UE chimie du vivant 2018 Cours Gnosie1-2-18 - jpm2001.free.frjpm2001.free.fr/gnosie/UE chimie du vivant 2018 Cours Gnosie1-2... · vie (« bio »-chimie) et dont les perturbations

Université de Montpellier Faculté de Pharmacie

Pr. J. Vercauteren Cours de l’UE optionnelle : « la Chimie du vivant : un outil indispensable à la conception du médicament » - Pharmacognosie - DFGSP2 édition 2018 1/20

U.E. optionnelle de DFGSP2 Santé-Pharmacie – Bloc B

2018

LA CHIMIE DU VIVANT : UN OUTIL INDISPENSABLE À LA CONCEPTION DU MÉDICAMENT - PHARMACOGNOSIE

Pr. Joseph VERCAUTEREN

Université de Montpellier


LA CHIMIE DU VIVANT : UN OUTIL INDISPENSABLE À LA CONCEPTION DU MÉDICAMENT

(Crédits = 3 ECTS)

INTRODUCTION

Destination de l’enseignement : Cet enseignement s’adresse aux étudiants du DFGSP2 (Pharmacie), pour lesquels une

connaissance plus poussée de la chimie apparaît souhaitable pour « concevoir les médicaments » mais aussi, permettre une meilleure « compréhension de leurs mécanismes d’action ». Son objectif est d’apporter à l’étudiant, les compétences indispensables en sciences chimiques, pour aborder avec confiance la suite de sa formation centrée sur le médicament.

Compétences et connaissances transmises : L’étude détaillée d’exemples de réactivités chimiques, choisis dans le « monde du vivant »

(biogenèse, par ex.), va nous aider à mieux comprendre les principaux mécanismes de synthèse qui permettent au chimiste de créer de nouvelles liaisons moléculaires, en vue d'applications directes en synthèse organique, utilisées notamment par le pharmacien pour la création de nouveaux médicaments, parfois complexes.

Qu’elle soit due aux plantes, aux animaux ou à la synthèse totale, il s’agit toujours de la « même » chimie. Chacun de ces exemples donne ainsi au pharmacien l’occasion, non seulement, de devenir le « spécialiste chimiste du médicament » qu’il doit être, mais aussi d’appréhender la complexité de la chimie des molécules « biologiques », polyfonctionnelles.

Objectifs et utilisation des connaissances transmises : L’avantage qu’on tire alors de ces enseignements est double :

• on oublie moins facilement des exemples dont l’importance est « vitale », • les voies empruntées par la nature (biogenèse) pour élaborer ses métabolites Iaires ou IIaires

(« spécifiques »), aussi complexes qu’elles soient, sont forcément, thermodynamiquement réalisables, puisqu’elles ont lieu « naturellement » ! Leur découverte et la compréhension de leurs détails les plus fins nous permettent d’espérer au moins parvenir à synthétiser (ou hémisynthétiser) les « premiers mg » de nouvelles molécules, en « copiant la nature », dans des schémas de synthèse dits « biomimétiques ». Bardé de toutes ces connaissances, le pharmacien est un véritable « chimiste du

médicament » (des substances actives), souvent envié de ses congénères car, même si certaines bases fondamentales de cette discipline lui font défaut, il maîtrise souvent mieux la chimie de la « vie » (complexe). En outre, du fait de ses compétences plurielles en biologie cellulaire et moléculaire, en biochimie, en pharmacologie, en physiopathologie, … qui, dans leurs aspects les plus discrets, sont également des sciences « chimiques », il devient alors capable d’imaginer les molécules qui seront les plus aptes à interagir avec les mécanismes chimiques qui caractérisent la vie (« bio »-chimie) et dont les perturbations ont pour conséquence les maladies : mieux comprises jusqu’à leur niveau moléculaire, les « substances actives médicamenteuses » (SAM) ainsi conçues, auront plus de chances d’être aussi les plus efficaces pour les combattre !


Table des Matières

Introduction........................................................................................................................ 2 Destination de l’enseignement : .......................................................................................2 Compétences et connaissances transmises : ..................................................................2 Objectifs et utilisation des connaissances transmises :....................................................2

Mécanismes réactionnels du monde végébtal : une école pour la préparation d’actifs................................................................................................................................ 5

I. Biogenèse de métabolites végétaux : modèles pour l’étude de réactions chimiques....5 I-1- Transformation des fonctions des acides aminés .............................................................. 5

I-1a- Perte du groupement NH2 cétoacide (transamination) ............................................. 5 I-1b- Perte du groupement COOH des AA (décarboxylation) amine ................................ 6

I-2- Autres réactions de décarboxylation .................................................................................. 7 I-2a- Biogenèse des stilbénoïdes ......................................................................................... 8 I-2b- Biogenèse des anthracénosides .................................................................................. 8 I-2-c- Cas des acides carbonylés en alpha (alpha-céto acides) ............................................ 9 I-2-d- Cas inverse : la carboxylation en alpha ("gem-diacides" = malonyles) ........................ 9

I-3- Les fonctions amine et carbonyle : réactions et transformations ...................................... 10 I-3a- Amination réductrice d’un dérivé carbonylé ................................................................ 10 I-3b- Désamination oxydative amine + dérivé carbonylé ................................................ 12 I-3c- Biogenèse des alcaloïdes tropaniques : hyoscyamine, scopolamine et cocaïne......... 13 I-3d- Les alcaloïdes quinolizidiniques (spartéine) ............................................................... 13

