Dr. Nagraj Huilgol

Division of Radiation Oncology, Dr. Balabhai Nanavati HospitalMumbai, Índia

Paper-PETLucas de Araujo Aquino

Câncer de pênis

- Câncer urogenital incomum- Tratamento tradicional consiste em amputação

parcial ou total do pênis com ou sem dissecção inguinal

- Radiação tem sido praticada com sucesso- Hipóxia se mostrou um desafio na maioria dos

cancer de pênis, pois induz radioresistência no tumor, principalmente quando se trata de carcinoma de células escamosas e sarcoma de partes moles

Sildenafil

- Inibidor da enzima Fosfodiesterase-5- Níveis aumentados de GMPc provocam

relaxamento do músculo liso vascular- Mais usado nos casos de disfunção erétil

Sildenafil

- Recomendado pela FDA nos casos de hipertensão arterial pulmonar

- Eficácia demonstrada no fenômeno de Raynauld

- Estudo demonstrou eficácia também em pacientes com infertilidade, devido ao aumento da espessura endometrial

“O aumento da perfusão induzida pelo Sildenafil, com consequente redução da

hipóxia, aumenta a sensibilidade do tumor a radiação?”

- 3 homens (46, 80 e 35 anos)com diagnóstico histopatológico de câncer de pênis (carcinoma de células escamosas) foram tratados concomitantemente com radioterapia e Sildenafil

- Os 2 primeiros pacientes apresentavam lesões na glande (infiltrativa e úlcero-infiltrativa respectivamente), enquanto o terceiro apresentava uma lesão exofítica na haste do pênis

- Pacientes passaram por exames clínicos, ultrassonografias de abdômen e pelve e radiografia de tórax para avaliar metástases regionais e distantes

- Toxicidades agudas e tardias foram mensuradas de acordo com os critérios de toxicidade da RTOG

Pacientes e características do tumor

Idade Local do tumor

Natureza da lesão

Grau do tumor

Estágio do tumor

Estágio nodal

Paciente 1 46 Glande Infiltrativa II T2 N0

Paciente 2 80 Glande Úlcero-infiltrativa

I T2 N0

Paciente 3 35 Haste Exofítica II t#3 N3

- Sildenafil foi administrada 50mg, VO, 30 minutos antes da radiação, durante 5 dias por semana.

- Todos os 3 pacientes alcançaram adequada tumescência

- Um dos pacientes reclamou de ereção noturna

- Nenhum paciente relatou outros efeitos colaterais como: desconforto torácico, distúrbios visuais ou irritação gástrica

- Os pacientes completaram o tratamento de radioterapia em 39,35 e 45 dias, respectivamente

Toxicidade aguda epitelial e urinária

Toxicidadeepitelial

Toxicidade urinária

Paciente 1 Grau 3 Grau 2

Paciente 2 Grau 3 Grau 3

Paciente 3 Grau 2 Grau 2

- O seguimento dos pacientes foi realizado:

Resultados Duração do seguimento Tempo livre da doença

Condição no último seguimento

Paciente 1 23 meses 10 meses (recorrência da doença, com metástase inguinal e pulmonar)

Morto

Paciente 2 53 meses 53 meses + Vivo

Paciente 3 48 meses 48 meses + Vivo

- Média de oxigenação foi estabelecida como um fator prognóstico muito forte, principalmente nos tumores de células escamosas de cabeça e pescoço e cervicais (Overgaard et al)

- Isso se dá através de alterações de expressão de genes que influenciam no crescimento do tumor e seu potencial de malignidade, angiogênese, invasão e metástase

Crescimento do tumor

Células centrais se distanciam dos vasos

sanguíneos existentes

Deficiência relativa de

suprimento sanguíneo

Região hipóxica

RESISTÊNCIA À RADIOTERAPIA!

- Mecanismo de resistência:

- Mecanismo fisiológico da ereção peniana:

Estímulo sexual

Liberação de NO nos

corpos cavernosos

Ativação da

guanilatociclase

Aumento do GMPc

Relaxamento do músculo liso vascular

Influxo de

sangueEreção!

- Com o Sildenafil:

Fosfodiesterase-5

Níveis de GMPc se elevam

VasodilataçãoMaior aporte

de sangueRedução

da hipóxia!

- O Sildenafil é rapidamente absorvida após uma administração oral, com níveis máximos em torno de 30-120 minutos

- Intumescência peniana foi conseguida inclusive em pacientes com mais de 80 anos, porém esse efeito pode não ser alcançado em paciente com diabetes ou vasculopatias

- Galie et al testou os efeitos do Sildenafiltambém em pacientes com hipertensão pulmonar, com aumento da capacidade funcional deles

- Em um estudo duplo-cego, Fries et almostrou eficácia também no Fenômeno de Raynaud (velocidade de fluxo quadruplicou)

- Ocorreram também estudos com a melhoria da oxigenação tecidual com o uso do Sildenafil. Nagdyman et al mediu o impacto da administração da droga na oxigenação cerebral. Foi observado aumento nas concentrações das hemoglobinas total e oxigenada, com a oxigenação cerebral melhorando de 63,4% para 65,7%

- Em um estudo com 105 mulheres com história de múltiplas falhas em fertilizações in vitro, o uso de Sildenafil VV mostrou aumento da taxa de fertilização devido ao aumento da espessura endometrial

- Todos esses estudos corroboram com a hipótese do uso do Sildenafil para reduzir a hipóxiatumoral

- Alguns estudos estabeleceram a segurança do uso da droga. Hipotensão é o efeito colateral mais comum, seguido de visão embassada

- A longo prazo, a droga pode causar cegueira e eventos isquêmicos, além de toxicidade peniana local, devido ao incremento do fluxo de sangue e radiosensitividade. Nenhum desses efeitos foi observado nessa pesquisa

- O comportamento do carcinoma de células escamosas do pênis apresenta semelhança com os de cabeça e pescoço e cervical, onde a hipóxia influencia na resposta a radioterapia

Apesar de ter sido um estudo com pequeno espaço amostral, esse estudo promove uma plataforma de estudo para experiências maiores futuras, que são necessárias para a devida comprovação da hipótese abordada