoitus (15 min): Kehitä (tutki) autokalavointiprosessintoimivuutta
50
Tuotantoon soveltaminen
• Tuotteen siirtäminen tuotekehityksestä tuotantoon
• Mittakaavatutkimukset• Prosessivalidointi• In-prosessi kontrollit• Valmistusohje tuotannolle
Pikaharjoitus (15 min): Miten hoidan 500 mg ASA tabletin tuotantoon soveltamisen
51
Trouble shooting
• Tuotteet pitää kehittää niin, että niiden tuotantovarmuus on suuri
• Tuotannossa ilmenee kuitenkin aina ongelmia• Trouble shooting -työ on yhteistyötä
• tuotanto• tuotekehitys• prosessitutkimusyksikkö• analyyttiset yksiköt
Pikaharjoitus (15 min): Miten vähennän trouble-shooting työtä.
52
Osaamisryhmät
• Suurlääketeollisuudessa on perustettu oikeita osaamisryhmiä, kuten
• Jauheteknologia• Puristusteknologia• Päällystysteknologia• Pienpartikkeliteknologia
• Haalitaan kokoon tietoa• Ei pyritä suoraan tuotteeseen• Osaamisryhmien tietoa käytetään omissa
tuotekehitysprojekteissa• projektit
53
Raaka-aineiden ja lääkeaineiden laatuvaatimukset
• farmakopean aine (Ph.Eur, USP, BP)• uusi aine (lääkeaine)• uusi aine (apuaine)
Pikaharjoitus (15 min): Aseta alustavat laatuvaatimukset uudelle tabletintäyteaineelle, ”joka on lähes mikrokiteisen selluloosan kaltainen”
54
Koesuunnittelu ja tulosanalyysi
• Tavoitteena järkevien kokeiden tekemien
• Kokeita riittävästi, mutta ei liikaa
• Tutkijan kokemus on tärkeää• Raaka-ainevalinnat• Päämuuttujien ja vasteiden valinnat
• Tulokset pitää analysoida
• Viranomaisdokumentti ei ole tulosanalyysi
55
Yhteenveto
• Farmaseuttinen tuotekehitys on vaativa alue: tieteellinen tieto ja tulosvastuu
• Formulointi luo laadun• Vaatii usean tieteenalan yhtyeensitomista (kemiatieteet,
insinööritieteet, fysiikan useat osa-alueet, jne)• Vaatii formaalista tietoa (fysikaalinen todellisuus - mikä on
mahdollista)• Vaatii kokemusta (”miten suuri työ tämä tai tämä on”)• Maailma muuttuu, joten tuotekehityksen pitää koko ajan itse
kehittyä
Jouko Yliruusi Syksy 2009
Lisäpohdintaa
Tehtävä 1. Lääkeaineen liukoisuuden lisääminen tuottamalla nanohiukkasia
Väittämä: Lääkeaineen liukoisuus lisääntyy kun hiukkaskokoa pienennetään (Gibbs-Kelvinin teoria).
Etsi tieto kirjallisuudesta. Esitä teoria lyhyesti ja laske taulukko, miten eri lääkeaineiden liukoisuus lisääntyy hiukkaskokoa pienennettäessä
nanomittakaavaan.
Tehtävä 2. Tuotteen säilyvyyden ennustaminen
Oletetaan, että tietty ASA valmiste hajoaa 20 C:ssa todellisuudessa 1.25 prosenttia vuodessa. Missä vaiheessa säilyvyysseurantakokeita voidaan tehdä luotettava ennuste tuotteen kelpoisuusajalle, kun pitoisuuden pitää olla vähintään 95.0 %.
Oletetaan, että ao. tuotteen sisältämän lääkeaineen hajoaminen noudattaa ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa. Tehdään säilyvyysseurantakokeet neljässä lämpötilassa 20, 40, 60 ja 80 C. a) Kun hajoamisen havaitsemisen kokonaisvirhe on 3 %b) Kun hajoamisen havaitsemisen kokonaisvirhe on 0.5 %
Tässä ao. kokonaisvirhe sisältää itse analyysivirheen, otantavirheen ja populaation sisäisen varianssin (eli tuotteiden ominaisuuksien virheet).
Tehtävä 3. Autoklavointi
Steriloidaan 1000 ml 0.9 % NaCl lasipulloja autoklaavissa. Pullojen täyttötilavuus on noin 90 %. Tehtävänä on kehittää höyrysterilointiohjelma, jolla saadaan aikaiseksi Fo -arvo 12.
Autoklaavin painekammion massa on 5000 kg ja se on haponkestävää terästä. Autoklaavissa steriloidaan kerrallaan 1000 kpl yhden litran lasipulloa. Yksittäisen tyhjän lasipullon massa on 300 grammaa.
Hahmottele yhteen kuvaajaan tai aikajanalle Autoklaavin kammion lämpötila.
Autoklaavin kammion paine.
Steriloitavan pakkauksen lämpötila.
Paine lasipullossa (suhteessa kammion paineeseen).
Tehtävä 4. Tabletin pakkaus
Elämme vuotta 2020 sinun pitäisi pakata uuden lääkevalmisteen FUTRAGIA tabletit, jotka eivät kestä happea. Mitä materiaalia käyttäisit ja miksi?
Grafeeni
Polyeteeni
Polypropeeni
PVC
Moni-kerrosrakenne
Jokin aivan muu ratkaisu
Tehtävä 5. Jauhe & tabletti
a) Jauheen sekoittaminen. Vaikuttavaa ainetta on 10 mg pitää saada tasa-aineiseksi perusjauheeseen, jota on 10 kg. Miten kehität tuotteen.
b) Tabletin puristaminen kahdesta lääkeaineesta, jotka kovat kemiallisesti yhteensopimattomia (esierkiksi happo ja emäs).
Tehtävä 6. Valitus & suspension kehittäminen
a) Lääketehtaaseen tulee valitus. Psykiatrisessa sairaalassa on tapana jaella klooripromatsiinisuspensioannokset annosmittoihin lääkkeiden aamujakelua varten jo illalla. Yön aikana kiintoaines laskehtii annosmukin pohjalle ja potilas ei saa riittävää annosta. Miten ratkaiset ongelman?
b) Vesipohjainen steriili suspensio, jota ei voida jälkisteriloida (ei kestä kuumuutta). Miten valmistat?
Tehtävä 7. Miten paljon näytteitä tarvitaan säilyvyysseurantakokeisiin
Tehtävänä on kehittää simvastatiinista tablettivalmiste. Laske miten paljon näytetabletteja tarvitset yhteensä kehitettävän tuotteen säilyvyysseurantakokeisiin.
Tehtävä 8. ASA tabletti & klooriresolia sisältävä injektio
Asetyylisalisyylihappotabletilla on usein rajallinen kemiallinen säilyvyys. Pohdi keinoja parantaa säilymistä.
Tansanialainen lääkäriasema pyytää kehittämään kuivainjektioiden laimentamiseen käytettävän kloorikresolia säilytysaineena sisältävän tuotteen. Pyydetty pakkauskoko on 100 ml lasipullo. Miten toimit?
Pohdi myös miten ao. tuotteen pyrogeenisuuskoe tehdään?