I-4- Réactions des fonctions carbonyle et imine : des électrophiles........................................ 14 I-4a- Condensation sur elles-mêmes : aldolisation ............................................................. 14 I-4b- Crotonisation des aldols en milieu alcalin................................................................... 14 I-4c- Crotonisation des aldols en milieu acide..................................................................... 14 I-4d- Rétroaldolisation ........................................................................................................ 14 I-4e- Addition conjuguée (réaction de Michael)................................................................... 15 I-4f- Notion de « vinylogie » : .............................................................................................. 16

II- Exploitation de ces exemples dans la synthèse de SAM ...........................................17 II-1- aménagements fonctionnels de produits naturels ........................................................... 17

II-1a- déméthylation d’azote NOR-morphine .................................................................. 17 II-1b- Déméthylénation de vinblastine navelbine ............................................................ 18

II-2- Synthèse en une seule étape de la tropanone................................................................ 19 III- Travaux dirigés..........................................................................................................20


MÉCANISMES RÉACTIONNELS DU MONDE VÉGÉBTAL : UNE ÉCOLE POUR LA PRÉPARATION D’ACTIFS

Avec comme maître la Nature, le pharmacien est à la « meilleure » des écoles ! Dans la partie de ce cours, dispensé par la Pharmacognosie, il s’agira exclusivement

d’exemples tirés du monde végétal.

I. Biogenèse de métabolites végétaux : modèles pour l’étude de réactions chimiques Certaines réactions chimiques « de base » se retrouvent de manière constante dans les voies de biosynthèse des métabolites primaires ET de leur transformation en métabolites « spécifiques ». La découverte des biogenèses de substances à activité médicamenteuse (SAM), d’origine végétale, facilite l’acquisition de leur connaissance.

Bien connaître, notamment, les réactions de transformation des « précurseurs biogénétiques » en métabolites spécifiques (= biogenèses) est en plus, un bon moyen (mnémotechnique) pour retrouver les formules parfois complexes des SAM.

Quand on a compris comment les plantes utilisent certains de ces précurseurs comme de véritables « pivots » métaboliques, et comment elles les transforment si aisément (?) d’aldéhydes en amines, ou l’inverse, de cétoacides en α-aminoacides, ou l’inverse, …, selon les besoins de la « voie biogénétique » suivie, alors, on ne regarde plus les molécules de la même manière : leurs fonctions chimiques nous "parlent" !

I-1- Transformation des fonctions des acides aminés

Les acides aminés (métabolites Iaires) peuvent conduire entre autres, aux alcaloïdes (métabolites spécifiques) et sont de parfaits exemples de cette grande « versatilité ». Ils se transforment par :

I-1a- Perte du groupement NH2 cétoacide (transamination)

La transamination est une réaction chimique qui transfère le groupement aminé, des α-aminoacides aux cétoacides « récepteurs » :

Il y a transformation d’un aminoacide « donneur » (du « NH2 ») en composé carbonylé = cétoacide correspondant et du cétoacide « récepteur » (« précurseur »), en aminoacide correspondant.

Ces réactions sont réversibles. Par ex., ci-contre (cas de l’ASpartate-T), du haut vers le bas : glutamate cétoglutarate, quand oxaloacétate ASpartate ;

mais, du bas vers le haut : cétoglutarate glutamate, quand ASpartate oxaloacétate

Elles sont catalysées par des enzymes, les « transaminases » (ou « aminotransférases »), des enzymes des deux mondes, végétal et animal : • ASAT, pour ASpartate-AminoTransférase (= ex-SGOT, Sérum GlutamoOxaloacétate Transférase), et • ALAT, pour ALanine-AminoTransférase (= ex-SGPT, Sérum GlutamoPyruvate Transférase), dont le cofacteur enzymatique est un dérivé de la « vitamine B6 » (= phosphate de pyridoxal). Le carbonyle (électrophile) de ce « cofacteur » permet l’addition nucléophile carbinolamine

oxaloacétate

glutamate

cétoglutarate

aspartate

NH2O

OHHO

HO

OO

OHO

HO

OO

OHHO

O

NH2O

OHHO

O

RÉCEPTEURDONNEUR

RÉCEPTEUR DONNEUR

ASAT (= ex SGOT)

pyruvate

glutamate

cétoglutarate

alanine

NH2O

OHHO

HO

OO

OHO

HO

OO

OH

NH2O

OH

RÉCEPTEURDONNEUR

RÉCEPTEUR DONNEUR

ALAT (= ex SGPT)


(première étape), puis, par déshydratation, donne la « base de Schiff » (voir détails de cette réaction, p. 10), dans le cas de l’ASAT comme de l’ALAT :

phosphate de pyridoxal

N

PO

O

OH

aldimine (base de Schiff)

N

POOH

N

R1O

OHH

NH2

R1O

OHH

N

POOH

N

R1O

OH

H

H

cétimine (base de Schiff)

N

POOH

N

R1O

OH

N

POOH

NH2

R1O

OH

O

pyridoxamine-PH

aminoacide 1 cétoacide 1

H2O

H2OH2O

R2O

OH

O

cétoacide 2


N

PO

O

OH


N

POOH

N

R2O

OHH

NH2

R2O

OHH

N

POOH

N

R2O

OH

H

H

cétimine (base de Schiff)

N

POOH

N

R2O

OHaminoacide 2

H2O

DONNEUR

RÉCEPTEUR

Cette importante réaction du métabolisme animal, existe chez tous les êtres vivants. Sa fonction essentielle est de « transformer » un aminoacide en un autre, en évitant absolument la libération d’ammoniac NH3 (qui reste « supporté » par le cofacteur sous forme de pyridoxamine), car cette substance serait très toxique pour la cellule. Ainsi, tous les aminoacides qui possèdent un « précurseur cétoacide », sont-ils biosynthétisables par « transamination ». Les autres, Lys, Leu, Ile, Met, Thr, Try, Val et Phe, ne peuvent l’être, et sont dits « essentiels ».

I-1b- Perte du groupement COOH des AA (décarboxylation) amine La décarboxylation des acides aminés est une autre importante réaction du métabolisme protéique. Elle est catalysée in vivo par des « décarboxylases » (végétaux et animaux en sont dotés). Ces Ez utilisent également le phosphate de pyridoxal comme cofacteur. Ce dérivé de la Vit. B6 est capable de former une imine (base de Schiff) avec le résidu aminé. Cette imine stabilise l’anion qui se forme lors de la décarboxylation, par délocalisation de cette charge vers le deuxième azote, à travers le noyau pyridine, et forme une imine alternative dont l’hydrolyse libère l’amine correspondante, en même temps que le cofacteur (carbonyle) est « régénéré »…


NPO

OOH

NPO OH

N

R OOH

H

NH2

R OOHH

NPO OH

N

R

H

H

NPO OH

N

R H

NPO OH

O

R HNH2

P-pyridoxal

H

HH

Hamineacide

aminé CO2


Les amines formées sont à l’origine de bon nombre de métabolites spécifiques des végétaux (plus bas).


I-2- Autres réactions de décarboxylation

Décarboxylation : les conditions de la perte d’un groupement carboxylique (COO–), sont favorables chaque fois que la charge anionique (résultant de la coupure de la liaison C–COO, nécessaire à la décarboxylation) est « stabilisée », par mésomérie (formation d’un énolate, d’un imidate, …), par le reste de la molécule qui perd son carboxyle. Donc, chaque fois qu’il y a un carbonyle en bêta d’une fonction acide (bêta-cétoacides), cette décarboxylation est facilitée :

O OH

R Osystème à 6 centres

(par liaison hydrogène)

OH

Rforme énolique

O

RH

méthyle cétone

O

O

cas général de décarboxylation d’un bêta-cétoacide

Cette décarboxylation est aussi facilitée dans le cas d’un « équivalent » chimique de bêta-cétoacide, comme un "énol", ou encore, de manière moins immédiate, comme dans les acides benzoïques orthophénoliques (pour lesquels l’enchaînement bêta-cétoacide n’apparaît qu’après « prototropie [1,3] » = équilibre céto-énolique qui s’accompagne d’une perte d’aromaticité (= « désénolisation ») :

O OH

O

O

OO O

H

O

O OHH

OH H

OH

Héquilibre

céto-énolique

orthohydroxy-benzoate

= CO2

phénolbêta-cétoacide

Elle est tout autant facilitée, dans le cas d’un équivalent chimique de bêta-cétoacide « étendu », au travers d’un ou plusieurs vinyles, comme dans les acides benzoïques paraphénoliques (pour lesquels l’enchaînement vinylogue de bêta-cétoacide n’apparaît qu’après une « prototropie [1,5] ») :

H

OH

O

OH

O H

OH

O HOparahydroxy-benzoate

O

O= CO2

phénol

équilibre

céto-énolique

H

H

vinyloguede !-cétoacide

H

Ou encore, donc, comme dans les parahydroxycinnamates (pour lesquels l’enchaînement vinylogue de bêta-cétoacide n’apparaît qu’après une « prototropie [1,7] ») :

HOH

parahydroxy-cinnamate(vinylogue "supérieur")

OH

O

O

équilibre

céto-énolique

H

OH

O

HO

O

O

= CO2

vinylphénol

H

HH

vinyloguede !-cétoacide


Réaction inverse : la « carboxylation » On peut donc, en modifiant les conditions de réaction, inverser le sens de celle-ci et effectuer une réaction de « carboxylation ». C’est le cas, par exemple, dans la synthèse des salicylates : Charles Frédéric Gerhardt (1816-1856) réalise la 1ère synthèse de l’acide salicylique, en 1853 (Montpellier). Il force la carboxylation, en se plaçant sous pression de CO2 (électrophile) sur lequel s’additionne l’énolate du phénol (phénate), formé en milieu alcalin (= nucléophile) :

I-2a- Biogenèse des stilbénoïdes C’est une classe de composés polyphénoliques issus d’une voie biogénétique mixte : cinnamates + triacétates. Après cyclisation par aldolisation, le dernier carboxyle du triacétate se trouve en bêta d’un phénol et disparaît systématiquement :

acidescinnamiques

activation

HO

OH

OH

O

OH

O

OH

O

O

OH

O

HO

OH

O

CoA-S + 3 x C2(acétates)

aldolisationHO

OH

O

OH

O

O

déshydratation

HO

OH

OH

resvératrolSTILBENOÏDES

décarboxylation

H

O

O HCO2

HO

O

OH

O

O H

équilibre

céto-énoliqueH

O

OH

O

OH

O

OH

équilibre

céto-énolique

O

OH

O

OH

O

O HHH

H

H

OH

O

OH

O

O

H O H

équilibre

céto-énolique

Biogenèse des polyphénols de type « stilbène » en C6-C2-C6

I-2b- Biogenèse des anthracénosides Dans la biogenèse de l’anthraquinone, précurseur de la rhéine, 2 fonctions carboxyliques apparaissent. Une seule est en position bêta par rapport au phénol. Elle se décarboxyle aisément :

S-CoA

O OO O O

OOO

COOHCH3

O

rhéine

"anthraquinone"

n = 7

"anthrone"polyacétaten

CO2

aldolisations

oxydation

O OHCOOH

COOHHO

OH

O OHCOOH

COOH

OH

O

O OCOOH

COOH

OH

O

équilibre

céto-énolique

H

O OH

COOH

OH

O

H

biogenèse de la rhéine (anthraquinone acide)

OH

NaOH

O CO2 O

H2SO4O

O

OH

OH

O

ac. salicylique

"Kolbe"

OO

O

(plus volatil)

(du pétrole)+

H+

cumèneO

oxydation

(Ac)2OO

OH

Oac. acétylsalicylique

+

"carboxylation"

H

HH

O

O O

H+

H

H

O

carboxylation d’un phénol : la synthèse de l’acide salicylique


I-2-c- Cas des acides carbonylés en alpha (alpha-céto acides) Dans ce cas, la décarboxylation n’est pas aussi immédiate ! C’est pourtant une réaction courante du métabolisme primaire (pyruvate acétate de la glycolyse par la pyruvate décarboxylase). Cette réaction est dépendante d’enzymes à « TPP » ou thiamine pyrophosphate = Vit. B1, dont le proton (flèche bleue) du thiazole est très acide. En s’ionisant, il forme un carbanion (nucléophile) qui s’additionne facilement sur le carbonyle du cétoacide (à décarboxyler). Cette nouvelle liaison covalente place désormais un iminium en bêta du carboxyle. Cet enchaînement est comparable au bêta-cétoacide (voir I-2, p. 7) et, comme pour ces derniers, sa décarboxylation est grandement facilitée par stabilisation de l’anion par formation d’une ènamine.

N

N

NH2

N SO-PP

thiamine diphosphate

H

R1N S

O-PPcarbanion

R2 C

OO

R1N S

O-PP

HO

R2C

OHOH

O R1N S

O-PP

R2C

OH O

O

H

ènamine

R1N S

O-PP

R2 O

iminium bêta-hydroxylé

comparable à une

rétro-aldolisation

HH

décarboxylation d'un acide bêta-iminium

R1N S

O-PP

R2 O

H

carbanion (régénéré)

H alpha-céto-acide

aldéhyde

H

tautomérieènamine-iminium

L’ènamine existe en équilibre tautomérique avec l’imine correspondante (ici, un iminium) qui favorise alors l’élimination de l’anion de la thiamine (rétro-aldolisation), ainsi régénérée, tout en libérant l’aldéhyde correspondant à l’α-cétoacide décarboxylé.

I-2-d- Cas inverse : la carboxylation en alpha ("gem-diacides" = malonyles)

O

O

Ph

Vit. K (oxydée)

OH

OH

Ph

Vit. K (réduite)

O

OH

Ph

O

HO O—O

PhO

HO O

Ph

O

O

HO O

PhO

Vit. K base forte

HN CH CCH2

NHO

CCO

O

CO2

HN CH CCH2

NHO

CC C

O

O

PhO

Vit. K époxyde

O2

époxyderéductase

NADPH-quinoneréductase

cibles des "Anticoagulants" (anti-vitamine K)

CH3H

4Ph =

glutamate

HH

H

O

O

O

O

facteur IV : Ca++

la Vit. K … accepteur de Michael pour le dioxygène et oxydable (potentiel redox) : décuple sa basicité capable de déprotonner les glutamates et de les carboxyler γ-carboxy-glutamates (= malonates), jouant le rôle de chélateur du

calcium (un des facteurs de la coagulation, qui est donc abaissée, voire supprimée !)


I-3- Les fonctions amine et carbonyle : réactions et transformations

I-3a- Amination réductrice d’un dérivé carbonylé Amination réductrice : c’est la réaction qui transforme une amine en une amine porteuse d’un substituant supplémentaire :

NH

NH2NH

HN

tryptamine tryptamine monobenzylée

amine Iaire amine IIaire

ex : transformation de la tryptamine en benzyltryptamine

En synthèse, c’est le moyen le plus sûr de produire une amine secondaire à partir d’une amine Iaire, sans former d’amine tertiaire ni d’ammonium quaternaire, comme ce serait le cas en utilisant un halogénure électrophile tel que le bromure de benzyle. La substitution nucléophile du Br par l’amine crée une amine secondaire (IIaire), qui est elle-même, plus nucléophile que l’amine de départ (effet inductif donneur des 2 substituants !) : même si un seul équivalent de bromure est utilisé, l’amine IIaire réagit plus vite que la tryptamine amine IIIaire, elle-même encore plus nucléophile (triple effet inductif « donneur ») que la IIaire et, a fortiori, que la Iaire. Le reste du réactif (benzyle bromure) est consommé rapidement par la tryptamine dibenzylée qui est akylée une troisième fois pour former l’ammonium quaternaire :

NH

NH2NH

N

NH

N

tryptamine tryptamine monobenzyléeBr

tryptamine dibenzylée

NH

N

tryptamonium tribenzylée

amine primaireazote nucléophile

H

amine secondaireazote nucléophile ++

amine tertiaireazote nucléophile +++

la tryptamine exposée au bromure de benzyle se transforme rapidement en un mélange de mono benzyle, dibenzyle et

ammonium quaternaire de tryptamine La première phase de la réaction d’une amination réductrice consiste à former une base de Schiff (une imine), entre une amine (Iaire ou IIaire) et un dérivé carbonylé (aldéhyde ou cétone). Cette phase comporte d’abord, la formation d’une carbinolamine, instable, et qui peut facilement redonner les 2 composés de départ (élimination), ou bien, au contraire, se déshydrater pour donner une base de Schiff = une imine (si R1 = n’existe pas), ou un iminium, si l’azote est protonné (R1 = H, milieu acide) ou si on part d’une amine secondaire (R1 = alkyle).

RNH

O H R N OH

R1

H – H , + H

équilibre entre formes protonnées sur N et sur O

R N O

R1

H

HR

N

R1 ! : imineR1 = H, alkyl : iminium

H2OR1

R1

base de Schiff

R1 = H : amine Iaire

R1 = alkyle : amine IIaireR N O

H

R1

Hcarbinolamine

– H , + H

équilibre entre formes protonnées sur N et sur O

R N O

R1

H

H

dérivé carbonylé

cas général de la formation d’une base de Schiff, entre une amine et une dérivé carbonylé

(réaction réversible, tant qu’on laisse l’eau formée, en présence)


Pour reprendre l’exemple de la tryptamine à monobenzyler, le dérivé carbonylé sera le benzaldéhyde :

NH

NH2

O

tryptamine

carbinolamine NH

N

benzimine de tryptamine

NH

HNO H

H2O

H2O

benzaldéhyde

NH

HNO H

formation de la base de Schiff, entre la tryptamine et le benzaldéhyde

La nucléophilie de l’amine s’exerce sur le carbonyle électrophile de l’aldéhyde pour former la carbinolamine, laquelle se déshydrate en benzimine. Elle ne s’exerce qu’une seule fois car l’imine est moins nucléophile que la tryptamine non substituée.

La benzimine, base de Schiff, n’est pas une entité beaucoup plus stable que la carbinolamine. Si on ne fait pas disparaître l’eau au fur et à mesure de sa production, l’imine évolue notamment, par addition d’eau. Elle reforme alors la carbinolamine, … qui, comme indiqué précédemment, peut se couper en redonnant les produits initiaux : amine et dérivé carbonylé. Pour éviter ce retour en arrière, il est possible (d’enlever l’eau, sitôt formée), mais sur le long terme (comme font les plantes), de « stabiliser » cette substitution de l’azote par réduction de l’imine, au moyen d’hydrures, par exemple : d’où le nom d’amination réductrice. Avec le borohydrure de sodium, ceci produit une amine borane. Chacune des 4 liaisons « bore-hydrure » réagit de la même manière sur autant de doubles liaisons imines tétramineborane. Le complexe bore-amine doit être détruit par l’eau en milieu alcalin (NaOH) :

NH

N

benzimine de tryptamine

BHH

H Hborohydrure de sodium

HN

N

BHH

H H

amine borane!!!

!

, Na

NH

N!

!

HN

N

BHH

H H, Na

NH

N

diamine borane

NH

N

tryptamine monobenzylée

NH

N

B

H

H

NH

N

HN

N H

H

HN

N

tétramine borane

HHO

NaB(OH)4

H

H4 x

, Na

4 benzyltryptamines sont libérées du complexe « tétramineborane » par hydrolyse alcaline (NaOH)


En plus de son hydrolyse (retour à l’état initial) ou de sa réduction (stabilisante = amination réductrice), une base de Schiff peut évoluer et réagir de diverses manières :

• par condensation directe en tant qu’électrophile, avec des nucléophiles : c’est le cas des réactions de Mannich (voir plus loin), ou de leur cas particulier, quand le nucléophile est un noyau aromatique riche en électrons (HO-phényl, indole), comme le Pictet-Spengler, dans la synthèse des phénéthylamines ou des bêta-carbolines.

• après réarrangement en énamine par prototropie [1,3], si un proton existe en position bêta. Dans ce cas, le résultat, c’est la formation d’une entité nucléophile en bêta de l’azote :

R NH2O R N

imine = base de Schiff

H RN

énamine

proton labile en bêta

centre électrophile

H

RNH

centre nucléophileH2O

H2O

par prototropie (tautomérie), une imine électrophile, se transforme en ènamine (nucléophile en β)

I-3b- Désamination oxydative amine + dérivé carbonylé

Désamination oxydative dérivé carbonylé + amine moins substituée. À l’inverse de la dernière étape de l’amination réductive, la première étape de la désamination oxydative d’une amine Iaire, IIaire ou IIIaire, la transforme en une base de Schiff (imine ou iminium). Cette oxydation se réalise facilement par un métal dans un état oxydant (Fer ferrique trivalent, Chrome chromique hexavalent, Mercure mercurique bivalent). Les 2 électrons du doublet de l’azote qui établit la liaison « organométallique » avec ces métaux électrophiles, sont alors arrachés (oxydation proprement-dite de l’amine), tandis que le métal est réduit de 2 degrés d’oxydation.

NM(ox)+

NH

M(ox-1)+

Ha

a

(Fe, Cr, Hg, ...)

oxydation

amine avec des H en !

HH

HH

NH M(ox-2)+

H

iminium

Qu’elle soit obtenue par oxydation d’une amine, ou par condensation d’une amine sur un carbonyle, l’hydrolyse d’une base de Schiff par l’eau, libère les 2 réactifs initiaux (ammoniaque ou amine et carbonyle), comme vu au § I-3a, ci-dessus.

+NH

H

hydrolyse de l'iminium

N HH

H

O

H O H

NH

H

HOH

carbinolamine amine désalkylée

dérivé carbonylé

La réaction de "désamination oxydative" permet donc de considérer la plupart des dérivés aminés comme potentiellement, des « équivalents » de l’amine ayant perdu un de ses substituants et du composé carbonylé, résultant de la coupure par hydrolyse de la double liaison C=N issue de son oxydation.


En résumé, il existe donc 2 voies principales de formation d’une imine ou d’un iminium (base de Schiff), chez les plantes :

1) « AN » : l’Addition Nucléophile d’une amine (ammoniac ou ammoniaque, amine Iaire ou IIaire) sur un carbonyle électrophile (aldéhyde ou cétone), ou son équivalent "vinylogue" (acrylate, carbonyle α,β–insaturé ; voir § I-3a, p. 10). La carbinolamine, d’abord formée, se déshydrate en base de Schiff. Les liaisons C–N de nombreux produits naturels résultent de cette condensation, suivie d’une réduction ou d’une alkylation de l’imine, ce qui la stabilise.

2) « 1DO » : la première phase de la réaction de « Désamination Oxydative » : c’est une des réactions les plus fréquentes dans la biogenèse des alcaloïdes à partir de leur acide-aminé précurseur (voir biogenèse des alcaloïdes tropaniques (§ I-3c) ou des alcaloïdes quinolizidiniques (§ I-3d).

I-3c- Biogenèse des alcaloïdes tropaniques : hyoscyamine, scopolamine et cocaïne

N

N

NH2COOH

H3C

OH CH2OH

O

NH3C

OH CH2OH

O

O

H3CH N

CH

H3C O

O

NSCoA H3C O

O

SCoA

N

N

H3C

OH3C

O

H

OH

OH

NH3C

O

NH3C

O

NH3C

HHO

NCOOCH3H3C

H

O

O

ecgonine

1) cyclisation2) H2O3) réduction

1) H2O2) -CO2

hygrine !tropanone

3!-tropanol

(acide = estérification)

estérifications

(-)-cocaïne (Liste Stupéfiants)

Alcaloïdes des Solanacées

hyoscyamineatropine (R,S)

scopolamine

Alcaloïdes des Linacées

ornithine(méthylée)

AN

1DO

Biogenèse des alcaloïdes tropaniques des Solanacées et des Linacées

I-3d- Les alcaloïdes quinolizidiniques (spartéine)

N

NH

H

H

H

NH2

COOH

NH2

NH2

NH2

CHO

NH2

N

NH

CHOHH

NH

(-)-spartéine

L-lysine cadavérine!-1-pipéridéine

(iminium)

!-2-pipéridéine(ènamine)

noyauquinolizidine

H

NH

NH2 NH

HN

HHN

H

CHOHH

CHON

CHOHH

N

NH

H

N

NH

H

iminium énamine

CO2

AN1DO

AN +tautomérie

AN

hydrolyse1DO

!-1-pipéridéine(iminium)

AN

AN

tautomérie AN

Biogenèse des alcaloïdes quinolizidiniques (spartéine)


I-4- Réactions des fonctions carbonyle et imine : des électrophiles

I-4a- Condensation sur elles-mêmes : aldolisation Cette réaction concerne les aldéhydes ou cétones ayant un H en α (énolisables). Une telle réaction peut être facilitée (catalysée) aussi bien en milieu basique qu’en milieu acide bêta hydroxy-aldéhydes ou cétones (= "aldols" ou "cétols") ou leurs équivalents :

O O

R2H B

R2O O

R2OH O

R2 =H : !-aldolR2 =alkyl : !-cétol

catalyse basique :

énolate

R1 R2O

R2R1

OR1 R2

R1R2R1

H

R1R2R1

R1

O O

R

O O

RH

R

O O

R

OH O

aldol/cétol

Hcatalyse acide :

H HH H HH

I-4b- Crotonisation des aldols en milieu alcalin Selon les conditions, en milieu basique, l’aldol peut subir une déshydratation et donner le produit, dit de « crotonisation » = énal (énone, si R2 ≠ H), avec une double liaison conjuguée au carbonyle :

H3C H

O O

H

OHH

H3C H

O

aldéhyde !, "-insaturé(produit de crotonisation)B

BHH3C H

O OH

énolatealdol

crotonaldéhyde

I-4c- Crotonisation des aldols en milieu acide En milieu acide, l’aldol peut subir une déshydratation et donner le même produit de « crotonisation » :

R

OH O

aldolR

O O

H

H H H

HH2O

R

O

cétone !, "-insaturée(produit de crotonisation)

I-4d- Rétroaldolisation C’est la réaction inverse de l’aldolisation. Tout enchaînement de carbonyle hydroxylé en β, peut être clivé par arrachement du proton de l’alcool :

R

O O

B

H

R

O O

H

H O O

R

R

O OHBH

aldol

HO

R

O

H

OHR

O

cétone !, "-insaturée

rétro-aldol

crotonisation

R

OH Oaldol = !-hydroxycarbonyle

H

"!

R

OH O

aldolH

O

R

O

H

rétro-aldol


I-4e- Addition conjuguée (réaction de Michael)

Addition conjuguée sur un carbonyle = réaction de Michael

La réaction de Michael est un cas particulier de vinylogie (voir plus loin).

Il s’agit d’une addition conjuguée d’un nucléophile = donneur de Michael (thiol, anion, amine, …) sur un électrophile = accepteur de Michael (carbonyle, ester, nitrile, amide, …), conjugué à une ou plusieurs doubles liaisons « adduit de Michael ».

Cette réaction peut être catalysée aussi bien en milieu alcalin qu’en milieu acide. Catalyse de la réaction de Michael en milieu acide :

O

Nu

O

Nuvinylogued'acylium

O

Nu

H

tautomérie

adduit deMichael

OH

H

H

activation de l'accepteur de Michael

H H

• Catalyse de la réaction de Michael en milieu alcalin :

O

Nu

O

Nuvinylogue

de carbonyle

O

Nu

traitement

de la réaction

adduit deMichael

activation du donneur de Michael

NuH

B

H H

Elle est très fréquente dans la biogenèse des principes actifs végétaux (flavonoides, …) mais aussi dans des réactions d’alkylation d’électrophiles (formation des « complexes hapténiques » avec les quinones, …) :

• C’est une réaction « réversible » aussi, dans des conditions identiques (« rétro-Michael) :

Tout dérivé carbonylé porteur en β d’un substituant considéré comme « nucléophile » (hétéroatome porteur d’un doublet, carbanion stable, …) et d’un proton en α, peut être considéré comme résultant d’une addition de Michael, comme un « adduit de Michael ». En conséquence, la réaction opposée dite de « rétro-Michael », consiste à commencer par arracher le proton, ce qui est normalement facilité car il est en α du carbonyle (donc acide). Ceci a pour effet de produire l’énolate du carbonyle dans lequel, la liaison du « nucléophile » avec le carbone situé en β est

!

!

O

Nu

O

Nu

O

Nu

OH

Nu

vinylevinylogue

de carbonyle

carbonyle

O

Nu

H

!

!

!

! tautomérie

adduit de Michael

O

Nu

H!"

adduit de Michael

fonction carbonylée

proton "acide" en !

nucléophile "base" en "


fragilisée. Le rabattement de l’anion (énolate) provoque son élimination en même temps que l’accepteur de Michael (double liaison conjuguée au carbonyle) est régénéré :

O

Nu

H!"

B

adduit de Michael

O

Nuénolate

BH"

O

Nu

accepteur de Michael

• Ex. : passage d’une série de produits naturels à une autre : chalcones flavanones

OHOH

OH

Oisoliquirétiginine (réglisse)

forme ouverte : accepteur + donneur de Michael

OHOH

OH

O

OHO

OH

Oliquirétigénine

forme cyclisée : adduit de Michael

H

chalcone flavanone

• Ex. : formation d’adduits covalents responsables d’allergies (quinones, lactones alpha-bêta insaturées, ... = « haptènes »)

L’addition de Michael de nucléophiles = « donneurs de Michael » (hétéroatomes porteurs de doublets libres de protéines) sur des substances végétales contenant un système « accepteur de Michael » (quinones, carbonyles α,β-insaturés), qui se comportent alors comme de véritables haptènes, forme des adduits covalents qui sont à l’origine d’allergies professionnelles très importantes :

OR1

R2

O Nu

OHR1

R2

ONu

OR1

R2

ONu

H

mécanisme de formation d’adduits stables par réaction de Michaël de nucléophiles sur des haptènes

Les quinones (les CoEnzymes Q-10), uniquement sous leur forme « oxydée », sont des haptènes :

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3 CH3

phylloquinones

OH3CO

H3COO

CH3

CH3H

Ubiquinone

10

OHH3CO

H3COOH

CH3

CH3H

Ubiquinol

10

CoEnz Q10

I-4f- Notion de « vinylogie » : La réaction de Michael est un cas particulier de vinylogie : « la propriété d’un groupe fonctionnel s’exprime à travers (est relayée par) une (ou plusieurs) double liaison = un "vinyle" ». Un carbonyle électrophile impose donc à la double liaison qui lui est conjuguée la même polarisation que la sienne : elle est électrophile en position terminale. L’addition d’un nucléophile sur cette double liaison est dite addition « conjuguée » ou réaction de Michael.

!! O

Ovinyle vinylogue de carbonylecarbonyle

!!

!!


Importance de la vinylogie en pharmacologie (pharmacophores), réactions d’alkylation, acidité, … :

L’introduction d’une double liaison (vinyle) au sein d’une fonction chimique (entre les 2 éléments qui la caractérisent) permet « d’homologuer » le composé tout en conservant les mêmes propriétés physicochimiques de cette fonction et donc, le plus souvent, les propriétés pharmacologiques.

• Ex. : la vit. C : un vinylogue d’acide

OO

HO OH

CHCH2OHHO

Vitamine C

OO

CHCH2OHHO

HOacide ascorbique

"équivalent" À travers la double liaison, conjuguée au carboxyle de la lactone (ester intramoléculaire), l’acide ascorbique possède en fait, un hydroxyle (rouge sur la formule) qui a la même acidité que s’il était directement porté par le carboxyle (formule de droite), donc, comme un vrai acide carboxylique !

II- Exploitation de ces exemples dans la synthèse de SAM II-1- aménagements fonctionnels de produits naturels

II-1a- déméthylation d’azote NOR-morphine

La déméthylation de l’azote de la morphine conduit à la NOR-morphine (NOR = « Niträgen Ohne Radikal) par la réaction de von Braun (BrCN = bromure de cyanogène). La NOR-morphine devient donc une amine secondaire qui peut être substituée de diverses manières, afin d’accéder à des SAM dont les propriétés pharmacologiques sont modulées par rapport au produit de départ :

NO

HO

HO

CH3

CN Br

NO

HO

HO

H

morphine Nor-morphine

von Braun

NO

HO

HO

CH3

CN

Br

NO

HO

HO

CH3

CN

Br NO

HO

HO

C N

CH3Br

NO

HO

HO

C N

cyanamide

R = : naltrexoneR = : naloxone

NO

HO

HO

O

NO

HO

HO

HONO

HO

ROH

nalorphine nalbuphine

NO

HO

HO

H

Nor-morphine

SAM hémisynthétiques issues de la NOR-morphine


II-1b- Déméthylénation de vinblastine navelbine Le début correspond aussi à la première étape d’oxydation d’une désamination oxydative. La réaction de Polonovsky "modifiée Potier" permet d’oxyder un seul des 4 azotes N-oxyde qui est estérifié in situ, par l’anhydride trifluoroacétique, ce qui provoque la coupure de la chaîne « éthanamine » et engendre un double iminium. L’un d’eux (rouge) s’hydrolyse en formol (aldéhyde) + amine IIaire, laquelle se recyclise sur l’iminium conjugué (addition de Michael, mais aussi, réaction de Mannich « conjugué »), en navelbine® (= vinorelbine) :

NH E

N

OH

H3CO

N

H3CO2CH3C

N

OHOH

O

CF3O

NH E

N

H3CO

N

H3CO2CH3C

N

OHOH

iminium

NH E

N

H3CO

N

H3CO2CH3C

N

OHOH

H

NH E

N

H3CO

N

H3CO2CH3C

N

OHOCOCH3

H

OH

Hvinblastine

vinorelbine

hémisynthèse de la vinorelbine à partir de la vinblastine : réaction de Polonovsky "modifiée Potier"


II-2- Synthèse en une seule étape de la tropanone Mélange stœchiométrique de succinaldéhyde + méthylamine + acétone dicarboxylate, dans des conditions physiologiques (eau, pH = 7, température ambiante).

OO

H

H

H2N CH3

H2O

O

H

H

N CH3 N

OH

CH3

H

CO2H

CO2H

OH

H

NCO2HH3C

O

CO2H

HOHN

CO2HH3C

O

CO2H

NCO2HH3C

O

CO2HH2O

H

N CO2HH3C

O

CO2H

H

2 CO2 NH3C

Otropanone

NH3C

OH CH2OH

Ohyoscyamineatropine (R,S)

succinaldéhyde imine

321 4

567

8 9

méthylamine

ac. acétone-dicarboxylique

MANNICH

MANNICH

A synthesis of tropinone, R. Robinson; Journal of the Chemical Society, Transaction, 1917

J. Chem. Soc., Trans., 1917,111, 762-768 - DOI: 10.1039/CT9171100762

Cette synthèse en une seule étape, met à profit une bonne partie des réactions vues précédemment : 1) addition nucléophile d’une amine sur un dialdéhyde 1 formation d’une carbinolamine,

2) déshydratation de la carbinolamine imine 2, 3) l’azote ayant retrouvé sa nucléophilie, s’additionne une seconde fois sur le deuxième

aldéhyde, dans une réaction intramoléculaire (dialdéhyde !) carbinoliminium 3, 4) 1ère réaction de « Mannich » = addition du premier méthylène de 4 (acétone dicarboxylate),

activé par 2 fonctions carbonylées, sous forme d’énol nucléophile sur l’iminium 3 β-cétoacide carbinolamine 5,

5) l’azote ayant retrouvé son doublet (= nucléophilie), et toujours sous l’effet de la catalyse acide, déshydratation de la β-cétoacide carbinolamine 5 iminium électrophile 6,

6) 2ème réaction de « Mannich » = addition du deuxième méthylène activé par 2 fonctions carbonylées, sous forme d’énol nucléophile 7 sur l’iminium intramoléculaire 7 tropanone dicarboxylique 8,

7) double décarboxylation thermique de 8 (β-cétoacides) tropanone 9.


III- TRAVAUX DIRIGÉS Biomimetic synthesis of tropinone by oxidation of hygrine with mercury(II)acetate (1989), Edward Leete and Sung Hoon Kim, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1899-1900. DOI (Digital Object Identifier): 10.1039/C39890001899

5N

O Hg(OAc)2

N

OH

Hg OAcOAc

2Hab

a

b

5 N

OH

Hg°

2

2 x ( OAc)

5

N

O

2

H5 N

OH 2

Hdéhydrohygrine !

AcOH

Mannich (spontané)

5

N

O

2

tropanone

oxydation

hygrine !

1 2

5

3

7

4

20-30%

10-15%

H

2 x H

Cette synthèse « biomimétique » permet de vérifier que la tropanone 4 peut être obtenue à partir de l’α-hygrine 1, par oxydation de l’amine pour former un intermédiaire biogénétique tel que l’iminium 3. L’acétate mercurique en milieu acide acétique est en effet capable de réaliser cette oxydation, selon la voie b, via l’aminomercuriel 2. La quaternarisation de l’azote a pour effet d’augmenter l’acidité du proton en C5 qui s’élimine en formant l’iminium (même si c’est minoritaire par rapport à sa réaction concurrente (voie a) qui élimine le proton en C2 . Dans les conditions de la réaction (milieu acide), la cyclisation de la méthylcétone 3 (sous forme énolique) a lieu « spontanément » (réaction de Mannich intramoléculaire), pour conduire à la tropanone 4, en une seule étape. Le même schéma voie « b », représentée dans l'espace :

NH3C

O

NH3C

O

NH3C

H

HO!-tropanol

NH3C

O

HgAcO

H

HNH3C

O

hygrine !

b

tropanone

1 2 3 4

68NHH3C

O

H2O

Mannich

H

O

Naturellement, si l’iminium 3 était soumis à des conditions hydrolysantes, plutôt qu’aux conditions favorables au Mannich (à la cyclisation en tropanone), il se formerait alors préférentiellement le composé 8, correspondant à une « désamination oxydative ». L’oxydation d’une amine en imine (ou en iminium) reste bien la première étape de toute désamination oxydative (DO).

Documents

UE chimie du vivant 2018 Cours Gnosie1-2-18 - jpm2001.free.frjpm2001.free.fr/gnosie/UE chimie du vivant 2018 Cours Gnosie1-2... · vie (« bio »-chimie) et dont les perturbations